Розділ:
- Практика

Pекомендации по применению препарата церебролизин при деменции

Каковы причины разработки препарата?

Деменция – психическое расстройство, характеризующееся прогрессирующим ухудшением умственных способностей, а также влияющее на сохранность памяти, мышления, адекватности суждений и свойств личности. Данная патология является основной причиной недееспособности пациентов старческого возраста [1].

Основные причины развития деменции представлены ниже[1].

1. Болезнь Альцгеймера (БА) – возрастное нейродегенеративное заболевание, при котором наблюдается постепенная утрата когнитивных способностей (около 5070% случаев).

2. Сосудистая деменция – расстройство, как правило, с быстрым началом, развивающееся на фоне повторных инсультов, болезни малых сосудов или вследствие других механизмов (приблизительно 30% случаев).

В большинстве случаев традиционное лечение деменции (в том числе ингибиторами холинэстеразы) не обращает вспять и не останавливает прогрессирование заболевания [1]. В качестве альтернативы исследуют применение нейротрофических факторов, которые, действуя через специфические рецепторы, влияют на развитие головного мозга, поддерживают целостность нейронов и препятствуют их дегенерации, стимулируют рост терминальных частей аксонов и оказывают нейропротекторное действие.

В данной статье приведены рекомендации по использованию церебролизина – препарата, состоящего из смеси пептидов, выделенных из свиного головного мозга, со сходными нейротрофическим факторам свойствами – в лечении пациентов с деменцией. Рекомендации по его применению при терапии других заболеваний в статье не отображены [2].

Основные клинические преимущества и ограничения применения церебролизина при лечении деменции*

Клинические преимущества

Обладает множественными нейротрофическими эффектами.
Улучшает общее состояние и когнитивные функции пациентов.
В лечении БА не менее эффективен, чем донепезил.
Существуют данные об улучшении поведенческих реакций и функционирования пациентов на фоне его приема.
Улучшения сохраняются спустя несколько месяцев после завершения терапии.
В большинстве случаев обладает хорошей переносимостью.

Ограничения

Необходимы дополнительные сравнительные исследования эффективности церебролизина и ингибиторов холинэстеразы, изучение клинических исходов на протяжении более длительного периода времени и оценка других параметров исходов (в частности, оценка качества жизни пациента, степени прогрессирования заболевания и уровня нагрузки на ухаживающих за больным лиц).
Требование к условиям парентерального введения препарата.
Отсутствие рекомендаций по оптимальной дозировке.

Примечание: * – оценка препарата, данная издательством Adis.

Каков механизм действия церебролизина?

В состав церебролизина входят низкомолекулярные пептиды и свободные аминокислоты. Препарат не обладает антигенными свойствами, поскольку в его составе отсутствуют белки и липиды [2]. Хотя механизм действия церебролизина на молекулярном уровне еще не полностью изучен, было показано его участие в снижении уровня фосфорилирования предшественника амилоидного белка и синтеза амилоидного пептида [1]. В исследованиях in vivo отмечена способность церебролизина проникать через гематоэнцефалический барьер в концентрации, достаточной для реализации фармакодинамических эффектов на ЦНС.

В доклинических исследованиях показано, что церебролизин обладает нейротрофическими эффектами, которые подобны эффектам эндогенных нейротрофических факторов: способствует выживанию нейронов и стимулирует процессы нейропротекции, нейропластичности и нейрогенеза. На моделях животных показано положительное влияние препарата на поведенческие реакции, иммуномодулирующую активность и уровень экспрессии переносчика глюкозы в гематоэнцефалическом барьере [1].

Кому показан церебролизин?

Во многих странах мира церебролизин используют для лечения пациентов с деменцией [1, 2]. Особенности назначения церебролизина описаны в таблице 1.

