Розділ:
- Огляд

Применение иммуноглобулина для внутривенного введения в терапии неврологических заболеваний

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) успешно используют в лечении ряда иммуноопосредованных заболеваний центральной и периферической нервной системы. Предложены несколько возможных механизмов взаимодействия ВВИГ с иммунной системой. Согласно одному из них [3], действие ВВИГ реализуется через неиммунные механизмы (антитела связываются с бактериальными токсинами или их поверхностными антигенными детерминантами и нейтрализуют их). Согласно другому механизму, более популярному, действие реализуется посредством прямого иммуномодулирующего влияния ВВИГ, – наблюдаются снижение пролиферации Тклеток [10], торможение продукции провоспалительных цитокинов, индукция апоптоза лимфоцитов и моноцитов [11], супрессия дифференцировки Вклеток и синтеза собственных антител [3], нейтрализация аутоиммунных антител [12, 13]. Однако истинный механизм реализации действия ВВИГ до сих пор остается неизвестным.

В представленном ниже обзоре рекомендаций Европейской федерации неврологических сообществ («EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases») приведен анализ данных литературы по применению ВВИГ при различных неврологических заболеваниях, а также представлены рекомендации по дозировке препаратов. Доказательную базу составили в соответствии с классами достоверности (класс IIV согласно Classification of evidence scheme), а разработанные рекомендации подразделили на уровни А, В и С согласно классам достоверности, на основании которых они были созданы [1].

Синдром Гийена – Барре

После установления аутоиммунной природы синдрома Гийена – Барре для его лечения стали широко использовать иммунотерапию. В 1978 г. для терапии данного заболевания был предложен плазмаферез (ПФ), оказавшийся весьма эффективным. ПФ был признан золотым стандартом, с которым стали сравнивать все последующие методы лечения [18]. В 1988 г. была предложена терапия ВВИГ [19], а в 1992 г. показана сходная эффективность ВВИГ и ПФ [20].

На основании клинических исследований в качестве первой линии терапии с одинаковой эффективностью (уровень А) назначают ВВИГ по 0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 дней или ПФ. Рекомендовано назначение ВВИГ, поскольку показано (уровень В), что при его применении риск развития побочных эффектов снижается в сравнении с ПФ. Не выявлено какихлибо дополнительных улучшений (уровень В) при введении иммуноглобулина после ПФ, следовательно, такая последовательная терапия не рекомендована. Комбинация высоких доз метилпреднизолона внутривенно и ВВИГ приводила к краткосрочному незначительному улучшению (уровень С). Детям, обладающим, в основном, лучшими прогнозами, ВВИГ следует назначать в качестве лечения первой линии (уровень С). При возникновении рецидива у пациентов, успешно прошедших курс терапии ВВИГ, рекомендовано назначение повторного курса (класс IV). Для больных, у которых не наблюдалось положительной динамики после проведения первого курса терапии ВВИГ, возможно назначение повторного курса, однако существует недостаточно доказательств, свидетельствующих об эффективности такой стратегии лечения (класс IV). Рекомендации по лечению ВВИГ пациентов с умеренно выраженным синдромом Гийена – Барре и лиц с синдромом МиллераФишера отсутствуют.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия

Пациентов с легкой формой хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии (ХВДП), не влияющей или слабо влияющей на повседневную активность, следует лишь наблюдать без назначения какойлибо терапии (класс IV). Лечение следует проводить у пациентов, страдающих ХВДП среднего и тяжелого течения. В качестве препаратов первой линии при лечении сенсорномоторной ХВДП возможно назначение ВВИГ по 2 г/кг на протяжении 25 дней (уровень А) или кортикостероидов в дозе 1 мг/кг или 60 мг/сут (уровень В). Выбор терапии зависит от наличия противопоказаний к назначению одного из данных препаратов (класс IV). При наличии лишь двигательных нарушений лицам с ХВДП в качестве терапии первой линии рекомендуют ВВИГ, при назначении кортикостероидов необходим тщательный контроль над состоянием пациентов (класс IV). При положительном ответе на терапию у больных следует проводить постепенное снижение дозировки, чтобы установить, нуждается ли еще пациент во введении ВВИГ и какая дозировка ему необходима (класс IV). В перерыве между курсами ВВИГ следует избегать ухудшения состояния больных, а интервал между курсами следует устанавливать такой, чтоб данное ухудшение не наступало. Если состояние пациента остается стабильным на фоне интермиттирующей терапии ВВИГ, перед удлинением интервалов между курсами необходимо снижение дозировки препарата (класс IV). Данные рекомендации согласуются с рекомендациями EFNS, опубликованными ранее.

