Розділ:
- Огляд

Оптимізація та індивідуалізація лікування діабетичної полінейропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу

В.І. Паньків, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Поліпрагмазія («poly» – багато, «pragma» – предмет, річ) – одночасне призначення хворому великої кількості ліків або лікувальних процедур, нерідко невиправдане і нераціональне. Бажання лікаря призначити пацієнту відразу декілька препаратів виникає у тому разі, коли у пацієнта одномоментно наявні ознаки ураження декількох органів і систем (серцевосудинної, травної, сечовидільної, нервової тощо). Саме такий стан, зазвичай, розвивається у хворих із ускладненим перебігом цукрового діабету (ЦД) 2го типу. Як вже згадувалося, навіть у дебюті ЦД 2го типу (тобто при першому зверненні хворого до лікаря) у пацієнта можна виявити різноманітну патологію: ожиріння, артеріальну гіпертензію, дисліпідемію, ішемічну хворобу серця, ураження судин нижніх кінцівок, очей, нервової системи, нирок.

Враховуючи, що хворі на ЦД 2го типу здебільшого люди похилого віку, в них відзначаються ще й численні супутні захворювання (порушення коронарного і мозкового кровообігу, інфекційні хвороби тощо). Чи слід у таких випадках призначати «жменю» ліків з приводу кожного симптому (синдрому) для полегшення стану хворого? Безумовно, ні! У більшості випадків таке безконтрольне призначення препаратів не лише не сприяє одужанню хворого, але й завдає йому істотної шкоди.

Найбільш раціональним підходом до лікування будьякого захворювання є етіологічна або патогенетична терапія, тобто вплив на саму причину недуги або на патофізіологічні механізми, що лежать в основі її розвитку. При такому підході призначення іноді лише одного етіологічно або патогенетично обгрунтованого препарату може позбавити хворого від багатьох патологічних проявів і таким чином усуває необхідність використання великої кількості лікарських засобів. Такий підхід слід використовувати і в лікуванні хворих на ЦД 2го типу.

Лікування ускладнень ЦД (діабетичних мікро і макроангіопатій) також слід здійснювати на основі знань їхнього патогенезу, оскільки лише патогенетична терапія в змозі реально перервати ланцюжок патологічних реакцій, які призводять до ураження того чи іншого органу.

Зрештою, у лікуванні ЦД 2го типу (враховуючи поліорганність ураження) необхідна тісна співпраця лікарів різних спеціальностей – ендокринологів, нефрологів, кардіологів, невропатологів, окулістів тощо. Хворий на ЦД 2го типу із наявністю ускладнень і патологічних змін практично у всіх органах і системах неминуче змушений звертатися до спеціалістів різного профілю, отримуючи від кожного з них численні рекомендації. Звісно, пацієнт не може самостійно оцінити вагомість запропонованої йому терапії, а також можливу взаємодію ліків. У результаті хворий або вживає усі призначені йому препарати, або не бажає (чи забуває) приймати основні медикаменти.

Тому необхідний контроль лікування з боку лікарякоординатора, яким в управлінні діабету, безумовно, є ендокринолог, здатний раціонально регулювати процес.

Стан хронічної гіперглікемії розглядається як головна причина виникнення та прогресування хронічних ускладнень ЦД, що підтверджує необхідність ефективного жорсткого контролю глікемії. Однак слід визнати, що це не дає стовідсоткового ефекту навіть при наближенні рівня глюкози крові до фізіологічних значень. Зважаючи на те, що кількість хворих на ЦД у світі прогресивно збільшується, питання ефективної профілактики й лікування ускладнень ЦД на сьогодні залишається досить актуальним.

Серед ускладнень у хворих на ЦД суттєве місце посідають діабетична нейропатія, нефропатія, ретинопатія. Зважаючи на це, постає слушне питання: чому в осіб із ЦД насамперед уражаються нервова тканина, нирки та сітківка? Як свідчать численні дослідження, це пов’язано із особливостями внутрішньоклітинного метаболізму глюкози в зазначених тканинах. За умов гіперглікемії надлишок глюкози надходить в усі клітини, але в більшості з них існують механізми, за допомогою яких клітини його видаляють, відновлюючи внутрішньоклітинний гомеостаз. Особливість клітин ендотелію капілярів сітківки, мезангіальних клітин ниркових клубочків, нейронів і клітин Шванна полягає в тому, що в них ці механізми відсутні, отже, вони не можуть видаляти надлишок глюкози, що призводить до різкого збільшення її концентрації всередині клітини.

