сховати меню
Розділи: Практика

Pекомендации по применению препарата церебролизин при деменции

Каковы причины разработки препарата?
Деменция – психическое расстройство, характеризующееся прогрессирующим ухудшением умственных способностей, а также влияющее на сохранность памяти, мышления, адекватности суждений и свойств личности. Данная патология является основной причиной недееспособности пациентов старческого возраста [1].
Основные причины развития деменции представлены ниже[1].
1. Болезнь Альцгеймера (БА) – возрастное нейродегенеративное заболевание, при котором наблюдается постепенная утрата когнитивных способностей (около 50­70% случаев).
2. Сосудистая деменция – расстройство, как правило, с быстрым началом, развивающееся на фоне повторных инсультов, болезни малых сосудов или вследствие других механизмов (приблизительно 30% случаев).
В большинстве случаев традиционное лечение деменции (в том числе ингибиторами холинэстеразы) не обращает вспять и не останавливает прогрессирование заболевания [1]. В качестве альтернативы исследуют применение нейротрофических факторов, которые, действуя через специфические рецепторы, влияют на развитие головного мозга, поддерживают целостность нейронов и препятствуют их дегенерации, стимулируют рост терминальных частей аксонов и оказывают нейропротекторное действие.
В данной статье приведены рекомендации по использованию церебролизина – препарата, состоящего из смеси пептидов, выделенных из свиного головного мозга, со сходными нейротрофическим факторам свойствами – в лечении пациентов с деменцией. Рекомендации по его применению при терапии других заболеваний в статье не отображены [2].

Основные клинические преимущества и ограничения применения церебролизина при лечении деменции*
Клинические преимущества
  1. Обладает множественными нейротрофическими эффектами.
  2. Улучшает общее состояние и когнитивные функции пациентов.
  3. В лечении БА не менее эффективен, чем донепезил.
  4. Существуют данные об улучшении поведенческих реакций и функционирования пациентов на фоне его приема.
  5. Улучшения сохраняются спустя несколько месяцев после завершения терапии.
  6. В большинстве случаев обладает хорошей переносимостью.
Ограничения
  1. Необходимы дополнительные сравнительные исследования эффективности церебролизина и ингибиторов холинэстеразы, изучение клинических исходов на протяжении более длительного периода времени и оценка других параметров исходов (в частности, оценка качества жизни пациента, степени прогрессирования заболевания и уровня нагрузки на ухаживающих за больным лиц).
  2. Требование к условиям парентерального введения препарата.
  3. Отсутствие рекомендаций по оптимальной дозировке.
Примечание: * – оценка препарата, данная издательством Adis.

Каков механизм действия церебролизина?
В состав церебролизина входят низкомолекулярные пептиды и свободные аминокислоты. Препарат не обладает антигенными свойствами, поскольку в его составе отсутствуют белки и липиды [2]. Хотя механизм действия церебролизина на молекулярном уровне еще не полностью изучен, было показано его участие в снижении уровня фосфорилирования предшественника амилоидного белка и синтеза ­амилоидного пептида [1]. В исследованиях in vivo отмечена способность церебролизина проникать через гематоэнцефалический барьер в концентрации, достаточной для реализации фармакодинамических эффектов на ЦНС.

В доклинических исследованиях показано, что церебролизин обладает нейротрофическими эффектами, которые подобны эффектам эндогенных нейротрофических факторов: способствует выживанию нейронов и стимулирует процессы нейропротекции, нейропластичности и нейрогенеза. На моделях животных показано положительное влияние препарата на поведенческие реакции, иммуномодулирующую активность и уровень экспрессии переносчика глюкозы в гематоэнцефалическом барьере [1].

Кому показан церебролизин?

