Особенности фармакотерапии пациентов cтарших возрастных групп в неврологии и психиатрии

О.А. Левада Запорожская медицинская академия последипломного образования

Особенностью демографической ситуации развитых стран является рост числа лиц старшего возраста. Динамика прироста людей пожилого возраста опережает таковую других возрастных групп [25]. По имеющимся прогнозам, к 2040 г. лица в возрасте 65 лет и старше будут составлять около четверти населения земного шара [7]. Уже сегодня в Украине (по данным официального сайта Госкомстата на 1.01.09) удельный вес людей старше 60 лет составляет пятую часть всего населения страны.

Пациенты пожилого возраста зачастую страдают несколькими хроническими заболеваниями, по поводу которых им назначают большое количество лекарственных средств [25]. Сочетания нескольких страданий наряду с эффектами физиологического старения делают лиц пожилого возраста особенно уязвимыми в отношении побочных эффектов препаратов, а также лекарственных взаимодействий.

Полипрагмазия (в англоязычной литературе – полифармация [8]) – термин, отражающий множественность назначений у одного пациента. Для гериатрических больных полипрагмазия является, скорее, правилом, нежели исключением. Так, популяционные исследования в США показали, что количество медикаментов, назначаемых больным, растет по мере увеличения их возраста, более 90% лиц старше 65 лет получают, как минимум, одно назначение в неделю (врачом или самостоятельно) [32]. Более того, 44% мужчин и 57% женщин этой возрастной категории принимают 5 и более назначений в неделю, а 12% из них – 10 и более. Интересно, что увеличиваются и сами размеры полипрагмазии. Посвященные этому вопросу когортные исследования показали, что количество пациентов пожилого возраста, принимающих одновременно 5 и более медикаментов, возросло с 54% в 1998 г. до 67% – в 2003 г., а удельный вес лиц, получающих 10 и более препаратов, – с 19 до 28% соответственно [30].

Частой причиной полипрагмазии является ошибочное назначение препаратов. Ошибки в назначениях увеличивают количество побочных эффектов лекарственных средств, а также стоимость лечения у пациентов пожилого возраста [25]. Данный обзор посвящен ряду важных аспектов применения фармакотерапии у неврологических и психиатрических больных пожилого возраста: побочным эффектам препаратов, межлекарственным взаимодействиям, фармакокинетическим аспектам ответа на медикаменты. Основное внимание сосредоточено на ряде токсических эффектов лекарственных средств, которые в пожилом возрасте имеют особо важное значение. Это – синдром приобретенного удлинения интервала QT, антикоагулянтные эффекты, антихолинергические и седативные явления, дофаминовая блокада.

Побочные эффекты препаратов и межлекарственные взаимодействия

Побочные эффекты лекарственных средств у лиц пожилого возраста наблюдаются примерно в 10% поступлений в реанимационные отделения и в 1017% госпитальных поступлений [4, 23, 27]. Около 38% побочных эффектов препаратов у таких больных – тяжелые, угрожающие жизни или фатальные [19]. Факторами риска побочных реакций в гериатрической популяции являются полипрагмазия, множественные коморбидные состояния, побочные эффекты на медикаменты в анамнезе, деменция [20]. К препаратам, которые наиболее часто вызывают побочные эффекты, относятся кардиоваскулярные средства, антибиотики, диуретики, антикоагулянты, стероиды, опиоиды, бензодиазепины, гипогликемические, антихолинергические, нестероидные противовоспалительные средства [19, 20]. Из наиболее частых побочных явлений исследователи отмечали нарушения электролитного обмена, функций почек, расстройства желудочнокишечного тракта (ЖКТ), геморрагические, эндокринные проявления [19].

Межлекарственные взаимодействия также часты у пациентов пожилого возраста. Факторами риска их развития являются полипрагмазия, увеличение количества специалистов, принимающих участие в лечении больного, взаимное усиление гипотензивных, седативных и антихолинергических эффектов препаратов [49]. Риск межлекарственных взаимодействий растет по мере увеличения количества принимаемых медикаментов: при приеме двух препаратов он составляет 13%, 6 и более – 87% [17]. Лекарственные средства с узкими показаниями для назначения вовлекаются в большое количество межлекарственных взаимодействий. К таким препаратам относятся дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, антиаритмики, пероральные гипогликемические средства, циклические антидепрессанты, варарин, салицилаты, анальгетики центрального действия, фенитоин, теофиллин [25].

