Терапия резистентной эпилепсии в детском возрасте
В последние годы врачи со всего мира, специализирующиеся на лечении эпилепсии, сконцентрировали свое внимание на формах заболевания, которые трудно поддаются терапии противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Приблизительно треть пациентов остаются резистентными, несмотря на применение новых медицинских средств и нефармакологических методов лечения. О том как минимизировать влияние резистентности на качество жизни пациента, какова природа медикаментозной резистентности и методы ее преодоления говорил глава Международной ассоциации детских неврологов, профессор Паоло Куратоло (Paolo Curatolo) в ходе лекции, прочитанной в Украинском медицинском центре реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины.
Эпилепсия – одно из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы, среди детей оно составляет 410 случаев на 1 тыс. человек. ПЭП позволяют достичь полного контроля над судорогами приблизительно у 5060% пациентов, 20% остаются труднокурабельными, то есть результат их лечения недостаточен, 2030% – абсолютно фармакорезистентны.
Согласно определению Международной противоэпилептической лиги, резистентной считается эпилепсия, при которой невозможно купировать приступы адекватным применением двух хорошо переносимых и правильно подобранных ПЭП (в монотерапии или комбинации) в течение достаточного периода времени.
Назначение одного ПЭП обеспечивает терапевтический эффект у 50% пациентов, двух – еще у 10%, трех – добавляет к ним еще 5%. Больные, не достигшие свободы от приступов после третьей попытки, как правило, остаются фармакорезистентными, считает профессор Куратоло.
Недостаточно эффективная терапия эпилепсии оказывает значительное негативное влияние на качество жизни пациента, приводит к нарушениям когнитивных/ментальных функций и коммуникативных навыков, дефициту внимания, проблемам с обучением в школе и социальной адаптацией. В повседневной жизни такие дети не могут регулярно посещать школу (21%), внешкольные занятия (18%); 32% детей не способны вести нормальную для своего возраста социальную активность, 29% не могут путешествовать, 35% ограничены в занятиях спортом, 38% не принимают участия в молодежных движениях.
Терапевтические возможности для разных форм эпилепсии различны. Так, при генерализованных эпилепсиях полного контроля над приступами удается достичь у 27% больных симптоматической и криптогенной эпилепсией, у 82% – идиопатической генерализованной эпилепсией, которая является самой благоприятной; при парциальных эпилепсиях – у 35% пациентов с симптоматической эпилепсией, у 45% – с криптогенной, у 11% – с гиппокампальным склерозом, относящимся к труднокурабельным эпилепсиям.
Резистентность чаще развивается при катастрофических эпилепсиях, которые характеризуются ранним началом, высокой частотой приступов, остановкой или регрессией развития. В высоком проценте случаев такие эпилепсии сопровождаются тяжелым когнитивным дефицитом и рефрактерностью.
У детей в возрасте до 3 лет с резистентными формами эпилепсии наиболее часто ассоциируются такие синдромы, как ранняя миоклоническая энцефалопатия, ранняя эпилептическая энцефалопатия, судороги новорожденных, а также тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего возраста; у детей от 3 до 7 лет – миоклоническая астатическая эпилепсия и эпилепсия с миоклоническими абсансами; у детей любого возраста – синдром Леннокса – Гасто, электрический эпилептический статус медленного сна и синдром Расмуссена.
Традиционно лечение детской эпилепсии начинают с монотерапии, но 3050% пациентов, для которых таковая не эффективна, нуждаются в политерапии. Как правило, для этого используют два препарата, реже – три, политерапию более чем тремя медикаментами не рекомендуют изза рисков, связанных с таким лечением. К ним относят большее количество побочных явлений, нежелательное взаимодействие с другими препаратами, невозможность оценить эффективность лечения и побочные реакции для каждого из компонентов терапии, низкий комплайенс.
Принципы рациональной политерапии
Прежде чем приступать к политерапевтическому лечению, врач должен решить, какой препарат будет основным и в какой последовательности применять другие средства.
Выбирая дополнительный к основному препарат для ребенка с рефрактерной эпилепсией, необходимо учитывать тип эпилепсии или эпилептического синдрома (некоторые ПЭП эффективны при одних синдромах и усугубляют течение других) и профиль пациента касательно побочных явлений данного препарата (следует избегать препаратов со значительным побочным действием, способных повлиять на качество жизни больного).
Добавочный ПЭП вводят в минимальных дозировках, увеличивая их путем медленной титрации.
Правильно подобранной считается минимальная дозировка ПЭП, которая контролирует приступы без провокации побочных реакций. Титрация до максимально переносимых доз может повысить эффективность ПЭП, но, зачастую, ценой выраженных побочных явлений.
«Дети более чувствительны, чем взрослые, к побочным эффектам препаратов, поэтому не следует перенасыщать организм ребенка ПЭП, – считает профессор Куратоло. – Необходимо придерживаться не только наименьших дозировок, но и минимального количества препаратов. Многих пациентов можно успешно вернуть с политерапии на монотерапию, без потери контроля над приступами, часто даже с улучшением этого контроля».