Мультифокальная моторная нейропатия

Существует всего несколько препаратов для лечения пациентов, страдающих мультифокальной моторной нейропатией. Как правило, пациенты не отвечают на терапию стероидами и ПФ, более того, их состояние может ухудшиться на фоне приема данных препаратов [4952]. Однако, как показано во многих открытых неконтролируемых исследованиях [5357], эффективность ВВИГ при этом заболевании очень высока. Наблюдалось снижение титра антиганглиозидных антител GM1 и признаков блокады проводимости на фоне приема ВВИГ (класс IV) [58]. Около трети пациентов достигают ремиссии при монотерапии ВВИГ (> 12 месяцев), половине больных необходимы повторные курсы ВВИГ, из них около 50% лиц назначают дополнительную иммуносупрессорную терапию [59]. При длительном лечении эффект ВВИГ снижается несмотря на увеличение дозировки, что вызвано, вероятно, продолжающейся деградацией аксонов [60, 61]. Однако в одном исследовании было показано, что лечение повышенными дозами ВВИГ (1,62,0 г/кг на протяжении более 45 дней) у 10 пациентов способствовало реиннервации, снижению блокады проводимости и предотвращению аксональной дегенерации в течение более 12 лет [62].

В настоящее время лицам с мультифокальной моторной нейропатией в качестве первой линии терапии назначают ВВИГ по 2 г/кг на протяжении 25 дней (уровень А). При положительном ответе рассматривают возможность проведения повторных курсов (уровень С). Значительному количеству пациентов требуется пролонгированное лечение ВВИГ, однако у них следует проводить постепенное снижение дозировки с целью установить, нуждается ли еще больной во введении ВВИГ (класс IV). В дальнейшем частота поддерживающей терапии устанавливается индивидуально, как правило, доза составляет 1 г/кг каждые 24 недели или 2 г/кг каждые 48 недель (класс IV). Больше терапевтических методов описано в европейских рекомендациях по лечению мультифокальной моторной нейропатии [63].

Парапротеинемическая демиелинизирующая нейропатия

Парапротеинемия, также известная как моноклональная гаммапатия, характеризуется появлением в крови аномальных белков из класса иммуноглобулинов (Мградиент), синтезируемых клетками костного мозга. Доброкачественные парапротеинемии обычно называют моноклональной гаммапатией неизвестного генеза. Парапротеины обнаруживаются у 10% лиц, страдающих периферической нейропатией. Более чем у 60% пациентов с нейропатией, ассоциированной с моноклональной гаммапатией неизвестного генеза, парапротеины относятся к подклассу IgM [64, 65]. У 50% пациентов с нейропатией, ассоциированной с IgMмоноклональной гаммапатией неизвестного генеза, Мградиент атакует миелинассоциированный гликопротеин [66], вызывая в большинстве случаев дистальную симметричную димиелинизирующую нейропатию. Пациенты с IgG и IgAпарапротеинемическими нейропатиями страдают, как правило, дистальной и проксимальной мышечной слабостью и сенсорными нарушениями, что отличает данное заболевание от ХВДП.

Согласно Кокрановскому обзору, терапия ВВИГ признана относительно безопасной, и доказана ее краткосрочная эффективность при лечении IgMпарапротеинеимической демиелинирующей нейропатии [70]. Относительно лечения IgG и IgA парапротеинемической нейропатии Кокрановский обзор рекомендует ограниченную иммунотерапию, в том числе и ВВИГ [80].

При лечении нейропатии, ассоциированной с IgMмоноклональной гаммапатией неизвестного генеза, ВВИГ следует назначать в качестве терапии первой линии (уровень В). Поскольку длительная эффективность лечения и его рентабельность до сих пор неизвестны, назначение ВВИГ может быть рекомендовано лишь лицам, страдающим серьезными нарушениями (класс IV), или при резком ухудшении состояния, однако эффективность такого лечения не доказана (класс IV).