Межлекарственные взаимодействия становятся потенциальной проблемой в случаях, когда пациенты пожилого возраста требуют неотложной помощи. Есть доказательства того, что добавление новых назначений в отделениях интенсивной терапии к уже имеющимся существенно повышает риск развития побочных эффектов лекарственных средств [26]. Изучение медикаментозных алгоритмов, представленных для пожилых больных в отделениях интенсивной терапии, показало, что у 50% из них имело место, как минимум, потенциальное негативное межлекарственное взаимодействие, приводящее к побочным явлениям [27].

Лекарственный ответ и фармакокинетика

Нарушения деятельности нервной, кардиоваскулярной, легочной, желудочнокишечной, иммунной и эндокринной системы у гериатрических больных повышают их чувствительность к эффектам лекарственных средств [57]. Например, пожилые пациенты отличаются существенно повышенной чувствительностью к препаратам, воздействующим на ЦНС, таким как барбитураты, опиоиды, циклические антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты центральных адренорецепторов [21]. Следует также отметить, что лица пожилого возраста имеют сниженную способность к терморегуляции, что делает их особенно уязвимыми к температурным изменениям, вызываемым некоторыми препаратами, такими как фенотиазины и антихолинергики. В пожилом и старческом возрасте снижается чувствительность барорецепторов и их ответ на падение артериального давления. Это повышает риск развития постуральной гипотензии, вызываемой такими препаратами, как фенотиазины, нитроглицерин, нифедипин, празозин и диуретики. Часто назначаемые в таких случаях активаторы ЦНС могут только усиливать постуральную нестабильность, увеличивая риск падений [27]. Пациенты пожилого и старческого возраста, принимающие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, подвержены повышенному риску гипонатриемии, возможно связанной с синдромом недостаточной выработки натрийуретического гормона [29].

Связанные с возрастом изменения процессов абсорбции и распределения лекарственных средств в организме являются еще одним фактором, повышающим риски возникновения негативных побочных явлений препаратов, возникающих при их сочетании. Например, использование медикаментов, замедляющих кинетику ЖКТ, таких как антигистаминные и опиоиды, нарушают абсорбцию других лекарственных средств [21, 57]. Уменьшение соотношения количества жира в индексе массы тела приводит к повышению уровня морфина, лития, леводопы, дигоксина в крови [57]. Наконец, низкий уровень плазменного альбумина снижает белковое связывание препаратов сульфонилмочевины и антикоагулянтов, потенцируя их эффекты.

Изменения метаболизма лекарственных средств могут также приводить к значительному усилению ответа на них у пожилых больных. Первая фаза метаболизма (окисление и редукция) ослаблена в пожилом возрасте [57]. Следствием нарушения первого прохождения препаратов через печень является повышение их уровня в крови. Среди наиболее важных препаратов, подверженных этой фазе метаболизма, выделяют пропранолол, верапамил и нифедипин. Большое клиническое значение для лиц пожилого возраста имеет прием лекарственных средств, которые индуцируют или подавляют метаболизм других препаратов. Известно, что многие пожилые пациенты принимают комбинации препаратов, которые изменяют активность цитохрома Р450, что приводит к клинически важным интеракциям [48]. Среди энзимов системы Р450, наиболее часто вовлекающихся в межлекарственные взаимодействия, выделяют 3А4, 2D6, 1A2 и 2C9. Потенциальные ингибиторы 3А4: нефазодон, ципрофлоксацин, норфлоксацин, эритромицин, кетоконазол. Наиболее часто используемые препараты, метаболизирующиеся 3А4: амитриптилин, доксепин, бензодиазепины, кодеин, пропранолол, амлодипин, нифедипин. Если пациенту пожилого возраста назначают ингибитор 3А4, параллельный прием метаболизируемых данным ферментом препаратов может привести к серьезным побочным эффектам.

Связанное с возрастом нарушение ренальной функции и лекарственной элиминации существенно увеличивает возможный токсический эффект препаратов [21, 57]. Сниженный уровень клубочковой фильтрации, нарушение канальцевой функции, сниженная способность к реабсорбции нарастают с увеличением возраста. Такие лекарственные средства, как аспирин, дигоксин и литий, могут очень быстро аккумулировать свои токсические эффекты как результат снижения их почечного клиренса. В связи с этим равно важным является выявление возможного прямого токсического действия препаратов на ренальную функцию. Например, интоксикация литием может наступать при сочетании его с тиазидными диуретиками, ингибиторами ацетилхолинестеразы, нестероидными противовоспалительными средствами.

Приобретенный синдром удлинения интервала QT

С увеличением возраста, нарастанием числа коморбидных заболеваний, при полипрагмазии гериатрические пациенты подвержены повышенному риску приобретения синдрома удлинения интервала QT [25]. В ретроспективном когортном исследовании при участии 4,8 млн больных L.H. Curtis et al. (2003) изучали воздействия лекарственных назначений на возможность удлинения интервала QT [10]. В испытании 9,4% этих пациентов принимали медикаменты, которые сами удлиняли интервал QT либо подавляли метаболизм препаратов, пролонгирующих этот интервал; 22% больных, которым назначали пролонгирующие QT препараты, были в возрасте 65 лет и старше.