Во многих странах мира церебролизин используют для лечения пациентов с деменцией [1, 2]. Особенности назначения церебролизина описаны в таблице 1.

repri1.jpg

Эффективность церебролизина при лечении БА в сравнении с плацебо
В рандомизированных двойных слепых исследованиях на фоне приема церебролизина наблюдались стойкие статистически значимые улучшения когнитивных способностей и общего состояния лиц, страдавших БА легкой и средней степени тяжести, в сравнении с плацебо (табл. 2) [3­6]. Когнитивные способности пациентов оценивали с помощью когнитивной подшкалы оценочной шкалы нарушений при болезни Альцгеймера (ADAS­cog) [3, 4] и ее расширенной версии (ADAS­cog­plus) [6]. Общее состояние определяли по шкале оценки состояния пациента на основании впечатлений врача и лиц, осуществляющих уход за пациентом (CIBIC­plus) [4, 6], и шкале общего клинического впечатления (CGI) [3, 5].
Положительное влияние церебролизина на вышеописанные клинические исходы продемонстрировано и у пациентов с более выраженными исходными нарушениями когнитивных способностей [7, 8]. В различных подгруппах клинические исходы оценивали после окончания терапии [3, 5, 8] или спустя несколько недель после последнего введения препарата [4, 6, 7].
В большем количестве исследований на фоне приема церебролизина отмечено достоверное улучшение поведенческих реакций и повседневной активности больных по сравнению группой приема плацебо с помощью шкалы инструментальной активности в повседневной жизни (IADL) [5, 6, 8].

repri2.jpg

Эффективность церебролизина при лечении БА ингибиторами холинэстеразы
В широкомасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании, которое длилось 28 недель, проводили сравнение эффективности церебролизина, донепезила и их комбинации. Критерием эффективности являлась оценка изменений общего состояния пациента и когнитивных функций на фоне проводимой терапии [9, 10]. Больным вводили церебролизин внутривенно в дозе 10 мл/сут (5 дней в неделю) в течение 4 недель, затем следовал 8­недельный перерыв, далее – повторный курс терапии на протяжении 4 недель (n = 64). Донепезил назначали перорально в дозе 5 мг/сут в течение первых 4 недель и по 10 мг/сут в последующие 24 недели (n = 66). На комбинаторной терапии церебролизином и донепезилом находились 67 пациентов.
По истечении 28 недель улучшение когнитивных функций относительно исходного уровня было отмечено во всех трех группах [9, 10]. Несмотря на то что наиболее эффективной оказалась комбинаторная терапия (­2,339 по шкале ADAS­cog­plus), затем – церебролизина (­1,708) и донепезила (­1,258), межгрупповые статистически значимые различия между исходным уровнем и 28­й неделей не зафиксированы.
Согласно результатам по шкале CIBIC­plus, межгрупповые статистически значимые различия между исходным уровнем и 28­й неделей наблюдались в группах церебролизина и донепезила, причем большая эффективность была показана на фоне приема церебролизина (p < 0,05) [9, 10]. Спустя 28 недель минимальных, средних или заметных улучшений достигли 62,7% пациентов, находившихся на комбинаторной терапии, 64,1% принимавших церебролизин и 37,8% – донепезил [9, 10].
В открытом 24­недельном сравнительном исследовании эффективности церебролизина и ривастигмина улучшение клинических исходов было отмечено для обоих препаратов [11]. Пациентам вводили церебролизин в дозе 30 мл/сут (5 дней в неделю) двумя курсами по 4 недели с 8­недельным перерывом между ними (n = 30). Ривастигмин назначали перорально в индивидуальной максимально переносимой дозе (3­12 мг/сут) в течение 16 недель (n = 30). По истечении 24 недель (то есть через 8 недель после завершения терапии) в группе ривастигмина статистически значимые изменения относительно исходного уровня не зафиксированы ни по одной из психометрических шкал, тогда как в группе церебролизина таковые выявлены по ADAS­cog (­2,1; p < 0,05) и IADL (­0,8; p < 0,01), и не достигшие уровня достоверности по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) – 0,2. Следует отметить, что при промежуточном тестировании на протяжении терапии ривастигмином (4­я, 12­я и 16­я недели) и церебролизином (4­я и 16­я недели) по всем оценочным шкалам отмечено наличие статистически значимых улучшений относительно исходного уровня [11].