Паранеопластические синдромы

Считается, что наибольшая эффективность иммуносупрессорной терапии наблюдается при лечении таких паранеопластических синдромов, затрагивающих периферическую нервную систему, как миастенический синдром Ламберта – Итона и нейромиотония, однако данные об эффективности ВВИГ при этих патологиях весьма ограничены. Возможно назначение терапии ВВИГ при паранеопластическом миастеническом синдроме Ламберта – Итона и опсоклонуссиндроме с атаксией, особенно в педиатрической практике у пациентов с нейробластомой (класс IV). В связи с отсутствием данных не представляется возможным рекомендовать назначение ВВИГ при паранеопластической нейромиотонии, мозжечковой дегенерации, лимбическом энцефалите и сенсорной нейропатии.

Воспалительные миопатии

Дерматомиозит

Лечение ВВИГ в сочетании с преднизоном рекомендовано в качестве второй линии терапии пациентам с дерматомиозитом, адекватно не отвечающим на лечение кортикостероидами (уровень В). С целью снижения дозировки стероидов лицам с данным заболеванием назначают ВВИГ в комбинации с иммуносупрессорной терапией (уровень С). Введение ВВИГ в качестве монотерапии не рекомендовано пациентам с дерматомиозитом (класс IV). При тяжелом течении дерматомиозита возможно назначение ВВИГ в качестве первой линии в сочетании с другими препаратами иммуносупрессорной терапии (класс IV).

Миозит с включениями

При лечении спорадического миозита с включениями не рекомендовано назначение ВВИГ (уровень А).

Полимиозит

При полимиозите среди прочих препаратов возможно назначение ВВИГ при отсутствии ответа на исходную иммуносупрессорную терапию (уровень С).

Тяжелая миастения

Тяжелая миастения вызвана наличием аутоантител к постсинаптической мембране нейромышечного синапса, у большинства пациентов присутствуют антитела к ацетилхолиновым рецепторам, у 5% – к мышечной тирозинкиназе, еще у 5% – к неизвестному антигену (ам). Показана прямая индукция аутоантителами мышечной слабости. Доказана эффективность лечения тяжелой миастении ПФ с удалением аутоантител [98]. Снижение мышечной слабости при введении ВВИГ зафиксировано в пяти контролируемых проспективных исследованиях, три из которых относятся к I классу достоверности [99101], два – ко II классу [102, 103]. ВВИГ является эффективной терапией при лечении эпизодов обострения тяжелой миастении и краткосрочном лечении тяжелого течения заболевания (уровень А). Показана сходная эффективность ВВИГ и ПФ. Лечение ВВИГ безопасно для детей, в период беременности и для пациентов пожилого возраста, страдающих осложненными расстройствами. Собрано недостаточно доказательств для того, чтобы можно было рекомендовать монотерапию ВВИГ или его комбинацию с другими иммуносупрессорными препаратами в качестве постоянного поддерживающего лечения при тяжелой миастении.

Постполиомиелитный синдром

Постполиомиелитный синдром включает в себя такие симптомы, как слабость и атрофия пораженных мышц, утомляемость и развитие болевого эффекта спустя несколько лет после перенесенного острого полиомиелита. Заболевание вызвано старением или гибелью нервов и мышц, которые подверглись первичному повреждению, продолжающимся процессом нарушения иннервации и, возможно, мышечными перегрузками. Показано наличие признаков воспаления и иммунного ответа в спинномозговой жидкости и тканях ЦНС [119].

Введение ВВИГ при постполиомиелитном синдроме было мало и среднеэффективным для восстановления мышечной силы и улучшения некоторых аспектов качества жизни пациентов (класс І). Показано снижение уровня провоспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости вследствие терапии ВВИГ [119, 120]. До сих пор остаются невыясненными длительная эффективность лечения ВВИГ, уровень дозировки, продолжительность курса и рентабельность терапии. Вследствие этого, стандартное назначение ВВИГ при ППС не может быть рекомендовано (класс ІV). Однако единичным пациентам, страдающим быстро развивающейся мышечной слабостью и атрофией, особенно при наличии признаков продолжающегося слабовыраженного воспаления в спинном мозге, возможно назначение ВВИГ, если ожидается достоверное улучшение мышечной силы и качества жизни (класс IV).