Больные с удлиненным интервалом QT подвержены риску развития желудочковых аритмий, вплоть до фибрилляции желудочков. Было показано, что синдром удлиненного интервала QT ассоциируется с риском внезапной сердечной смерти в популяции лиц пожилого возраста [53]. Следует отметить, что удлинение QT свыше 500 мс может свидетельствовать о высоком риске развития желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков. Интервал QT варьирует в зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности, он изменяется даже у одного и того же человека в разное время дня [46, 60]. Женщины по некоторым данным более подвержены синдрому удлинения данного интервала [60].

Препараты, удлиняющие интервал QT, могут оказывать непосредственное влияние на сердце или нарушать метаболизм других медикаментов, повышение уровня которых оказывает кардиотоксические эффекты. Выявлено, что лекарственные средства, блокирующие ряд калиевых каналов, удлиняют QTинтервал [54].

Среди классов препаратов, применяемых в неврологии и психиатрии, вызывающих наибольший пролонгирующий эффект в отношении QTинтервала, наиболее важны антипсихотики (дроперидол, галоперидол, тиоридазин, зипразидон, сертиндол), антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, дезимпрамин), литий, амантадин, метадон [25].

Особую опасность могут представлять сочетания указанных выше препаратов с некоторыми антимикробными агентами (кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, фторхинолоны, пентамидин) и антигистаминными средствами, обладающими негативным свойством удлинять QTинтервал [10, 35].

В повседневной практике сложно определить, какой из назначаемых в гериатрии препаратов может потенциально вызвать удлинение интервала QT. Для этого B.D. Hayes et al. (2007) [25] предлагают использовать интернетресурс www.gtdrug.org. Очень важным является проведение электрокардиограммы перед назначением потенциально опасных препаратов, а также регулярный ее контроль в процессе терапии. В дополнение к этому необходима настороженность в отношении развития состояний гипокалиемии, гипомагниемии, гипокальциемии, миокардитов, ишемической болезни сердца, гипотиреоидизма [9].

Особенности пероральной антикоагулянтной терапии

Существует много состояний, при которых пожилым больным назначают пероральные антикоагулянты. Несмотря на это, известны данные о том, что врачи избегают рекомендовать пероральные антикоагулянты пациентам старшего возраста, за исключением случаев ишемического инсульта, угрозы эмболии легочной артерии [39]. Очевидно, это связано с негативными последствиями таких назначений. По данным J.T. Hanlon et al. (2006), в популяции амбулаторных гериатрических больных прием варфарина был независимым фактором развития негативных побочных эффектов терапии, наряду с фактором полипрагмазии [24]. В свою очередь, M. Torn et al. (2005) установили, что пожилой и старческий возраст являются независимыми факторами риска развития геморрагий, индуцированных антикоагулянтной терапией [55].

Среди других факторов, влияющих на повышение риска развития кровотечений у гериатрических больных, выделяют повышенную чувствительность к варфарину, параллельное использование других препаратов, усиливающих риск кровотечений или взаимодействующих с варфарином, наличие у пациента коморбидной патологии, увеличивающей риск кровотечений (например, неконтролируемая артериальная гипертензия). Лица пожилого возраста могут иметь повышенную чувствительность к варфарину вследствие сниженного клиренса препарата, уменьшенной массы тела, недостаточного поступления витамина К с пищей [15]. Пожилые больные с расстройствами ходьбы, имеющие высокий риск падений, подвержены дополнительному риску геморрагий на фоне приема варфарина [38]. Частым нарушением у пациентов данной возрастной группы являются когнитивные расстройства. Это может быть причиной недостаточного осознания наличия негативных воздействий антикоагулянтов, несоблюдения режима приема и превышения дозировок лекарств.

Антикоагулянтные эффекты варфарина реализуются путем подавления активности эпоксидредуктазы витамина К, что приводит к уменьшению доступных запасов витамина, подавлению синтеза факторов свертывания крови, зависимых от витамина К [58]. Под воздействием варфарина находятся четыре фактора свертывания: II (протромбин), VII, IX и X. Варфарин полностью абсорбируется из ЖКТ после перорального приема, достигая пика концентрации в течение 4 часов. Более 99% варфарина связывается с альбумином плазмы. Период полувыведения препарата составляет около 40 часов, метаболизм осуществляется преимущественно системой цитохромов Р450 [31].

