На протяжении многих лет для лечения нарушений сна используют бензодиазепины. Однако известно, что препараты данной группы приводят к снижению длительности фазы медленного сна, имеют ряд побочных эффектов и часто вызывают привыкание. Новое поколение снотворных средств, в частности агонисты бензодиазепиновых рецепторов, оказывают меньшее влияние на изменение архитектуры сна, однако они также обладают широким спектром побочных действий, включая развитие толерантности, зависимости, бредовых состояний, ночных кошмаров, галлюцинаций, утраты памяти. Кроме того, возможно нецелесообразное использование пациентами данных препаратов [14]. Вследствие этого все еще ведется поиск оптимального лечения хронической инсомнии.
В 1993 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило применение габапентина в лечении парциальных приступов. Точный механизм действия данного препарата остается неизвестным, однако, несмотря на этот факт, он стал широко использоваться в клинической практике. Помимо прямого назначения в качестве антиконвульсанта, габапентин также применяют в лечении нейропатической боли [58] и синдрома усталых ног [912]. В связи с высокой безопасностью и незначительными побочными эффектами [13], в частности, развитием сонливости, габапентин широко используют в различных клинических исследованиях. Ранее, в 1988 г., показано, что прием габапентина приводил к увеличению в крови здоровых мужчин молодого возраста уровня серотонина, а его повышение в периферических структурах объясняли ростом его доступности вследствие удлинения третей и четвертой фаз сна [14]. Недавно была показана прямая зависимость между приемом габапентина и увеличением длительности медленной фазы сна у здоровых лиц [15], а также описаны единичные случаи успешного применения габапентина в лечении хронической инсомнии [16]. Было проведено исследование, цель которого – оценить влияние габапентина на качество сна и повседневной активности, а также его эффективность при лечении пациентов с первичной инсомнией.
Материалы и методы исследования
В данном открытом клиническом исследовании приняли участие 18 пациентов (11 женщин и 7 мужчин), страдающих первичной инсомнией. Средний возраст больных составил 43,2 года (стандартное отклонение [SD] составило 15,4), средний индекс массы тела – 22,77 (SD = 2,59) кг/м2. Все пациенты подписали информированное согласие, одобренное наблюдательным советом медицинского центра, в котором они проходили лечение.
Критерии включения:
• жалобы пациентов на затрудненное засыпание и/или трудности поддержания сна в течение не менее 3 месяцев;
• отсутствие в анамнезе или текущих психиатрических расстройств помимо инсомнии;
• отсутствие в анамнезе или текущих серьезных медицинских заболеваний;
• отсутствие в анамнезе или текущих других нарушений сна;
• по результатам полисомнографии (ПСГ) оценивали значение индекса апноэ/гипопноэ (не более 15) и исключали наличие иных первичных нарушений сна, в частности, синдрома периодических движений конечностей, парасомнии и пр.
Все пациенты до и после терапии габапентином проходили обследование, включавшее проведение ПСГ, электроэнцефалографии (ЭЭГ), спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР), биохимических исследований крови, нейрофизиологических тестов. Кроме того, пациенты оценивали качество своего сна при помощи Питтсбургского индекса качества сна (PSQI).
Статистический анализ
Обработку данных биохимических исследований крови, спектрального анализа ЭЭГ, параметров архитектуры сна по результатам ПСГ, PSQI и тестов функционального состояния коры головного мозга проводили с использованием критерия Стьюдента (t). Исключение составили показатели ВСР различных стадий сна, включая первую, вторую и третью стадии, а также фазу быстрого сна (REMсон), обработка которых проводилась по методу анализа вариационных рядов. В случае отсутствия существенных изменений сравнение показателей проводили с использованием критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Для статистической обработки данных использовали компьютерную программу SPSS14 edition (SPSS Inc, Chicago, Ill).