Эффективность церебролизина при лечении БА в сравнении с плацебо

В рандомизированных двойных слепых исследованиях на фоне приема церебролизина наблюдались стойкие статистически значимые улучшения когнитивных способностей и общего состояния лиц, страдавших БА легкой и средней степени тяжести, в сравнении с плацебо (табл. 2) [36]. Когнитивные способности пациентов оценивали с помощью когнитивной подшкалы оценочной шкалы нарушений при болезни Альцгеймера (ADAScog) [3, 4] и ее расширенной версии (ADAScogplus) [6]. Общее состояние определяли по шкале оценки состояния пациента на основании впечатлений врача и лиц, осуществляющих уход за пациентом (CIBICplus) [4, 6], и шкале общего клинического впечатления (CGI) [3, 5].

Положительное влияние церебролизина на вышеописанные клинические исходы продемонстрировано и у пациентов с более выраженными исходными нарушениями когнитивных способностей [7, 8]. В различных подгруппах клинические исходы оценивали после окончания терапии [3, 5, 8] или спустя несколько недель после последнего введения препарата [4, 6, 7].

В большем количестве исследований на фоне приема церебролизина отмечено достоверное улучшение поведенческих реакций и повседневной активности больных по сравнению группой приема плацебо с помощью шкалы инструментальной активности в повседневной жизни (IADL) [5, 6, 8].

Эффективность церебролизина при лечении БА ингибиторами холинэстеразы

В широкомасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании, которое длилось 28 недель, проводили сравнение эффективности церебролизина, донепезила и их комбинации. Критерием эффективности являлась оценка изменений общего состояния пациента и когнитивных функций на фоне проводимой терапии [9, 10]. Больным вводили церебролизин внутривенно в дозе 10 мл/сут (5 дней в неделю) в течение 4 недель, затем следовал 8недельный перерыв, далее – повторный курс терапии на протяжении 4 недель (n = 64). Донепезил назначали перорально в дозе 5 мг/сут в течение первых 4 недель и по 10 мг/сут в последующие 24 недели (n = 66). На комбинаторной терапии церебролизином и донепезилом находились 67 пациентов.

По истечении 28 недель улучшение когнитивных функций относительно исходного уровня было отмечено во всех трех группах [9, 10]. Несмотря на то что наиболее эффективной оказалась комбинаторная терапия (2,339 по шкале ADAScogplus), затем – церебролизина (1,708) и донепезила (1,258), межгрупповые статистически значимые различия между исходным уровнем и 28й неделей не зафиксированы.

Согласно результатам по шкале CIBICplus, межгрупповые статистически значимые различия между исходным уровнем и 28й неделей наблюдались в группах церебролизина и донепезила, причем большая эффективность была показана на фоне приема церебролизина (p < 0,05) [9, 10]. Спустя 28 недель минимальных, средних или заметных улучшений достигли 62,7% пациентов, находившихся на комбинаторной терапии, 64,1% принимавших церебролизин и 37,8% – донепезил [9, 10].

В открытом 24недельном сравнительном исследовании эффективности церебролизина и ривастигмина улучшение клинических исходов было отмечено для обоих препаратов [11]. Пациентам вводили церебролизин в дозе 30 мл/сут (5 дней в неделю) двумя курсами по 4 недели с 8недельным перерывом между ними (n = 30). Ривастигмин назначали перорально в индивидуальной максимально переносимой дозе (312 мг/сут) в течение 16 недель (n = 30). По истечении 24 недель (то есть через 8 недель после завершения терапии) в группе ривастигмина статистически значимые изменения относительно исходного уровня не зафиксированы ни по одной из психометрических шкал, тогда как в группе церебролизина таковые выявлены по ADAScog (2,1; p < 0,05) и IADL (0,8; p < 0,01), и не достигшие уровня достоверности по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) – 0,2. Следует отметить, что при промежуточном тестировании на протяжении терапии ривастигмином (4я, 12я и 16я недели) и церебролизином (4я и 16я недели) по всем оценочным шкалам отмечено наличие статистически значимых улучшений относительно исходного уровня [11].

Какова эффективность терапии церебролизином при васкулярной деменции?