Учитывая последнее указанное обстоятельство, очевидно, что варфарин может иметь большое количество интеракций у пациентов пожилого возраста в условиях назначения нескольких препаратов. Данные взаимодействия могут стать источником серьезных побочных эффектов, следовательно, должны быть учтены в повседневной практике. Эффективность варфарина принято оценивать с помощью международного нормализованного отношения (МНО). Препараты, подавляющие метаболизм варфарина, увеличивают показатель МНО, тогда как лекарственные средства, индуцирующие его метаболизм, напротив, снижают. В таблице 1 перечислены основные взаимодействия варфарина, которые могут приводить к увеличению риска кровотечений. Важно отметить, что употребление грейпфрутового сока существенно не взаимодействует с варфариновой терапией, учитывая взаимодействия с разными энзимами Р450.

Не все интеракции варфарина обусловлены фармакокинетическими моментами. Аспирин, клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства независимо увеличивают риск кровотечений благодаря фармакодинамическим взаимодействиям. Ряд травяных препаратов и пищевых продуктов самостоятельно повышают показатель МНО за счет антагонизма к витамину К. Сочетания всех перечисленных агентов с варфарином увеличивают опасность кровотечений. Наиболее частым местом кровотечений, связанных с нерациональным использованием варфарина, является ЖКТ. Менее значимы травматические кровоизлияния конечностей.

Многие лекарственные средства, напротив, снижают эффективность варфарина (табл. 2), в первую очередь, благодаря индуцированию активности CYP 2C9. Могут иметь место конкурентные отношения на уровне других механизмов фармакокинетики препарата. Так, холестирамин нарушает всасывание варфарина, что обусловливает необходимость приема последнего как минимум за два часа до приема холестирамина. Конкурентный антагонизм в отношении варфарина наблюдается при употреблении в пищу продуктов, содержащих витамин К. Некоторые продукты могут увеличивать клиренс варфарина [3].

Все вышеперечисленное свидетельствует о том, что ведение больных пожилого возраста, принимающих варфарин, – сложная и ответственная задача. У данного препарата существует большое количество фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий. Пациенты, принимающие варфарин, могут параллельно принимать и многие другие медикаменты, часто назначаемые разными врачами. Рутинный мониторинг МНО также бывает обременительным для лиц пожилого возраста. Кроме того, обязательным является учет имеющихся коморбидных страданий, которые могут изменять антикоагулянтную активность препарата.

Особенности антихолинергической терапии

По имеющимся статистическим данным, токсические эффекты, связанные с назначением антихолинергических средств у пациентов старшего возраста, нередки, что в первую очередь обусловлено частыми назначениями этих препаратов лицам данной возрастной категории. После 65 лет антихолинергические средства назначают в 11,3% случаев по сравнению с 3,5% в молодой когорте [47]. Ness et al. (2006) показали, что 27,1% больных старше 65 лет в клиниках первичного звена принимали антихолинергические препараты [43]. D.G. Blazer et al. (1983) установили, что почти 60% резидентов сестринских домов и 23% амбулаторных пациентов получали лечение, следствием которого являлись антихолинергические эффекты [5]. При этом 32% пациентов сестринских домов и 23% лиц группы амбулаторного наблюдения получали два и более препарата с антихолинергическими свойствами. Развитие тяжелых антихолинергических эффектов, включая делирий, может зависеть и от накопительного эффекта лекарственных средств, каждый из которых в отдельности имеет весьма незначительное влияние на холинергические системы [41, 56].

Амиодарон, циметидин, флуконазол, флувастатин, флувоксамин, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, пароксетин, сертралин, сульфаметоксазол/триметоприм, вориконазол, зафирлукаст	Подавление CYP 2C9
Аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, клопидогрель, гепарин, эноксапарин, тиклопидин	Синергически усиливают риск кровотечения изза дополнительной антитромбоцитарной активности
Донггуай, чеснок, папайя, коэнзим Q, витамин Е, гинкго билоба	Увеличивают показатель МНО вторично за счет антагонизма к витамину К или антитромбоцитарной активности

Карбамазепин, барбитураты, фенитоин, рифампин, ритонавир, производные зверобоя	Индукция CYP 2C9
Пища, богатая витамином К: шпинат, зеленый салат, брокколи, капуста, спаржа, соевое, оливковое масло, масло рапса, хлопковое масло	Конкурентный антагонизм
Холестирамин	Уменьшает всасывание варфарина
Женьшень, зеленый чай	Ускоряет клиренс варфарина

Ацетилхолин – нейротрансмиттер, выполняющий свои физиологические функции в ЦНС на уровне головного и спинного мозга, а также в автономных и соматических нервных окончаниях на периферии. Его эффекты связаны с активацией мускариновых и никотиновых рецепторов. Антихолинергические вещества блокируют мускариновые рецепторы, локализующиеся в ЦНС, иннервируемых органах. Клинические проявления, ассоциированные с центральной антихолинергической токсичностью, включают утомляемость, раздражительность, ажитацию, спутанность, дезориентацию, галлюцинации, тремор, судороги, седацию, кому. Периферические антихолинергические эффекты проявляются тахикардией, гипертензией, мидриазом, ангидрозом, гиперемией, сухостью слизистых, гипертермией, снижением моторики ЖКТ, задержкой мочи.