Подбор дозировки и длительности терапии габапентином
Окончательный подбор дозировки габапентина был произведен в течение 35 недель. Начальная доза составила 100 мг перед сном. Проводили постепенное увеличение дозировки в зависимости от переносимости пациентом данного препарата и степени удовлетворения качеством его/ее сна. Оптимальной дозой считалась такая дозировка габапентина, при которой пациент был удовлетворен качеством своего сна, и зафиксировано улучшение качества сна по PSQI. Терапевтически эффективные дозировки габапентина составили 200 мг для одного пациента, 300 мг – для 4, 400 мг – для одного, 600 мг – для 10 и 900 мг – для 2; средняя дозировка – 540 мг.
Проведение биохимических исследований крови
Оценку биохимических показателей крови проводили с целью изучения системного ответа на лечение габапентином. До и после терапии габапентином осуществляли оценку уровней мочевой кислоты, Среактивного белка, кортизола, ферритина, сывороточного железа, человеческого гормона роста и пролактина. После проведения терапии отмечено существенное снижение уровня пролактина в утренних пробах крови – с 12,52 (SD = 8,32) до 9,15 (SD = 6,86; t = 3,003, р < 0,01), в то время как уровни гормона роста и кортизола остались неизменными.
Полисомнографическое исследование
Всем пациентам проводили ночное полисомнографическое исследование (ПСГ). Запись ПСГ и обработку полученных данных осуществляли согласно рекомендациям Американской академии медицины сна (ААМС) [18]. Запись ЭЭГ проводили по отведениям O1, O2, C3 и С4, референтные электроды (A1, A2), закреплялись на левой и правой мочке уха. Регистрацию электроокулограммы осуществляли по снятию разницы потенциалов в точках Е1М2 (электрод Е1 помещали на 1 см ниже наружного кантуса левого глаза) и Е2М2 (электрод Е2 помещали на 1 см выше наружного кантуса правого глаза). При проведении подбородочной электромиографии один электрод устанавливали по средней линии, на 1 см выше нижнего края челюсти, а второй – на 2 см ниже нижнего края челюсти и на 2 см левее/правее средней линии. Поверхностную электромиографию левой и правой передних большеберцовых мышц проводили с целью количественной оценки периодических движений нижних конечностей во время сна. Данное исследование анализировали с использованием стандартного критерия Ассоциации американских медицинских институтов (ААМС) и Международной группы по исследованию синдрома усталых ног [16]. Электрокардиографию проводили по стандартной методике, с целью выявления апноэ или гипопноэ по стандартным методикам – определение назального и ротового воздушного потока, дыхательных усилий грудной клетки и брюшной стенки и оксиметрию.
После терапии габапентином по данным ПСГ показано существенное улучшение качества сна: эффективность сна возросла с 80 до 87,17% (t = 2,31, р < 0,05); время бодрствования после наступления сна (WASO) снизилось с 16,45 до 7,84% (t = 2,90, р < 0,05); увеличилась длительность третьей фазы сна, в процентном отношении составившая 10,47 и 17,68% соответственно (t = 4,11, р < 0,005); снизилась частота спонтанной реакции пробуждения с 24,71 до 15,72 в час (t = 2,55, р < 0,05). Не показано существенных изменений длительности времени засыпания (снизилось с 17,58 до 14,58 минут; t = 0,63, статистически незначимо) и процентного соотношения времени REMсна (увеличилось с 13,48 до 15,57%; t = 1,41, статистически незначимо).
Спектральный анализ ЭЭГ
Анализ данных ЭЭГактивности в сигналах отведений С3А1 и С4А2 проводили с использованием спектрального анализа ЭЭГ в диапазонах d1 (0,51,5 Hz), d2 (1,53,0 Hz), q (3,08,0 Hz), a (8,012 Hz), s (1214 Hz), b1 (1420 Hz), b2 (2032 Hz) и g (3264 Hz). Обработку ЭЭГ осуществляли методом быстрого преобразования Фурье в спектральных окнах данных диапазонов фрагментами по 4 секунды с пошаговым (0,25 Hz) прохождением всей базы данных до 256 Hz. Подсчитывали как абсолютные значения, так и их процентное соотношение [20].
После терапии габапентином в первой стадии сна показано увеличение интенсивности в диапазоне s2 и qритмов (t = 3,37, р < 0,005 и t = 2,67, р < 0,05 соответственно) и ее уменьшение в диапазоне sритма во второй и третьей стадиях (t = 2,45, р < 0,05 и t = 2,23, р < 0,05 соответственно). На других частотах существенных изменений не зарегистрировано.
