Особенности фармакотерапии в детском возрасте

Л.Н. Танцура, Е.Ю. Пилипец, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков

Фармакотерапия (греч. pharmakon – лекарство, therapeia – лечение) – это лечение больного лекарственными средствами. В традиционном понимании фармакотерапия является одним из основных методов консервативного лечения. Это – быстро развивающееся направление современной клинической медицины, разрабатывающее научно обоснованную систему принципов применения препаратов с целью прерывания или замедления развития болезни. Лекарственные средства могут воздействовать на причину (этиотропное лечение), ведущие звенья патогенеза (патогенетическая терапия), а также устранять тягостные или неблагоприятные проявления заболевания (симптоматическая терапия).

К главным требованиям, предъявляемым ко всем препаратам, относятся эффективность и безопасность, что особенно актуально, когда речь идет о медикаментах для детей.

Дети – ценный ресурс любой нации, и их здоровье является важной составляющей будущего успеха общества. Ребенок – не уменьшенная копия взрослого! Наименее зрелые у детей жизненно важные органы: печень, почки и мозг. В связи с этим, метаболизм, усвоение и элиминация лекарственных средств значительно отличаются от таковых у взрослых, а патологические процессы дополнительно меняют функции органов, которые участвуют в усвоении, распределении и выведении препаратов, что часто приводит к недостаточной эффективности фармакотерапии либо возникновению токсических эффектов. Помимо этого, различия в фармакодинамике и фармакокинетике у детей не являются однонаправленными для различных медикаментов. По характеру взаимодействия с большинством лекарственных средств организм ребенка приближается к таковому взрослого лишь к 1214 годам. Наиболее выражены отличия взаимодействия медикаментов с организмом у новорожденных и грудных детей. Некоторые исследования показали, что чем младше ребенок, тем он более чувствителен к нежелательным эффектам лекарственных средств [1]. Кроме того, маленькие дети не в состоянии описать свои ощущения во время лечения, поэтому крик или плач могут быть единственным признаком неблагоприятного влияния терапии. Все это создает трудности для контролируемой фармакотерапии и повышает значение тщательного клинического наблюдения за состоянием функций и поведением ребенка при лечении. Исходя из сказанного выше, в педиатрической практике дополнительно возникает ряд особых требований к медикаментозному лечению:

• дозирование медикаментов в зависимости от возраста и массы тела ребенка, соблюдение кратности приема;

• адекватность способа введения препарата с использованием детских лекарственных форм;

• учет физиологических и патологических особенностей детского организма, в частности, несовершенства метаболизма при синтезе, изготовлении и применении фармпрепаратов.

Терапевтические дозы медикаментов у детей определяют, исходя из клинического опыта их применения в различных возрастных группах. Устанавливают общие закономерности дозирования в единицах массы (г, мг) и объема (каплях, мл) на 1 кг массы или 1 м2 поверхности тела, редко – на один месяц или же на один год жизни.

Соблюдение режима дозирования у детей не всегда удается, так как многие препараты не имеют специальной формы выпуска. В детских формах выпускаются всего 10% от общего количества существующих медикаментов. В Украине мало выпускаются и применяются у детей такие лекарственные формы, как карамели, пастилки, бальзамы. Лишь в последние годы шире стали использовать суспензии, сиропы, свечи, содержащие высокоэффективные фармингредиенты.

Биодоступность препаратов у детей трудно предсказуема, особенно широко варьирует при пероральном введении. Это зависит от состояния желудочнокишечного тракта: воспаления, повреждения слизистой кишечника, нарушения в ней микроциркуляции. Для получения высокой биодоступности необходимо парентеральное введение лекарственных средств. При парентеральном введении небольших объемов необходимо учитывать «мертвое» пространство шприца, для уменьшения погрешности препараты необходимо разводить. Эффективным у детей является введение медикаментов путем ингаляций, эндотрахеальных инстилляций, эндоназально. Некоторые исследователи указывают, что при ректальном способе введения лекарственных средств наблюдаются более низкие показатели биоусвояемости, чем введение per os [2]. Возможно, подобные результаты обусловлены тем, что препараты вводили в неопорожненный кишечник.

При выборе способа введения медикаментов у детей следует максимально избегать болевых воздействий, например, при наличии катетера лучше вводить препараты внутривенно, а не внутримышечно.