В таблице 3 приведен перечень препаратов с антихолинергическими свойствами, наиболее часто назначающихся пациентам пожилого возраста. Для некоторых из них антихолинергическое свойство является механизмом действия, для других – побочным явлением [41].

Антидепрессанты	ТЦА (амитриптилин, имипрамин)
Атипичные антипсихотики	Клозапин, оланзапин, кветиапин
Типичные антипсихотики	Хлорпромазин, тиоридазин
Препараты для лечения болезни Паркинсона	Бензотропин, бипериден, проциклидин, тригексифенидил
Скелетномышечные релаксанты	Циклобензаприн, орфенадрин
Противорвотные	Прохлорфеназин, скополамин, прометазин и др.
Антигистаминные	Бромфенирамин, хлорфенирамин, дифенгидрамин, доксиламин, гидроксизин, меклизин
Средства, назначаемые при гиперактивном мочевом пузыре	Оксибутинин, пропантелин, толтеродин, троспиум
Антиаритмики	Хинидин, дизопирамид
Мидриатики	Атропин, циклопентолат
Бронхолитики	Ипратропиум бромид

Пожилые пациенты особенно чувствительны к антихолинергическим побочным эффектам. Главным предрасполагающим фактором для этого является снижение с возрастом холинергической активности [50]. Когнитивные эффекты антихолинергических препаратов более выражены у лиц пожилого возраста в связи со снижением корковой холинергической трансмиссии [42]. Отмечена повышенная чувствительность к центральным антихолинергическим эффектам, включая острую спутанность, у пациентов с болезнью Паркинсона [14]. Такая же закономерность прослеживается у лиц с болезнью Альцгеймера [16].

По частоте встречаемости среди антихолинергических побочных эффектов преобладают сухость во рту, запоры и неясность зрения. Несмотря на то что они относятся к «малым» негативным эффектам, данные нарушения могут существенно нарушать жизнь пациентов. Например, сухость во рту может вызывать проблемы с речью, жеванием, зубными протезами, снижение аппетита [41]. Запоры могут приводить к заторам кишечника каловыми массами. Индуцированная антихолинергическими препаратами дилатация зрачка и обусловленные ею расстройства аккомодации могут увеличивать риск падений у лиц пожилого возраста [2].

Лица пожилого и старческого возраста подвержены когнитивным эффектам антихолинергической терапии. Нарушения затрагивают, прежде всего, сферу памяти и внимания, что подтверждено исследованиями с использованием нейропсихологических тестов [36]. Известный факт увеличения распространенности делирия в старших возрастных группах может объясняться предрасполагающим воздействием антихолинергической терапии [28]. Более серьезные когнитивные нарушения антихолинергической терапии проявляются количественными расстройствами сознания от оглушенности до комы [42].

Препараты с антихолинергическими свойствами могут ухудшать течение ряда заболеваний. Было показано, что лекарственные средства с таким механизмом действия увеличивают тяжесть делириозных нарушений у пациентов с делирием [22]. Тахикардия может провоцировать обострение стенокардии. Замедление моторики ЖКТ ухудшает течение запоров. Антихолинергические эффекты в отношении циркуляции глазной жидкости приводят к повышению внутриглазного давления у пациентов с закрытоугольной глаукомой. У больных с аденомой простаты часто развивается задержка мочи как результат снижения контрактильных свойств детрузора, вызванного нарушением холинергической передачи. Данные нарушения увеличивают риск инфекции мочевыводящих путей [41]. Кроме того, антихолинергические препараты, назначаемые для лечения гиперактивного мочевого пузыря и антихолинергические средства с седативными свойствами могут еще больше ухудшать и без того нарушенный контроль мочевого пузыря [41]. Подавление секреции респираторного тракта и снижение мукоцилиарного клиренса могут нарушать легочные функции у пациентов с предшествующими бронхолегочными заболеваниями.

При выборе назначений пациентам старших возрастных групп следует отдавать предпочтение препаратам, лишенным антихолинергических свойств. Например, вместо применения трициклических антидепрессантов (ТЦА), безопаснее использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Пациентам, которые уже принимают препараты с антихолинергическим механизмом действия, не следует дополнительно назначать медикаменты с такими же свойствами. Возможность развития токсических антихолинергических эффектов можно предполагать у больных пожилого возраста с когнитивными расстройствами, запорами, нарушениями зрительных функций [25].