В рандомизированном двойном слепом исследовании изучали эффективность добавления церебролизина (двумя 4недельными курсами по 20 мл/сут 5 дней в неделю с перерывом в 8 недель; n = 117) к принимаемой перорально ацетилсалициловой кислоте в дозе 100 мг/сут. По истечении 24 недель согласно результатам оценивания по ADAScog и CIBICplus церебролизин продемонстрировал достоверное преимущество по сравнению с группой приема плацебо (n = 115) [12, 13].

На всех этапах промежуточного тестирования (4я, 12я, 15я и 24я недели) на фоне приема церебролизина отмечены более существенные в сравнении с плацебо (p < 0,0001) изменения относительно исходного уровня по шкале ADAScogplus [12, 13]. Спустя 24 недели (через 8 недель после завершения терапии) разница показателей изменений относительно исходного уровня по шкале ADAScogplus на фоне применения церебролизина и плацебо, рассчитанная с помощью метода наименьших квадратов, составила 6,17 балла (95% доверительный интервал [ДИ] 8,22, 4,13; p < 0,0001).

Статистически значимое преимущество приема церебролизина по сравнению с плацебо также было зафиксировано после оценивания через 24 недели изменений относительно исходного уровня по шкале CIBICplus (p < 0,0001). Так, согласно результатам тестирования клиническое улучшение отмечено у 75,2% пациентов, которые принимали церебролизин и у 37,4% – плацебо (отношение шансов [ОШ] 5,081; 95% ДИ 2,889, 8,936; p < 0,05). Кроме того, эффективность церебролизина была подтверждена и другими шкалами, к которым в данном исследовании отнесли и MMSE [12, 13].

Кроме того, в двойных слепых [14, 15], а также в открытом [16] рандомизированном контролируемом плацебо исследованиях было показано, что 4недельный курс терапии церебролизином в дозах 5 мл/сут (n = 60) [14] или 30 мл/сут (n = 64 и 147) [15, 16] пять дней в неделю способствовал наступлению когнитивных улучшений у пациентов с сосудистой деменцией.

Существенные (p < 0,05) различия между церебролизином и плацебо были отмечены по следующим параметрам: увеличение общего количества баллов относительно исходного уровня по шкале MMSE (2,7 и 1,7 балла соответственно), но не по CGI [15]; улучшение абстрактного мышления и памяти [14]; улучшение показателей в пяти из шести категорий шкалы MMSE и трех из восьми категорий краткого теста психического состояния [16].

Профиль переносимости церебролизина

Во всех клинических исследованиях при участии пациентов с деменцией отмечена хорошая переносимость церебролизина [1]. Согласно результатам трех широкомасштабных исследований, включавших лиц с БА, частота развития всех побочных эффектов на фоне приема препарата составила 43,464%, плацебо – 3873% [4, 6]. Наиболее распространенные побочные явления на фоне применения церебролизина и плацебо – головокружение (вертиго), головные боли, повышенное потоотделение, тошнота, развитие инфекций мочевыводящих путей, депрессия и лихорадка. Однако следует отметить различия относительно времени, типа и частоты развития побочных реакций в различных клинических исследованиях.

По данным широкомасштабного исследования с применением активного препарата сравнения, частота развития побочных эффектов на фоне приема церебролизина, донепезила и их комбинации оказалась сходной [9, 10]. Для церебролизина (в моно и комбинаторной терапии) более характерными оказались нарушения со стороны нервной системы, для донепезила (в моно и комбинаторной терапии) – со стороны желудочнокишечного тракта, для их комбинации – психические расстройства. К побочным явлениям, на которые жаловались более 5% пациентов, получавших церебролизин в монотерапии, относились: ажитация (13,8% случаев), головокружение (9,2%), анорексия, спутанность сознания, бессонница, гипокинезия, диспепсия и назофарингит (по 7,7% каждый), агрессия, бред, головные боли, боли в суставах и инфекции мочевыводящих путей (по 6,2% каждый). Среди побочных эффектов на фоне монотерапии донепезилом наблюдались диспепсия (10,3%), диарея, тошнота, чувство тревоги и назофарингит (по 8,8% каждый), дистимическое расстройство и спутанность сознания (по 5,9% каждый) [10].