Морфофункционально детский организм существенно отличается от организма взрослого, наиболее это касается новорожденных и детей первых месяцев жизни. Ниже перечислены особенности, которые значимы для успешности терапии и риска возникновения побочных эффектов у детей. У маленьких детей более выражена васкуляризация желудка и кишечника, ниже кислотность желудочного сока (в 34 раза ниже, чем у взрослых), выше проницаемость пор кишечника для крупных молекул. Количество альбумина в плазме крови меньше, поэтому у грудных детей лекарственные средства менее прочно связываются с белками, что способствует повышенной десорбции и увеличению свободной фракции препарата в крови. Эти особенности детского организма обусловливают облегчение пассивного транспорта медикаментов и их более высокую биодоступность.

У детей в возрасте до одного года больше относительное содержание воды в организме (70 против 60% у взрослых) и объем внеклеточной жидкости (40 против 20% у взрослых), поэтому для многих медикаментов, чтобы достигнуть тех же концентраций в плазме крови, требуется введение более высоких доз. Многие препараты лучше проникают через гематоэнцефалический барьер изза незавершенного развития гистогематических барьеров. В тоже время лекарственные средства в меньшей степени сорбируются тканью мозга, поскольку она содержит меньше липидов.

Метаболическая инактивация препаратов у детей снижена в связи с меньшей массой паренхимы печени, низкой активностью окислительных ферментов и системы детоксикации. Только в раннем детском возрасте возможно образование метаболитов, которые не обнаруживаются у взрослых и детей старшего возраста при введении некоторых медикаментов, например, аминазина, сибазона, промедола.

Выведение лекарственных средств почками у новорожденных и детей первого года жизни замедлено, что связано с более низкой, чем у взрослых, клубочковой фильтрацией и меньшей проницаемостью базальной мембраны почечных клубочков.

В Украине создаются и внедряются в практику стандарты диагностики и лечения различных заболеваний, которые должны пересматриваться каждые 23 года с учетом достижений науки и появления новых, современных, высокоэффективных препаратов. Это – разработанные документы, помогающие врачам принять правильные клинические решения, в том числе и в выборе адекватного медикаментозного средства. К сожалению, следует признать, что на сегодняшний день научно обоснованная информация о применении медикаментов в педиатрии недостаточна или отсутствует. Часто только данные, предоставленные фармацевтической компанией, являются единственным источником информации для врачей. Поэтому не только пациенты и их родители, но и врачи часто имеют ошибочные представления относительно выбора и применения препаратов в педиатрии.

Дополнительные сложности возникают в связи с тем, что многие лекарственные средства не исследованы, не разрешены для применения у детей, отсутствуют данные об их эффективности и безопасности [3]. Ряд препаратов, официально разрешенных только для взрослых, назначают и детям, исходя из выбора между риском/пользой для конкретного больного, при отсутствии «детских» средств. В то же время медикаменты, которые зарегистрированы для взрослых, могут оказаться малоэффективными, бесполезными либо даже вредными для детей. По данным Всемирной организации здравоохранения, около половины лекарственных средств назначают нерационально, применяют неправильно, а треть населения по разным причинам не имеют доступа к необходимым медикаментам.

Одна из сложнейших задач, которую приходится ежедневно решать педиатрам, – подбор медикаментов с учетом их терапевтического действия, противопоказаний, вероятности возникновения побочных эффектов, совместимости с другими препаратами, влияния на имеющиеся у ребенка другие заболевания. С этим постоянно сталкиваются детские врачи всех специальностей. Примером может служить терапия эпилепсий и эпилептических синдромов у детей.

Лечение эпилепсий у детей необходимо проводить с учетом этиопатогенетических факторов. Однако основу фармакотерапии составляет длительный (часто многолетний) прием противоэпилептических препаратов (ПЭП).

Эффективность терапии эпилепсий в первую очередь зависит от адекватности выбора ПЭП. При неверном выборе препарата (без учета формы эпилепсии, типа приступов и сопутствующей патологии) лечение может быть неэффективным, а также ухудшать состояния ребенка за счет аггравации приступов. Так, например, карбамазепин и фенитоин могут значительно ухудшать течение миоклонической и абсансной эпилепсии, ламотриджин – миоклонической эпилепсии, этосуксимид – генерализованных тоникоклонических припадков.

Назначение ПЭП без учета имеющейся у ребенка соматической патологии может привести к ухудшению ее течения и появлению токсических эффектов, а в конечном итоге – утяжелению самой эпилепсии.