Ведение пожилых пациентов с уже возникшими побочными антихолинергическими эффектами включает уменьшение дозировок или полную отмену вызвавших их препаратов. При существенной выраженности антихолинергических нарушений больным в первую очередь назначают бензодиазепины. При недостаточном контроле центральных антихолинергических эффектов с помощью бензодиазепинов можно назначать физостигмин. Учитывая большое количество побочных эффектов, физостигмин не рекомендуют как препарат для рутинного купирования антихолинергической токсичности [25].

Седативные препараты

Учитывая наличие изменений фармакодинамики и фармакокинетики, пациенты пожилого возраста имеют повышенную чувствительность к седативным эффектам лечения. Большое число состояний в неврологии и психиатрии, таких как болевые расстройства, депрессия, инсомния, лечат лекарственными средствами, вызывающими седативный эффект. Согласно опросу, проведенному в Швеции, трети лиц старших возрастных групп, живущих в сестринских домах, назначали три и более препарата с потенциально седативными свойствами [33]. Такие средства, как опиоиды, бензодиазепины, некоторые антидепрессанты, антипсихотики, барбитураты, подавляюще влияют на ЦНС. Сочетание их друг с другом может оказывать аддитивное действие. Седативные препараты, наиболее часто назначаемые пациентам пожилого возраста, представлены в таблице 4.

Антиконвульсанты	Габапентин, фенобарбитал, вальпроевая кислота
Атипичные антипсихотики	Арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон
Бензодиазепины	Алпразолам, клоназепам, диазепам, лоразепам, мидазолам, оксазепам, темазепам, триазолам
Мышечные релаксанты	Баклофен, циклобензаприн, метаксалон, тизанидин
Опиоиды	Кодеин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, фентанил, метадон, оксикодон
ТЦА	Амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин

Пациенты пожилого возраста, принимающие один или более седативных средств, подвержены повышенному риску когнитивных нарушений и падений. G. Ziere et al. (2006) обнаружили, что риск падений пожилых больных возрастает пропорционально увеличению количества назначаемых препаратов [61].

Когнитивные нарушения, включая делирий и деменцию, являются частым осложнением седативной терапии гериатрических больных. Исследования, в которых изучали госпитализированных пожилых пациентов, показали, что в 30% случаев когнитивных нарушений причиной были седативные средства. Например, опиоиды – известная причина нарушения когниций у постоперационных пациентов. Бензодиазепины с длительным периодом полужизни, ТЦА и антиконвульсанты наиболее часто вызывают экзацербацию деменции. Появление спутанности, индуцированной препаратами, требует их отмены [42]. Если же пациенты пожилого возраста все же требуют назначения седативной терапии, начинать ее следует с минимальных дозировок, в дальнейшем проводят медленную титрацию дозы.

Опиоиды, такие как морфин, длительное время используются для лечения боли. Несмотря на неправильное представление о наличии у этого класса препаратов возможности вызывать зависимость, многие из них абсолютно обоснованно можно применять в пожилом возрасте при соответствующем мониторинге. Риск развития зависимости составляет менее 0,1%, если эти медикаменты применяют не у лиц, уже имеющих зависимость от психоактивных веществ [45]. Кроме того, в одном из исследований было показано отсутствие увеличения риска падений у женщин в возрасте 65 лет и старше, принимавших опиоиды [11]. Другие побочные эффекты опиоидов, такие как запоры, задержка мочи, седация, респираторная депрессия, могут быть преодолены путем правильного подбора дозировок и грамотного сочетания с другими препаратами. Учитывая повышенную чувствительность лиц пожилого возраста к эффектам опиоидов, практикующие врачи должны быть компетентны в отношении комбинации данных лекарственных средств с другими, усиливающими эти эффекты. Так, параллельное назначение антихолинергических препаратов может увеличить задержку мочи и запоры. Необходимо знать, что седация и спутанность сознания чаще возникают в начале терапии. Это требует наблюдения за пациентами в этот период лечения до наступления толерантности.

Дополнительного обсуждения требует вопрос о сочетании опиоидов с другими компонентами в одной лекарственной форме. Использование таких комбинированных препаратов без учета возможных побочных эффектов всех составных частей может приводить к увеличению случаев токсических побочных явлений. Многие хронические болевые синдромы требуют дополнительного назначения мышечных релаксантов, антидепрессантов или противоэпилептических препаратов. Более того, многие пациенты пожилого возраста с хронической болью страдают от коморбидных состояний (депрессия, инсомния, тревога), для коррекции которых назначают дополнительную терапию. Она может потенцировать возникновение седации и спутанности у принимающих опиоиды больных.