Какова эффективность терапии церебролизином при васкулярной деменции?
В рандомизированном двойном слепом исследовании изучали эффективность добавления церебролизина (двумя 4­недельными курсами по 20 мл/сут 5 дней в неделю с перерывом в 8 недель; n = 117) к принимаемой перорально ацетилсалициловой кислоте в дозе 100 мг/сут. По истечении 24 недель согласно результатам оценивания по ADAS­cog и CIBIC­plus церебролизин продемонстрировал достоверное преимущество по сравнению с группой приема плацебо (n = 115) [12, 13].
На всех этапах промежуточного тестирования (4­я, 12­я, 15­я и 24­я недели) на фоне приема церебролизина отмечены более существенные в сравнении с плацебо (p < 0,0001) изменения относительно исходного уровня по шкале ADAS­cog­plus [12, 13]. Спустя 24 недели (через 8 недель после завершения терапии) разница показателей изменений относительно исходного уровня по шкале ADAS­cog­plus на фоне применения церебролизина и плацебо, рассчитанная с помощью метода наименьших квадратов, составила ­6,17 балла (95% доверительный интервал [ДИ] ­8,22, ­4,13; p < 0,0001).
Статистически значимое преимущество приема церебролизина по сравнению с плацебо также было зафиксировано после оценивания через 24 не­дели изменений относительно исходного уровня по шкале CIBIC­plus (p < 0,0001). Так, согласно результатам тестирования клиническое улучшение отмечено у 75,2% пациентов, которые принимали церебролизин и у 37,4% – плацебо (отношение шансов [ОШ] 5,081; 95% ДИ 2,889, 8,936; p < 0,05). Кроме того, эффективность церебролизина была подтверждена и другими шкалами, к которым в данном исследовании отнесли и MMSE [12, 13].
Кроме того, в двойных слепых [14, 15], а также в открытом [16] рандомизированном контролируемом плацебо исследованиях было показано, что 4­недельный курс терапии церебролизином в дозах 5 мл/сут (n = 60) [14] или 30 мл/сут (n = 64 и 147) [15, 16] пять дней в неделю способствовал наступлению когнитивных улучшений у пациентов с сосудистой деменцией.
Существенные (p < 0,05) различия между церебролизином и плацебо были отмечены по следующим параметрам: увеличение общего количества баллов относительно исходного уровня по шкале MMSE (2,7 и 1,7 балла соответственно), но не по CGI [15]; улучшение абстрактного мышления и памяти [14]; улучшение показателей в пяти из шести категорий шкалы MMSE и трех из восьми категорий краткого теста психического состояния [16].

Профиль переносимости церебролизина
Во всех клинических исследованиях при участии пациентов с деменцией отмечена хорошая переносимость церебролизина [1]. Согласно результатам трех широкомасштабных исследований, включавших лиц с БА, частота развития всех побочных эффектов на фоне приема препарата составила 43,4­64%, плацебо – 38­73% [4, 6]. Наиболее распрос­траненные побочные явления на фоне применения церебролизина и плацебо – головокружение (вертиго), головные боли, повышенное потоотделение, тошнота, развитие инфекций мочевыводящих путей, депрессия и лихорадка. Однако следует отметить различия относительно времени, типа и частоты развития побочных реакций в различных клинических исследованиях.
По данным широкомасштабного исследования с применением активного препарата сравнения, частота развития побочных эффектов на фоне приема церебролизина, донепезила и их комбинации оказалась сходной [9, 10]. Для церебролизина (в моно­ и комбинаторной терапии) более характерными оказались нарушения со стороны нервной системы, для донепезила (в моно­ и комбинаторной терапии) – со стороны желудочно­кишечного тракта, для их комбинации – психические расстройства. К побочным явлениям, на которые жаловались более 5% пациентов, получавших церебролизин в монотерапии, относились: ажитация (13,8% случаев), головокружение (9,2%), анорексия, спутанность сознания, бессонница, гипокинезия, диспепсия и назофарингит (по 7,7% каждый), агрессия, бред, головные боли, боли в суставах и инфекции мочевыводящих путей (по 6,2% каждый). Среди побочных эффектов на фоне монотерапии донепезилом наблюдались диспепсия (10,3%), диарея, тошнота, чувство тревоги и назофарингит (по 8,8% каждый), дистимическое расстройство и спутанность сознания (по 5,9% каждый) [10].
В целом можно говорить о схожести проявлений побочных явлений на фоне приема церебролизина у пациентов с БА и сосудистой деменцией [1, 12, 13].