ВВИГ в лечении рассеянного склероза

По результатам четырех рандомизированных двойных слепых исследований (класс ІІ), показана существенная эффективность ВВИГ при лечении рецидивноремиттирующей формы рассеянного склероза [124127]. Основываясь на их результатах, ВВИГ был рекомендован в качестве терапии второй линии при лечении данной формы рассеянного склероза, при условии непереносимости подкожных и внутримышечных инъекций [129]. Поскольку достоверные данные об эффективности ВВИГ и его оптимальной дозировке отсутствовали, данный препарат нельзя было назначать в качестве терапии первой линии.

Однако недавно по результатам исследования предупреждения наступления рецидивов при лечении ВВИГ, показано отсутствие эффективности терапии ВВИГ [130], что поставило под сомнение предыдущие рекомендации по применению ВВИГ в качестве препарата второй линии. Тем не менее, ВВИГ всетаки может быть рекомендован в качестве второй или третьей линии лечения у пациентов с рецидивноремиттирующей формой рассеянного склероза при непереносимости ими общепринятой иммуномодулирующей терапии вследствие ее побочных эффектов и наличия сопутствующих заболеваний (уровень В). Кроме того, его применение возможно в период беременности, когда большинство препаратов запрещены к использованию (класс IV). Не рекомендовано назначение ВВИГ при лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза (уровень А). Также не показано какого бы то ни было положительного эффекта ВВИГ в качестве дополнительной к метилпреднизолону терапии при обострениях рассеянного склероза (уровень В). Не может быть рекомендовано введение ВВИГ и для терапии хронической симптоматики данного заболевания (уровень А). Собрано недостаточно данных для каких бы то ни было рекомендаций относительно введения ВВИГ при лечении клинически изолированного синдрома и первичного прогрессирующего рассеянного склероза.

Другие демиелинизирующие заболевания ЦНС

Оптикомиелит, или болезнь Девика, – демиелинизирующее заболевание, характеризующееся поражением зрительного нерва и спинного мозга и обладающее плохим прогнозом. Существует одно исследование (класс IV), в котором показано прекращение рецидивов на фоне ежемесячного приема ВВИГ [142].

Концентрический склероз Бало – тяжелое демиелинизирующее заболевание, также обладающее плохим прогнозом. В одном исследовании (класс IV) показано частичное улучшение неврологического статуса при приеме ВВИГ (0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 дней) в сочетании с интерферономb1а в послеродовой период [143].

Острый рассеянный энцефаломиелит – острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС, характеризующееся высоким уровнем заболеваемости и смертности. Введение ВВИГ (0,4 г/кг в сутки последовательно в течение 5 дней) может оказаться эффективным при лечении острого рассеянного энцефаломиелита, следовательно, терапию данным препаратом можно рекомендовать пациентам, не отвечающим на лечение высокими дозами стероидов (класс IV). Возможно назначение повторных курсов лечения. При отсутствии ответа на терапию высокими дозами стероидов возможно также назначение ПФ.

Синдром мышечной скованности

При недостаточном ответе на диазепам и/или баклофен, а также пациентам с существенными нарушениями, нуждающимся в использовании трости или ходунков, рекомендовано назначение ВВИГ по 2 г/кг на протяжении 25 дней (уровень А, основан на классе I).

Фармакорезистентные эпилепсии

К фармакорезистентным эпилепсиям у детей раннего возраста относят такие заболевания, как синдром Ландау – Клеффнера, синдром Веста, синдром Леннокса – Гасто, тяжелая миоклоническая эпилепсия или рефрактерная эпилепсия, обычно проявляющаяся в детском или юношеском возрасте и характеризующаяся эпилептическими приступами и прогрессивной неврологической дисфункцией. Стандартная терапия рефрактерной эпилепсии состоит из противоэпилептических препаратов, высоких доз стероидов или ПФ. Также возможно хирургическое вмешательство. В некоторых исследованиях (класс IV) показан положительный ответ пациентов с данным заболеванием на введение ВВИГ [176, 177], следовательно, этот препарат можно пробовать назначать пациентам, не отвечающим на другие виды терапии (класс IV). Дозировка ВВИГ составляет 0,4 г/кг в сутки последовательно в течение 45 дней. Возможно проведение повторных курсов через 26 недель.