Определенные опиоиды вызывают недопустимые в пожилом возрасте побочные реакции, поэтому их рекомендовать не следует. Пропоксифен – синтетический опиоид с выраженностью анальгетического эффекта, близкой к ацетаминофену или аспирину. Нейротоксические эффекты препарата проявляются выраженной атаксией [40]. Другой синтетический опиоид, трамадол, является агонистом опиоидных рецепторов µтипа. Он также подавляет обратный захват норадреналина и серотонина. Важным потенциальным побочным эффектом назначения трамадола являются судороги. Поэтому особую опасность представляет назначение данного средства пациентам с судорогами в анамнезе или больным, принимающим препараты, снижающие судорожный порог [51]. Третьим синтетическим опиоидом является метадон. Препарат имеет анальгетический эффект, равный по силе морфину. Так как время полужизни метадона равно 23 часам, титрация его дозы представляет определенные трудности, а наступающие побочные эффекты длятся достаточно долго. Меперидин, еще один синтетический опиоид, метаболизируется до нейротоксического метаболита нормеперидина. У пациентов с почечной недостаточностью накопление нормеперидина может вызывать судороги. Использование меперидина сопровождается повышенным риском падений и седации по сравнению с другими опиоидами [52].

Бензодиазепины – класс препаратов, часто применяющихся для лечения различных психоневрологических страданий: бессонницы, тревоги, мышечных спазмов, судорог. С точки зрения периода полувыведения, бензодиазепины подразделяются на три группы: короткого, среднего и длительного периода действия. Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к таким побочным действиям бензодиазепинов, как сонливость, снижение концентрации и когниций, нарушающих дневное функционирование больных, а также приводящих к падениям [37]. Поэтому следует избегать назначения бензодиазепинов длительного периода действия в данной возрастной популяции. К таковым относятся диазепам, клоназепам, хлордиазепоксид, флуразепам и хлоразепат [6].

Все бензодиазепины метаболизируются в печени путем окисления, глюкуронизации или дезаминирования. Окисление происходит в печени с помощью ферментной системы 3А4 цитохрома Р450. Глюкуронизация и дезаминирование менее зависимы от нарушения печеночной функции, чем окисление. Поэтому пациентам пожилого возраста, имеющим печеночную недостаточность, назначать бензодиазепины следует с большой осторожностью, особенно те, которые подвергаются окислению (алпразолам, клоназепам, диазепам, мидазолам, триазолам). Лоразепам, оксазепам и темазепам подвергаются печеночной глюкуронизации и предпочтительны для этой категории больных. Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, нуждающихся в назначении препаратов, которые ингибируют ферментную систему 3А4 цитохрома Р450 (ритонавир, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, дилтиазем, верапамил). Совместное их назначение может вызывать серьезные и длительные побочные эффекты бензодиазепинов вследствие их аккумуляции и недостаточного метаболизма [18].

Антидепрессанты и антипсихотики также часто назначают лицам пожилого возраста. Так, антидепрессанты рекомендуют 30% пациентов сестринских домов [59]. Вероятно, увеличение числа назначений этих препаратов частично обусловлено появлением на фармацевтическом рынке более безопасных их представителей. Седативные эффекты ТЦА, как и антихолинергические, были одним из барьеров назначения этих препаратов больным пожилого возраста. При назначении ТЦА у пожилых пациентов чаще, чем у молодых, развиваются такие побочные явления со стороны ЦНС, как спутанность и седация. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают существенно меньшим седативным действием изза минимальной антигистаминной и антихолинергической активности. Только один представитель из данной группы антидепрессантов представляет опасность при назначении гериатрическим больным, – флуоксетин, который имеет наиболее длительный период полувыведения и склонность вызывать стимуляцию ЦНС, вызывая расстройство сна и ажитацию [13].

Антипсихотики также часто назначают пациентам старших возрастных групп, в первую очередь, для коррекции расстройств поведения. Основные побочные эффекты антипсихотиков связаны с блокадой дофаминергической медиации. Кроме того, подобно ТЦА, антипсихотики вызывают антихолинергические эффекты и седацию. Конвенционные антипсихотики существенно более опасны в этом отношении, нежели атипичные нейролептики [44].

Назначая седативные препараты, необходимо начинать с субтерапевтических дозировок, увеличение дозы должно осуществляться постепенно и медленно. Чаще, чем у молодых пациентов, следует проводить мониторинг функций, на которые возможно негативное воздействие (седация, спутанность, атаксия, респираторная депрессия). При наличии когнитивных нарушений по возможности необходимо избегать назначений седативных препаратов.