Выводы
Церебролизин – препарат для парентерального введения, состоящий из смеси пептидов и аминокислот мозгового происхождения, обладающий фармакодинамическими свойствами, сходными с эндогенными нейротрофическими факторами. Его применение способствует улучшению когнитивных способностей и общего состояния лиц, страдающих БА и сосудистой деменцией. Терапия церебролизином хорошо переносится и крайне редки случаи его отмены. Церебролизин является ценным дополнением к терапевтическим средствам, применяемым в лечении деменции.

Литература
1. Plosker G.L., Gauthier S. Cerebrolysin: a review of its use in dementia // Drugs Aging. – 2009. – 26 (11). – Р. 893­915.
2. Cerebrolysin R solution for injection: summary of product characteristics. – Unterach, Austria: Ever Neuro Pharma GmbH, 2009.
3. Bae C.­Y., Cho C.­Y., Cho K. et al. A double­blind, placebo­controlled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J Am Geriatr Soc. – 2000. – 48 (12). – Р. 1566­1571.
4. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double­blind, placebo­control led trial with a neurotrophic agent // J Neural Transm. – 2002. – 109 (7­8). – Р. 1089­1104.
5. Ruether E., Husmann R., Kinzler E. et al. A 28­week, double­blind, placebo­controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Int Clin Psychopharmacol. – 2001. – 16 (5). – Р. 253­263.
6. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. et al. A 24­week, double blind, placebo­controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur J Neurol. – 2006. – 13 (1). – Р. 43­54.
7. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double­blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin // Eur J Neurol Epub. – 2010.
8. Ruether E., Alvarez X.A., Rainer M. et al. Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer’s disease: a double­blind, placebo­controlled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin R // J Neural Transm. – 2002. – 62. – Р. 265­275.
9. Alvarez A., Cacabelos R., Aleixandre M. et al. Synergistic treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results from a randomized, double­blind, multicenter trial to compare safety and efficacy of Cerebrolysin, donepezil and a combination of both in patients with probable Alzheimer’s disease (abstract) / International Conference on Alzheimer’s Disease. – Vienna, 2009.
10. Alvarez X.A., Cacabelos R. Integrated clinical study report (protocol EBE031010). A randomized, double­blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer’s disease. – Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008.
11. Gavrilova S.I., Kolykhalov I.V., Korovaitseva G.I. et al. ApoE genotype and efficacy of neurotrophic and cholinergic therapy in Alzheimer’s disease // Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. – 2005. – 105 (4). – Р. 27­34.
12. Guekht A., Moessler H., Doppler E. et al. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double­blind, placebo­controlled multicenter trial (abstract plus poster) / 9th International Conference for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. – Prague, 2009.
13. Gusev E.I. Integrated clinical study report (protocol EBE­RU­051201). A randomized, double­blind, placebo­controlled clinical trial to evaluate the safety and efficacy of 20 ml Cerebrolysin in patients with vascular dementia. – Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008.
14. Vereschagin N.V., Nekrasova E.M., Lebedova N.V. et al. Mild forms of multi­infarct dementia: effectiveness of cerebrolysin // Sov Med. – 1991. – 11. – Р. 6­8.
15. Xiao S., Yan H., Yao P. The efficacy of cerebrolysin in patients with vascular dementia: results of a Chinese multicentre, randomised, double­blind, placebo­controlled trial / The Cerebrolysin Study Group // Hong Kong J Psychiatry. – 1999. – 9 (2). – Р. 13­19.
16. Muresanu D.F. The influence of Cerebrolysin on cognitive performances in patients suffering from vascular dementia. – Unterach, Austria: EBEWE Pharmaceuticals Ltd, 1999.

* * *

Перевод Екатерины Андриановой

Drugs Ther Perspect 2010; 26 (10): 1­4

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Зміст випуску 5-2, 2010

Зміст випуску 2-1, 2010

Зміст випуску 8 (27), 2010

Зміст випуску 7 (26), 2010

Зміст випуску 6 (25), 2010

Зміст випуску 5 (24), 2010

Зміст випуску 4 (23), 2010

Зміст випуску 3 (22), 2010

Зміст випуску 2 (21), 2010

Зміст випуску 1 (20), 2010

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.