Вариабельность сердечного ритма
Регистрацию ЭКГ проводили при частоте дискретизации 400 Hz. Данная частота была выбрана для достижения максимальной точности измерения длительности RR интервалов, обсчитываемой по измерению временного интервала между 2Rзубцами. Для обнаружения QRSкомплексов использовали автоматический алгоритм. Все показатели ВСР регистрировали в 10минутных интервалах различных стадий сна, включая первую, вторую и третью, а также REMсон. При измерениях исключались время бодрствования после наступления сна и периоды двигательной активности. Спектральный анализ ВСР проводили согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии [21]. Мощность низкочастотной составляющей спектра (LF) измеряли в диапазоне частот 0,040,15 Hz, высокочастотной составляющей (HF) – 0,150,4 Hz.
Анализ ВСР проводили на основании кратковременной регистрации ЭКГ (стандартная длительность – 5 минут) [21]. В некоторых случаях длительность стадий сна, особенно первой и третьей, была недостаточной для адекватного анализа ВСР. Ввиду этого факта статистический анализ проводили не на основании данных каждого пациента, а на основании всех данных, отвечавших требованиям анализа ВСР.
По данным анализа ВСР, выявлен существенный интеграционный эффект нормализации низкочастотной (nuLF) и высокочастотной составляющих спектра (nuHF), а также соотношения высокочастотного/низкочастотного компонента (nuLF/nuHF) в третьей стадии сна (FS = 26,88, 26,88 и 23,10 соответственно; р < 0,005). После проведения терапии в третьей стадии сна показано существенное увеличение nuLF (с 45,36 до 78,79%; t = 6,49, р < 0,001) и снижение соотношения nuLF/nuHF (с 2,12 до 0,39; t = 6,49, р < 0,001).
Питтсбургский индекс качества сна
PSQI является скрининговым тестом, позволяющим оценить пациентам с нарушениями сна качество, длительность и эффективность своего сна, задержку его наступления, выраженность нарушений сна и повседневной активности, а также эффект от приема медикаментов [22]. Данный тест проводили всем пациентам до начала терапии габапентином и при подборе его оптимальной дозировки, следовательно, за время исследования он мог быть сделан больному более двух раз. Оптимальную дозировку габапентина подбирали исходя из результатов PSQIтеста. После терапии габапентином показано существенное снижение баллов по шкале PSQIтеста (с 13,54 до 7,67; t = 4,17, р < 0,001).
Нейрофизиологическое тестирование
Для оценки влияния габапентина на когнитивное функционирование в дневное время исследовали когнитивные способности каждого пациента до и после проведения терапии. Нейрофизиологические тесты, на основании которых проводилась данная оценка, включали: субтест повторения цифровых рядов из теста WAISIII (3е издание шкалы интеллекта взрослых Векслера), тест на логическую память из WMSIII (3е издание шкалы памяти Векслера) и тест словесноцветовой интерференции Струпа [2328].
После терапии габапентином отмечены существенные улучшения в прохождении пациентами субтеста повторения цифровых рядов и теста на логическую память. Не показано существенных изменений в прохождении теста словесноцветовой интерференции Струпа.
Результаты исследования и их обсуждение
Габапентин, являясь предшественником gаминомасляной кислоты, легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и обладает способностью усиливать образование gаминомасляной кислоты [29]. С недавних пор началось исследование влияния габапентина на качество сна, его действие было опробовано на здоровых лицах, пациентах с судорожными приступами и лицах, страдающих алкогольной зависимостью [15, 3032]. По данным всех вышеперечисленных исследований показано, что габапентин обладает способностью увеличивать длительность медленной фазы сна. Однако данные о терапевтической эффективности препарата при лечении инсомнии остаются весьма ограниченными. Было найдено лишь одно ситуационное исследование, в котором изучали прямое влияние габапентина при лечении хронической инсомнии [16]. Даннное базовое испытание проводили с целью оценки терапевтической эффективности габапентина при лечении пациентов с первичной инсомнией. По результатам исследования показано, что терапия габапентином способствует улучшению качества сна пациентов с первичной инсоминей, увеличивая длительность медленной фазы сна и повышая его эффективность, а также снижает частоту пробуждений после засыпания и спонтанной реакции пробуждения. Показано положительное влияние габапентина на поддержание сна, однако не зафиксировано влияния данного препарата на его индукцию.