Особенности нейролептической терапии

Главной особенностью применения нейролептиков у больных пожилого возраста является тот факт, что вызываемые ними побочные действия провоцируют или ухудшают течение имеющихся нарушений, связанных с возрастзависимыми изменениями в различных системах организма. Некоторые из них (удлинение интервала QT, антихолинергические, седативные эффекты) были рассмотрены выше. Среди неупомянутых на первом месте по значимости стоят экстрапирамидные нарушения – паркинсонизм, острые дистонические реакции, акатизия и поздняя дискинезия [1]. Эти расстройства связаны с блокадой D2рецепторов преимущественно нигростриатной системы. Наибольшее сродство к данным рецепторам имеют конвенционные нейролептики. У пациентов пожилого возраста в условиях потери дофаминсодержащих нейронов черной субстанции этот фармакодинамический эффект может иметь особенно негативные последствия. Введение в клиническую практику атипичных антипсихотиков, в первую очередь, обосновывалось меньшей степенью сродства данных препаратов к дофаминовым рецепторам этой важной для двигательной функции мозговой системы.

В то же время и среди современных нейролептиков способность вызывать экстрапирамидные нарушения различна. Считается, что в минимальной степени она присуща препаратам с избирательным сродством к D2рецепторам мезолимбической и мезокортикальной системы, а также с антагонизмом к 5НТ2Арецепторам и имеющим нестойкую связь с D2рецепторами. У некоторых из них (клозапин и кветиапин) возникновение экстрапирамидных нарушений не отличается от плацебо во всем диапазоне доз. В связи с этим кветиапин и клозапин могут считаться препаратами выбора у пожилых пациентов и единственно возможными при наличии у больных возрастзависимых экстрапирамидных нарушений [12, 34]. Учитывая выраженные гематологические побочные эффекты клозапина [1], кветиапин для данной категории больных является наиболее безопасным лекарственным средством.

Повышение уровня пролактина в сыворотке крови также является важным побочным эффектом антипсихотических средств. В пожилом возрасте актуальность гиперпролактинемии связана со снижением минеральной плотности костей [1]. Хотя способность вызывать повышение уровня пролактина отличается у разных препаратов и до начала лечения ее определить сложно, большинство сравнительных исследований атипичных нейролептиков показывают наибольшую безопасность кветиапина в отношении этого негативного явления.

Нейролептическая терапия может оказывать отрицательное влияние на соматическое состояние пациента. В частности, она повышает риск метаболического синдрома (сочетание артериальной гипертензии, центрального типа ожирения, снижения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, дислипидемии) [1]. Метаболический синдром актуален, в первую очередь, для пациентов старших возрастных групп, являясь предиктором сахарного диабета 2го типа и ишемической болезни сердца. Поскольку существуют разногласия относительно риска развития метаболического синдрома и приема конкретных антипсихотических средств, принято соглашение об обязательном скрининге соматических проблем у лиц, которым на длительное время назначена нейролептическая терапия [1]. Он должен включать в себя контроль индекса массы тела, измерение уровня гликемии и гликозилированного гемоглобина, развернутой липидограммы.

Выводы

Подводя итоги, резюмируем наиболее важные позиции, которые рассматривались в данном материале. Количество пациентов пожилого возраста растет год от года. Среди клинических реалий у данной возрастной группы следует отметить наличие сочетания нескольких заболеваний. Коморбидные состояния зачастую приводят к тому, что одного больного курируют врачи нескольких специальностей. Следствием этого является полипрагмазия, приводящая в свою очередь к повышенному риску межлекарственных взаимодействий. Негативные влияния препаратов у гериатрических больных связаны также с изменением ответа на терапию вследствие возрастных изменений в деятельности органов и систем огранизма. Для клинической психиатрии и неврологии особое значение имеют изменения сердечной проводимости, антикоагуляционные эффекты, нарушения холинергической медиации, избыточная седация, дофаминовая блокада, метаболический синдром. Кроме специальных вопросов, рассмотренных выше, следует подчеркнуть ряд правил, которые следует соблюдать, чтобы максимально уменьшить риск побочных эффектов лекарственных средств. В первую очередь, необходимо избегать назначения потенциально опасных препаратов. При отсутствии возможности сделать это, лечение следует всегда начинать с минимальных доз, повышая их постепенно, и регулярно проводя мониторинг потенциально уязвимых функций. В случае ведения больного врачами разных специальностей очень важным вопросом является профессиональное взаимосотрудничество, позволяющее минимизировать риск негативных межлекарственных взаимодействий и число неблагоприятных побочных эффектов, а также повысить приверженность пациента к назначаемой терапии.

Список литературы находится в редакции.