На сьогодні відомі чотири основні патогенетичні механізми, активація яких внаслідок надмірного надходження глюкози всередину клітини призводить до її ушкодження, а саме:

•активація поліолового шляху обміну глюкози;

•активація процесів глікозилювання;

•підвищення активності протеїнкінази С;

•підвищена активність гексозамінового шляху.

Активація означених механізмів, у свою чергу, викликає ряд інших біохімічних порушень, серед яких важливе місце посідає так званий оксидативний стрес – утворення високоактивних перекисних сполук і реактивних сполук кисню, що здатні безпосередньо пошкоджувати клітини.

З урахуванням основних патогенетичних механізмів, що беруть участь у розвитку хронічних ускладнень ЦД, запропоновано декілька терапевтичних підходів до їх лікування й профілактики. При цьому не встановлено клінічної ефективності при застосуванні інгібіторів алодозоредуктази, аміногуанідину, інгібіторів протеїнкінази С, оскільки вони не впливають на причину ушкодження – надлишок глюкози всередині клітинимішені.

Такі властивості має новий клас лікарських засобів – активатори транскетолази. Власне кажучи, цей клас представлений на сьогодні лише однією діючою речовиною– бенфотіаміном (мільгама® таблетки, «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ», Німеччина). Бенфотіамін – єдиний із похідних тіаміну, який довів свою здатність впливати на більшість патогенетичних механізмів, що спричиняють розвиток уражень за умови надлишку глюкози всередині клітини. Механізм його дії пов’язаний із стимуляцією транскетолази – ключового ферменту пентозофосфатного циклу, в якому метаболізується надлишок глюкози. У звичайних умовах активність пентозофосфатного циклу досить низька, оскільки за нормоглікемії активність транскетолази невисока. Як відомо, коферментом транскетолази є тіаміндифосфат. Додавання тіаміну підвищує активність транскетолази, а отже, посилює метаболізм глюкози в пентозофосфатному циклі. Проте звичайні водорозчинні сполуки тіаміну здатні стимулювати активність транскетолази лише на 25%, що не дозволяє суттєво підвищити продуктивність пентозофосфатного циклу. Вирішенням проблеми стало отримання жиророзчинної сполуки тіаміну – бенфотіаміну. Бенфотіамін, завдяки наявності в його структурі ароматичного кільця, здатний вільно перетинати ліпідний бішар клітинної мембрани, внаслідок чого утворюються значні концентрації тіаміну в клітинах. Активність транскетолази на тлі терапії бенфотіаміном підвищується на 250% (M. Brownlee, 2005). На сьогодні бенфотіамін (мільгама® таблетки) – єдиний фармакотерапевтичний агент, який одночасно здатний блокувати три основні патогенетичні механізми ураження клітин за гіперглікемії, і єдиний з усіх сполук тіаміну, що має такі докази ефективності. Вражаюча різниця у біодоступності препарату і його здатності стимулювати транскетолазу виводить бенфотіамін далеко за межі рутинної вітамінотерапії і робить його засобом патогенетичної терапії діабетичних ускладнень. Універсальність бенфотіаміну полягає в тому, що він впливає на першопричину ускладнень ЦД – надлишок глюкози всередині клітини.

На сьогодні існує широка доказова база, сформована за результатами рандомізованих контрольованих плацебо досліджень щодо ефективності бенфотіаміну (мільгама® таблетки) у лікуванні діабетичної нейропатії. Дані з використання бенфотіаміну в профілактиці й лікуванні діабетичної ретинопатії також свідчать про високу ефективність цього препарату. Не менш блискучими є результати досліджень по застосуванню бенфотіаміну в лікуванні діабетичної нефропатії. R. BabaeiJadidi (2003) довів, що призначення бенфотіаміну знижує рівень мікроальбумінурії у хворих на діабетичну нефропатію на 7080%.

Діабетична полінейропатія (ДПН) – комплекс клінічних і субклінічних синдромів, кожний з яких характеризується дифузним або вогнищевим ураженням периферичних і/або автономних нервових волокон внаслідок ЦД. Це одне з найчастіших хронічних ускладнень ЦД, що діагностується майже у половини таких хворих. Клінічні прояви ДПН досить різноманітні і трапляються в практиці спеціалістів різного профілю.

Активатори транскетолази представлені на сьогодні лише однією діючою речовиною – бенфотіаміном (мільгама® таблетки, «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ», Німеччина). Бенфотіамін – єдиний із похідних тіаміну, який довів свою здатність впливати на більшість патогенетичних механізмів, що спричиняють розвиток уражень за умови надлишку глюкози всередині клітини.