В целом можно говорить о схожести проявлений побочных явлений на фоне приема церебролизина у пациентов с БА и сосудистой деменцией [1, 12, 13].

Выводы

Церебролизин – препарат для парентерального введения, состоящий из смеси пептидов и аминокислот мозгового происхождения, обладающий фармакодинамическими свойствами, сходными с эндогенными нейротрофическими факторами. Его применение способствует улучшению когнитивных способностей и общего состояния лиц, страдающих БА и сосудистой деменцией. Терапия церебролизином хорошо переносится и крайне редки случаи его отмены. Церебролизин является ценным дополнением к терапевтическим средствам, применяемым в лечении деменции.

Литература

1. Plosker G.L., Gauthier S. Cerebrolysin: a review of its use in dementia // Drugs Aging. – 2009. – 26 (11). – Р. 893915.

2. Cerebrolysin R solution for injection: summary of product characteristics. – Unterach, Austria: Ever Neuro Pharma GmbH, 2009.

3. Bae C.Y., Cho C.Y., Cho K. et al. A doubleblind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J Am Geriatr Soc. – 2000. – 48 (12). – Р. 15661571.

4. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, doubleblind, placebocontrol led trial with a neurotrophic agent // J Neural Transm. – 2002. – 109 (78). – Р. 10891104.

5. Ruether E., Husmann R., Kinzler E. et al. A 28week, doubleblind, placebocontrolled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Int Clin Psychopharmacol. – 2001. – 16 (5). – Р. 253263.

6. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. et al. A 24week, double blind, placebocontrolled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur J Neurol. – 2006. – 13 (1). – Р. 4354.

7. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, doubleblind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin // Eur J Neurol Epub. – 2010.

8. Ruether E., Alvarez X.A., Rainer M. et al. Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer’s disease: a doubleblind, placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin R // J Neural Transm. – 2002. – 62. – Р. 265275.

9. Alvarez A., Cacabelos R., Aleixandre M. et al. Synergistic treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results from a randomized, doubleblind, multicenter trial to compare safety and efficacy of Cerebrolysin, donepezil and a combination of both in patients with probable Alzheimer’s disease (abstract) / International Conference on Alzheimer’s Disease. – Vienna, 2009.

10. Alvarez X.A., Cacabelos R. Integrated clinical study report (protocol EBE031010). A randomized, doubleblind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer’s disease. – Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008.

11. Gavrilova S.I., Kolykhalov I.V., Korovaitseva G.I. et al. ApoE genotype and efficacy of neurotrophic and cholinergic therapy in Alzheimer’s disease // Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. – 2005. – 105 (4). – Р. 2734.

12. Guekht A., Moessler H., Doppler E. et al. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, doubleblind, placebocontrolled multicenter trial (abstract plus poster) / 9th International Conference for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. – Prague, 2009.

13. Gusev E.I. Integrated clinical study report (protocol EBERU051201). A randomized, doubleblind, placebocontrolled clinical trial to evaluate the safety and efficacy of 20 ml Cerebrolysin in patients with vascular dementia. – Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008.

14. Vereschagin N.V., Nekrasova E.M., Lebedova N.V. et al. Mild forms of multiinfarct dementia: effectiveness of cerebrolysin // Sov Med. – 1991. – 11. – Р. 68.

15. Xiao S., Yan H., Yao P. The efficacy of cerebrolysin in patients with vascular dementia: results of a Chinese multicentre, randomised, doubleblind, placebocontrolled trial / The Cerebrolysin Study Group // Hong Kong J Psychiatry. – 1999. – 9 (2). – Р. 1319.

16. Muresanu D.F. The influence of Cerebrolysin on cognitive performances in patients suffering from vascular dementia. – Unterach, Austria: EBEWE Pharmaceuticals Ltd, 1999.

* * *

Перевод Екатерины Андриановой

Drugs Ther Perspect 2010; 26 (10): 14