По данным спектрального анализа ЭЭГ, на фоне приема габапентина показано усиление d2 и qритмов в первой стадии сна. Данный факт, вероятно, можно расценивать как способствование углублению сна уже на первой его стадии. Однако клиническая значимость этого факта остается спорной вследствие ограниченности результатов исследований лишь первой стадии сна. Тем не менее, интересно отметить, что на фоне приема габапентина было зарегистрировано снижение sритма во второй и третьей стадиях сна. Возникновение сонных веретен, возможно, обусловливается ингибированием обработки информации в нейронах таламуса [33] во второй стадии сна, развивающимся в ответ на сенсорную стимуляцию [34]. Таким образом, зарегистрированное в данном исследовании снижение sритма на фоне приема габапентина может означать подавление естественной сенсорной стимуляции и уменьшение ингибирования нейронов таламуса, что в клинической практике проявляется снижением частоты спонтанной реакции пробуждения.
По данным анализа вариабельности сердечного ритма, на фоне приема габапентина в третьей стадии сна показано существенное снижение LF, nuLF, соотношения nuLF/nuHF и существенное увеличение nuHF. И хотя показатели высокочастотного диапазона спектра не являются прямым маркером вагусной модуляции [35], увеличение HFсоставляющей может свидетельствовать о преобладании активности парасимпатической нервной системы [21], способствующей увеличению длительности медленной фазы сна. Интерпретация увеличения мощности сверхнизкочастотной составляющей спектра (VLF) во второй стадии сна на фоне приема габапентина представляется затруднительной вследствие неясности клинической значимости VLFсоставляющей ВСР.
После проведения терапии отмечено существенное снижение уровня пролактина, однако значение этого факта остается невыясненным. Изменение уровня данного гормона может и не быть связано с приемом габапентина. Известно, что уровень пролактина возрастает во время сна (медленной фазы и REMсна) и снижается после пробуждения [36, 37]. Более высокий исходный уровень пролактина может быть ассоциирован с предшествующим терапии габапентином приемом бензодиазепинов или их производных [38, 39]. В таком случае после переключения терапии уровень пролактина должен был снизиться, при условии, что пациент не принимал никаких других препаратов. Однако нельзя также полностью отрицать прямого влияния габапентина, поскольку на фоне его приема пациенты выглядели хорошо отдохнувшими, после пробуждения по будильнику у них не наблюдалось симптомов сонной инерции, характерной для лиц с инсомнией средней степени выраженности [40, 41].
Габапентин изначально был разработан для лечения эпилепсии. Известно, что побочным эффектом длительного приема большинства противоэпилептических препаратов является развитие когнитивных нарушений [4244]. В недавних исследованиях, однако, показано, что влияние габапентина на когнитивное функционирование пациентов было минимальным [45, 46]. Согласно результатам открытого клинического исследования, габапентин не только не приводил к развитию когнитивных нарушений, но и, более того, способствовал улучшению когнитивных способностей пациентов. После терапии габапентином отмечены существенные улучшения в прохождении больными субтеста повторения цифровых рядов, а также кратковременной и длительной памяти и процессов сохранения памяти. Наверняка улучшения результатов тестов могут обусловливаться их неоднократным прохождением, однако все же они были слишком значительными, чтобы объясняться лишь наличием практики. В любом случае, ввиду отсутствия контрольной группы, нельзя установить истинную причину данного улучшения. После проведения терапии не показано существенных изменений в прохождении теста словесноцветовой интерференции Струпа. С другой стороны, данный факт свидетельствует и об отсутствии развития когнитивных нарушений. В предыдущих исследованиях показано, что улучшения в прохождении тестов могут быть ассоциированы с качественными и количественными улучшениями сна [47, 48]. Таким образом, улучшение когнитивных способностей на фоне приема габапентина может обусловливаться улучшениями сна.