Выводы

ВВИГ считается относительно безопасным препаратом. В нескольких исследованиях [2024] были показаны такие побочные эффекты терапии ВВИГ и ПФ, как пневмония, ателектаз, тромбозы и гемодинамические осложнения. Однако вышеперечисленные осложнения относятся больше к ПФ. Более серьезные побочные эффекты при терапии ВВИГ неврологических аутоиммунных заболеваний возникали только в 4% случаев [187] и включали в себя тромбоз яремной вены, загрудинное сдавливание, аллергические реакции, изменения уровня печеночных ферментов, лейкоцитов, эритроцитов, гематокрита, гемоглобина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Ни один из данных показателей не является достоверным, но при введении ВВИГ всетаки необходим тщательный контроль над количеством форменных элементов крови, уровнем печеночных ферментов и функционированием почек.

Доказана эффективность ВВИГ при лечении синдрома Гийена – Барре (уровень А), ХВДП (уровень А), мультифокальной мононейропатии (уровень А), периодов обострения тяжелой миастении и краткосрочном лечении сложного течения тяжелой миастении (уровень А), а также некоторых паранеопластических нейропатий (уровень В).

В качестве терапии второй линии для лечения дерматомиозитов (уровень В) и полимиозитов (уровень С) рекомендовано назначение ВВИГ в сочетании с преднизоном. При непереносимости стандартных иммунотерапевтических методов ВВИГ в качестве терапии второй или третьей линии назначают при рассеянном склерозе возвратноремиттирующего течения (уровень В) и возникновении рецидивов в период беременности и послеродовой период (класс IV). Показан благоприятный эффект ВВИГ при лечении паранеопластических неврологических расстройств (уровень А), синдрома мышечной скованности (уровень А), некоторых демиелинизирующих заболеваний острого течения и детской рефрактерной эпилепсии (класс IV).

Литература

1.Brainin M., Barnes M., Baron JC. et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004 // European Journal of Neurology. – 2004. – 11. – Р. 577581.

2.Kazatchkine M.D., Kaveri S.V. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin // New England Journal of Medicine. – 2001. – 345. – Р. 747755.

3.Masson P.L. Elimination of infectious antigens and increase of IgG catabolism as possible modes of action of IVIG // Journal of Autoimmunity. – 1993. – 6. – Р. 683689.

4.Asakura K., Miller D.J., Murray K., Bansal R., Pfeiffer S.E., Rodriguez M. Monoclonal autoantibody SCH94.03, which promotes central nervous system remyelination, recognizes an antigen on the surface of oligodendrocytes // Journal of Neuroscience Research. – 1996. – 43. – Р. 273281.

5.Ciric B., Van Keulen V., Paz Soldan M., Rodriguez M., Pease L.R. Antibodymediated emyelination operates through mechanism independent of immunomodulation // Journal of Neuroimmunology. – 2004. – 146. – Р. 153161.

6.Asakura K., Pogulis R.J., Pease L.R., Rodriguez M. A monoclonal autoantibody which promotes central nervous system remyelination is highly polyreactive to multiple known and novel antigens // Journal of Neuroimmunology. – 1996. – 65. – Р. 1119.

7.Miller D.J., Rodriguez M. A monoclonal autoantibody that promotes central nervous system remyelination in a model of multiple sclerosis is a natural autoantibody encoded by germline immunoglobulin genes // Journal of Immunology. – 1995. – 154. – Р. 24602469.

8.Stangel M., Compston A., Scolding N.J. Oligodendroglia are protected from antibodymediated complement injury by normal immunoglobulins («IVIG») // Journal of Neuroimmunology. – 2000. – 103. – Р. 195201.

Подготовила Екатерина Андрианова
Оригинальный текст документа читайте на сайте www.efns.org