Выбор ПЭП для лечения резистентной эпилепсии
На сегодняшний день арсенал ПЭП достаточно широк: к старым относят бензодиазепины, карбамазепин, этосуксимид, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевую кислоту; к новым – фелбамат, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, прегабалин, руфинамид, тиагабин, топирамат, вигабатрин, зонизамид; к новейшим – лакозамид и эсликарбазепин.
Сравнивая старые и новые ПЭП, профессор отметил более широкий спектр активности последних, лучшую переносимость и фармакокинетику.
Механизм действия ПЭП на сегодняшний день еще не до конца изучен и часто имеет мультифакториальную природу. Знание данного механизма может помочь спрогнозировать потенциальную эффективность того или иного препарата при определенном типе судорог. Блокаторы кальциевых каналов действенны против абсансов и миоклонических приступов, блокаторы вольтажзависимых натриевых каналов – при фокальных припадках, также как усилители ГАМКергической трансмиссии.
Механизм действия лекарственных средств зачастую обусловливает профиль побочных эффектов. Усилители ГАМКергической трансмиссии чаще сопровождаются набором веса, седацией, угнетением настроения (депрессией), антагонисты NMDAрецепторов приводят к нарушениям поведения.
Как отмечает профессор Куратоло, подбирая комбинации ПЭП для политерапии, необходимо использовать те медикаменты, которые обладают минимальным взаимодействием. В частности, при симптоматических фокальных эпилепсиях лучше комбинировать блокаторы натриевых каналов с препаратами, усиливающими ГАМКергическую трансмиссию, или же два ГАМКергических средства.
В случае, когда не удается определить тип приступа, а дифференциальный диагноз занимает слишком много времени, следует использовать лекарственные средства широкого спектра действия. К ним относятся топирамат, леветирацатетам, ламотриджин и вальпроаты.
Топирамат – препарат с высокой эффективностью, множественными механизмами действия, однако требующий медленной титрации при наращивании дозировок во избежание появления возможных побочных явлений, таких как потеря веса, поведенческие и когнитивные нарушения, нефролитиаз.
Леветирацетам – лекарственное средство широкого спектра действия с минимальным количеством побочных эффектов. Его преимущество состоит в том, что он не нуждается в медленной титрации, начальная дозировка препарата, как правило, является терапевтической.
Ламотриджин применяют при всех типах приступов, кроме миоклонических. Более того, он может обладать промиоклоническим действием, повышенным риском возникновения кожных высыпаний, нуждается в медленной титрации. Однако ламотриджин не ухудшает когнитивные функции и может быть использован в терапии детей с когнитивными нарушениями.
Вальпроаты назначают при лечении всех видов приступов и эпилепсии, в том числе генерализованной, но они имеют значительные недостатки: множественное взаимодействие с другими препаратами, серьезные побочные явления, необходимость регулярного лабораторного обследования при их применении, а также они крайне нежелательны для молодых женщин.
Многие ПЭП аггравируют приступы и не показаны при определенных формах эпилепсии:
• карбамазепин усиливает припадки при роландической эпилепсии, не рекомендован при абсансных и миоклонических эпилепсиях;
• фетионин не применяют при генерализованных эпилепсиях, он может ухудшать состояние при абсансной и миоклонической эпилепсии;
• этосуксимид усложняет течение идиопатической генерализованной эпилепсии;
• вигабатрин и габапентин не показаны при абсансных и миоклонических эпилепсиях;
• фенобарбитал в высоких дозировках нежелателен при абсансной эпилепсии;
• ламотриджин не используют при миоклонической эпилепсии;
• бензодиазепины не рекомендованы при синдроме Леннокса – Гасто.
Профессор Куратоло утверждает, что, по мнению европейских экспертов, катастрофические эпилепсии следует лечить следующим образом: при инфантильных спазмах, обусловленных туберосклерозом, а также при симптоматических инфантильных спазмах наиболее действенен вигабатрин, при его неэффективности в течение двух недель целесообразно назначить адренокортикотропный гормон. При тяжелой миоклонической эпилепсии рекомендованы вальпроаты, потому что другие медикаменты могут усиливать миоклонические приступы. При синдроме Леннокса – Гасто препаратом первого выбора является вальпроат, хотя можно использовать также фелбамат и топирамат. При электрическом эпизодическом статусе медленного сна назначают большие дозы бензодиазепинов, при их неэффективности переходят к терапии стероидами.
В завершение своей лекции профессор определил направления для будущих исследований в области терапии рефрактерной эпилепсии у детей. В первую очередь, считает он, необходимо подробно изучить механизмы развития терапевтической резистентности, поскольку их понимание позволит диагностировать резистентность на более ранних этапах и, возможно, прогнозировать ее развитие. Также следует уделить внимание изучению факторов риска, которые могут быть ранними индикаторами медикаментозной резистентности при разных типах эпилепсии. Большой прогресс в этом отношении обещают такие современные методы, как генетическое и морфологическое исследование ткани мозга.
Подготовила Мария Добрянская
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