Выводы
Результаты небольшого открытого исследования позволяют сделать вывод о возможности рассмотрения габапентина в качестве дополнительной терапии первичной инсомнии. На фоне его приема зафиксировано удлинение медленной фазы сна с увеличением активности парасимпатической нервной системы. Габапентин также способствует поддержанию сна путем повышения его эффективности и снижения частоты спонтанных пробуждений. Однако не было зафиксировано влияния данного препарата на индукцию сна и изменения REMсна. Одним из ограничений исследования является незначительная группа пациентов, что может лимитировать степень обобщаемости результатов. Кроме того, в данном испытании не использовали метод двойного слепого контроля. Таким образом, представляется необходимым проведение дальнейших рандомизированных широкомасштабных двойных слепых исследований.
Литература
1. Liappas I.A., Malitas P.N., Dimopoulos N.P. et al. Zolpidem dependence case series: possible neurobiological mechanisms and clinical management // J Psychopharmacol 2003. – 17. – Р. 131135.
2. Elliot E.E., White J.M. The acute effects of zolpidem compared to diazepam and lorazepam using radiotelemetry // Neuropharmacology. – 2001. – 40. – Р. 717721.
3. Toner L.C., Tsambiras B.M., Catalano G. et al. Central nervous system side effects associated with zolpidem treatment // Clin Neuropharmacol. – 2000. – 23 (1). – Р. 5458.
4. Mintzer M.Z., Griffiths R.R. Selective effects of zolpidem on human memory functions // J Psychopharmacol. – 1999. – 13. – Р. 1831.
5. Gordh T.E., Stubhaug A., Jensen T.S. et al. Gabapentin in traumatic nerveinjury pain: a randomized, doubleblind, placebocontrolled, crossover, multicenter study // Pain. – 2008. – 138. – Р. 255266.
6. Tanabe M., Takasu K., Takeuchi Y. et al. Pain relief by gabapentin and pregabalin via supraspinal mechanisms after peripheral nerve injury // J Neurosci Res. – 2008. – 86. – Р. 32583264.
7. Gray P. Acute neuropathic pain: diagnosis and treatment // Curr Opin Anaesthesiol. – 2008. – 21. – Р. 590595.
8. Tzellos T.G., Papazisis G., Amaniti E. et al. Efficacy of pregabalin and gabapentin for neuropathic pain in spinalcord injury: an evidencebased evaluation of the literature // Eur J Clin Pharmacol. – 2008. – 64. – Р. 851858.
9. Satija P., Ondo W.G. Restless legs syndrome: pathophysiology, diagnosis and treatment // CNS Drugs. – 2008. – 22. – Р. 497518.
10. Mellick G.A., Mellick L.B. Management of restless legs syndrome with gabapentin (Neurontin) // Sleep. – 1996. – 19. – Р. 224226.
11. GarciaBorreguero D., Larrosa O., de la Llave Y. et al. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a doubleblind, crossover study // Neurology. – 2002. – 59. – Р. 15731579.
12. Happe S., Klosch G., Saletu B. et al. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin // Neurology. – 2001. – 57. – Р. 17171719.
13. Wilton L.V., Shakir S. A postmarketing surveillance study of gabapentin as addon therapy for 3100 patients in England // Epilepsia. – 2002. – 43. – Р. 983992.
14. Rao M.L., Clarenbach P., Vahlensieck M. et al. Gabapentin augments whole blood serotonin in healthy young men // J Neural Transm. – 1988. – 73. – Р. 129134.
15. FoldvarySchaefer N., De Leon Sanchez I., Karafa M. et al. Gabapentin increases slowwave sleep in normal adults // Epilepsia. – 2002. – 43. – Р. 14931497.
Перевод подготовила Екатерина Андрианова
Статья печатается в сокращении.
Clinical Neuropharmacology:March/April 2010 – Volume 33 – Issue 2 – pp 8490
1 Department of Neurology and Sleep Center, Chung Shan Medical University and University Hospital, TaiChung.
2 Department of Psychology, Research Center for Mind, Brain and Learning, National Cheng Chi University, Taipei, Taiwan.
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