Часто спостерігають больовий синдром, що є віддзеркаленням ушкодження дрібних нервових волокон. Спочатку біль виникає у стані спокою, потім стає постійним. Пацієнтів турбують парестезії, оніміння, відчуття печіння в підошовній ділянці. Часто відзначають хворобливі судоми в литкових м’язах, рідше – у м’язах стоп. Хворих також турбують підвищена стомлюваність, схуднення ніг і рук. Знижуються вібраційна, больова, температурна й тактильна чутливість. При цьому виникає загроза неконтрольованих пацієнтом термічних і механічних травм, опіків, обморожень. Це може призводити до виникнення виразок, що довго не загоюються, гангрени, ампутацій.

Усі теорії патогенезу діабетичної нейропатії можна розділити на 3 групи: метаболічні, судинні й автоімунні. Більшість дослідників визнає гіпотезу накопичення сорбітолу. При гіперглікемії зростає перетворення глюкози на сорбітол від 1 до 78%. Активність сорбітолового шляху регулюється внутрішньоклітинною концентрацією глюкози й не потребує наявності інсуліну. Кінцеві продукти обміну глюкози по сорбітоловому шляху (фруктоза й сорбітол) нагромаджуються всередині клітини, зумовлюючи внутрішньоклітинну гіперосмолярність. Після початку інсулінової терапії спостерігають швидке зниження вмісту глюкози, сорбітолу й фруктози у периферійних нервових волокнах. Підвищення вмісту глюкози призводить до неферментативного глікування білків нерва, порушуючи їх функцію. Ці зміни спричиняють хронічне уповільнення проведення збудження, порушення аксонального транспортування, структурне ушкодження нервів. Гіперглікемія та недостатність інсуліну зумовлюють розвиток метаболічного стресу, внаслідок чого підвищується утворення вільних радикалів, що порушує функцію клітинних мембран і призводить до зміни функції багатьох тканин, зокрема нервової. Відбувається порушення метаболізму незамінних жирних кислот і простаноїдів.

Досягнення нормоглікемії вважається основним напрямом профілактики ДПН. Слід пам’ятати про певний «глікемічний поріг», подолання якого запускає каскад патологічних реакцій і призводить до розвитку та прогресування ДПН. Важливий не лише ступінь гіперглікемії, але також її тривалість. Підтримання нормоглікемії впродовж тривалого часу у хворих із виразними проявами ДПН приводить до затримки прогресування ураження периферичних нервів, що є надзвичайно важливим, але не сприяє швидкій ліквідації її проявів.

У зв’язку із цим, для підвищення якості життя пацієнтів необхідне додаткове симптоматичне лікування, особливо за наявності больового синдрому. З метою симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН використовують різні препарати: антисудомні, антидепресанти, капсаїцин, нестероїдні протизапальні засоби, лідокаїн, мексилетин, опіати, трамадол тощо.

Насамперед слід визначити показання до симптоматичної терапії больового синдрому. Порушення сну внаслідок болю, зниження якості життя, розвиток депресії також вважаються показаннями для симптоматичної терапії. Перед початком такого лікування необхідно виключити інші причини больової нейропатії: злоякісні пухлини, ураження нирок (уремія), токсичні нейропатії, інфекції (герпес), дію препаратів (ізоніазид, хіміотерапія). При цьому також слід враховувати протипоказання та оцінити супутню терапію на предмет можливих лікарських взаємодій. У повсякденній практиці більшість хворих очікує практично на 100% полегшення болю після першого прийому будьякого симптоматичного препарату. Однак слід визнати, що на сьогодні такий ефект можна вважати казуїстичним, оскільки більшість лікарських засобів мають схеми титрації, і потрібен час для розвитку їхньої антиноцицептивної активності. У більшості досліджень препарат вважається ефективним, якщо він здатний полегшити больову симптоматику хоча б на 50%, причому в основному для досягнення ефекту необхідний достатній часовий інтервал. Саме з цими особливостями дії симптоматичних препаратів і високим ризиком побічних реакцій пов’язана часта відмова пацієнтів від їхнього використання.

Перші дослідження, присвячені симптоматичній терапії ДПН, стосувалися карбамазепіну (1969) та амітриптиліну (1977). На сьогодні наявні результати клінічних досліджень із симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН, синтезовано багато нових субстанцій. Однак незначна кількість робіт, де порівнюються ефективність препаратів симптоматичної терапії між собою і різні параметри оцінки їхньої ефективності у клінічних дослідженнях, створюють труднощі для лікаряпрактика.