Наиболее часто такие ситуации могут возникать при назначении препаратов вальпроевой кислоты пациентам с нарушениями функции печени и поджелудочной железы, карбамазепина и фенитоина – при брадикардии и нарушении сердечного ритма, топирамата – при мочекаменной болезни.

При назначении ПЭП в политерапии обязательно следует учитывать их взаимодействия друг с другом. Наиболее значимым это является при назначении комбинаций препаратов вальпроевой кислоты и ламотриджина (отмечается нарастание концентрации ламотриджина), таковых вальпроевой кислоты и карбамазепина (нарастание токсических эффектов последнего), препаратов вальпроевой кислоты и фенобарбитала (нарастание токсических эффектов фенобарбитала).

Также необходим учет взаимодействия с лекарственными средствами других групп, которые принимает ребенок, поскольку целый ряд препаратов обладает проконвульсивным действием либо увеличивает риск побочных эффектов за счет увеличения концентрации ПЭП либо их токсических метаболитов в крови.

Лечение эпилепсий отличается длительностью и необходимостью регулярного приема медикаментов. В связи с этим возникает ряд требований к ПЭП для детей.

1. Препарат должен обладать приемлемыми вкусовыми качествами.

2. Необходимо наличие лекарственных форм, содержащих «детские» дозы ПЭП, чтобы не возникало надобности делить таблетки на множество частей, в том числе и в тех случаях, когда «деление» в инструкциях по применению не рекомендовано.

3. Форма выпуска препарата должна обеспечивать возможность его приема в тех случаях, когда в силу своего состояния ребенок не может глотать, особенно капсулы, крупные таблетки.

Помощь детям, страдающим эпилепсиями в Украине, не может быть оказана в полном объеме в связи с отсутствием в нашей стране ряда лекарственных средств, которые давно и успешно используются за рубежом, таких как эсликарбазепин, вигабатрин, синактен депо, зонизамид, клобазам.

Кроме того, применение ряда новых эффективных ПЭП официально не разрешено до определенного возраста: ламотриджина и топирамата – до 2 лет, леветирацетама – до 4 лет.

Расчет суточных доз ПЭП необходимо проводить с учетом массы тела пациентов, с соблюдением рекомендаций по режиму наращивания доз для каждого препарата. Даже при достижении ремиссии дозировки должны пересматриваться каждые 6 месяцев в связи с ростом и изменением веса ребенка.

Недостаточные дозы ПЭП не дадут желаемого эффекта, а неоправданно высокие могут приводить к возникновению токсических эффектов.

Успешное лечение эпилепсий возможно лишь при тщательном соблюдении режима приема ПЭП:

• прием строго по часам;

• кратность приема в зависимости от времени полувыведения;

• соблюдение рекомендаций по назначению в связи с приемом пищи;

• распределение препарата в течение суток в зависимости от времени возникновения припадков (для достижения максимальной концентрации в типичное время их появления);

• учитывая особенности метаболизма в детском возрасте, однократный прием ПЭП неприемлем (даже хроноформы назначают не менее чем в два приема); такой режим способствует большей эффективности, а также снижению медикаментозной нагрузки на внутренние органы и токсичности.

К сожалению, выбор детских лекарственных форм в эпилептологии в Украине крайне ограничен.

Так, для лечения эпилептического статуса в нашей стране применяются лишь бензодиазепины для внутримышечного и внутривенного введения и конвулекс (вальпроат натрия), который можно вводить лишь внутривенно. В связи с этим очень сложно оказать ребенку с эпилепсией экстренную помощь в домашних и амбулаторных условиях.

В то же время в странах зарубежья арсенал медикаментов для неотложной помощи значительно шире. Для купирования эпилептического статуса на дому применяются ректальные тюбики, содержащие диазепам, а в лечебных учреждениях возможно использование таких препаратов, как лоразепам, фенобарбитал, фенгидан (фенитоин).

Фармакотерапия эпилепсий у детей наглядно демонстрирует множество проблем, требующих разрешения. Одним из действий в данном направлении, которые можно предпринять в настоящее время, может стать создание педиатрических формуляров лекарственных средств, содержащих наиболее полную и современную, регулярно обновляемую информацию обо всех препаратах, разрешенных к применению у детей. Такие формуляры созданы и опубликованы в Великобритании в 2002 г., в России – в 2007 г. [4, 5]. Это – узаконенные официальные издания, в отличие от научных статей, заключений экспертов, результатов клинических исследований. В Украине подобные нормативные документы отсутствуют.

Список литературы находится в редакции.