Антисудомні препарати здавна використовуються для лікування больового синдрому при ДПН. Антисудомні засоби найбільш ефективні при гострому і пароксизмальному болю. За останні роки опубліковані нові дані про те, що антисудомні препарати, зменшуючи імпульсну активність мембран аксонів, не лише знижують вираженість сенсорної симптоматики, але й поліпшують функцію нерва і зменшують апоптоз. Ці результати дозволяють стверджувати про можливу додаткову дію цих препаратів при ДПН. Терапія антисудомними засобами має низку обмежень і супроводжується вагомими побічними явищами.

Особливе місце серед антисудомних засобів належить габапентину – препарату габагама®. Препарат представлений у трьох дозуваннях (100, 300 і 400 мг), що дає змогу індивідуально підібрати пацієнту ефективну лікувальну дозу. З особливостей габапентину слід відзначити відсутність взаємодії з більшістю неврологічних препаратів і нейротрансмітерів, а також потенційної гепатотоксичності. Ефективність і безпечність габапентину підтверджено великими рандомізованими контрольованими плацебо дослідженнями. Зазвичай терапію габагамою розпочинають з дози 300400 мг на добу із подальшою її титрацією до отримання клінічного ефекту, мінімальне ефективне дозування – 900 мг/добу, рекомендоване – 1800 мг/добу, максимальна добова доза становить 3600 мг/добу. Оцінку ефективності препарату слід здійснювати не швидше, ніж через тиждень прийому.

Великий інтерес викликає препарат метаболічної дії з антиоксидантною активністю на основі альфаліпоєвої кислоти – тіогама®. Клінічне використання альфаліпоєвої кислоти грунтується на основних біохімічних і фізіологічних ефектах цієї речовини.

Патогенетична терапія полягає у призначенні антиоксидантів і метаболічних засобів, серед яких найефективнішими є препарати альфаліпоєвої кислоти та полівітамінні засоби. Враховуючи роль оксидативного стресу в патогенезі діабетичної нейропатії, антиоксидантна терапія вважається найперспективнішим напрямом у лікуванні. Великий інтерес викликає препарат метаболічної дії з антиоксидантною активністю на основі альфаліпоєвої кислоти – тіогама®. Клінічне використання альфаліпоєвої кислоти грунтується на основних біохімічних і фізіологічних ефектах цієї речовини. Так, альфаліпоєва кислота впливає на енергетичний метаболізм, обмін глюкози та ліпідів (участь в окисному декарбоксилюванні пірувату й альфакетоглютарату з активацією циклу Кребса, посилення захоплення й засвоєння глюкози та споживання кисню клітиною, підвищення основного обміну, нормалізація глюконеогенезу й кетогенезу, гальмування утворення холестерину); має цитопротекторний ефект (підвищення антиоксидантної активності, стабілізація мітохондріальних мембран); впливає на реактивність організму (стимуляція ретикулоендотеліальної системи, зниження рівня прозапальних цитокінів, протизапальна й знеболювальна активність). Крім того, тіогама® має виразний нейротропний ефект: стимулює рост аксонів, позитивно впливає на аксональне транспортування, зменшує негативний вплив вільних радикалів на нервові клітини, усуває аномальне надходження глюкози до нерва. Препарату властиві також гепатопротекторна (нагромадження глікогену в печінці, підвищення активності низки ферментів, покращання функції печінки) та дезінтоксикаційна дії.

Тіогама® запобігає ушкодженню нервів при оксидативному стресі, підвищуючи рівень поглинання глюкози ендоневрієм та активність супероксиддисмутази й супероксидкаталази. Призначення його хворим на ЦД збільшує рівень інсулінозалежної утилізації глюкози й таким чином знижує периферичну резистентність до інсуліну. Ін’єкційні форми препарату тіогама® містять у своїй основі новітню меглюмінову сіль, що робить їх найбільш безпечними для пацієнтів.

До інноваційної форми препаратів альфаліпоєвої кислоти належить тіогама® турбо, що випускається у флаконах по 50 мл (600 мг альфаліпоєвої кислоти). Тіогаму турбо в першу чергу призначають при обмеженні введення хворому великої кількості рідини, необхідності одночасного призначення кількох інших ін’єкційних середників, а також при монотерапії альфаліпоєвою кислотою за умов денного стаціонару або клініки.

У клініці Українського науковопрактичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин застосовують такий алгоритм лікування ДПН. При легкій формі призначають тіогаму всередину по 600 мг один раз на добу впродовж 2 місяців у поєднанні з пероральним прийомом препарату мільгама® таблетки, що містить жиророзчинний бенфотіамін, по одній таблетці двічі на добу впродовж 4 тижнів.

При ДПН середнього ступеня виразності лікування розпочинають із внутрішньовенного введення тіогами турбо в дозі 600 мг 10 днів із подальшим призначенням таблетованої форми по 600 мг один раз на добу впродовж 23 місяців. Одночасно призначають мільгаму спочатку в ін’єкційній формі по 2 мл внутрішньом’язово один раз на добу впродовж 10 днів, згодом – мільгаму таблетки по одній таблетці двічі на добу 4 тижні. Оскільки досить часто цих пацієнтів турбує біль, паралельно доцільно призначати препарат центральної дії – габагаму в індивідуальному дозуванні (в межах 9003600 мг/добу, розподілених на три прийоми).

При тяжкій формі ДПН із виразним больовим синдромом, порушеннями сну призначають препарат тіогама® турбо в дозі 1200 мг внутрішньовенно крапельно протягом 1015 днів, потім – тіогаму в таблетованій формі всередину по 6001200 мг один раз на добу впродовж 23 місяців. Препарат мільгама® вводять в ін’єкційній формі по 2 мл один раз на добу 1015 днів, надалі призначають мільгаму таблетки по одній таблетці 23 рази на добу впродовж 46 тижнів. Паралельно доцільно призначати препарат габагама® в індивідуальному дозуванні (в межах 9003600 мг/добу у три прийоми).

Як бачимо, немає необхідності підкреслювати важливість усіх цих проблем для суспільства. Адже сьогодні для хворого на ЦД 2го типу, а тим більше, 1го типу, ендокринолог – це фактично «лікар загальної практики», який, взявши на себе відповідальність за пацієнта, вирішує більшість питань щодо його лікування загалом, координуючи свої дії з тим чи іншим спеціалістом.

Література

1.BabaeiJadidi R., Karachalias N., Ahmed N. et al. Prevention of Incipient Diabetic Nephropathy by HighDose Thiamine and Benfotiamine // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 21102119.

2.Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S., Porta M. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose // Diabetes Metab Res Rev. – 2004. – Vol. 20. – P. 330336.

4.Beltramo E., Pomero F., Allione A. et al. Pericyte adhesion is impaired on extracellular matrix produced by endothelial cells in high hexose concentrations // Diabetologia. – 2002. – Vol. 45. – P. 416419.

5.Benbow S.J., Wallymahmed M.E., MacFarime I.A. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life // Q J Med. – 1998. – Vol. 91. – P. 733737.

6.Hammes H.P. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Medicine. – 2003. – Vol. 9, № 3. – P. 294299.

7.Pomero F., Molinar M.A., La Selva M., et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose // Acta Diabetol. – 2001. – Vol. 38. – P. 135138.

8.Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamin in the treatment of diabetic polyneuropathy – a threeweek randomized, controlled pilot study (BEDIP–Study) // Int J Clin PharmacolTherap. – 2005. – Vol. 43. – P. 7177.

9.Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. – 2001. – T. 4, № 1. – C. 3540.

10.Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией эффект антиоксидантной терапии // Бюлл. экспер. биол. и мед. – 2000. – № 10. – C. 437442.

11.Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометаловой соли тиоктовой (aльфалипоевой) кислоты при диабетической невропатии // Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова. – 1999. – № 6. – C. 1822.

12.Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a 7month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. AlphaLipoic Acid in Diabetic Neuropathy // Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22. – P. 12961301.

13.Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With ALipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polineuropathy. The SYDNEY II trial // Diabetes care. – 2006. – Vol. 29. – P. 23652370.

14.Dyck P.J. , Kratz К.М., Kames J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a populationbased cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology. – 1993. – Vol. 43. – P. 817830.

15.Low P.A., Nickander К.К., Tntschler H.J. The roles ofoxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. – 1997. – Vol. 46. – P. 3842.

16.Nagamatsu M., Nickander К.К., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. – 1995. – Vol. 18. – P. 11601167.

17.Vimk A.I., Park T.S., Stansberry К.В. et al. Diabetic neuropathies // Diabetologia. – 2000. – Vol. 43. – P. 957973.