Фармакотерапия нейропатической боли

В популяции нейропатическая боль встречается в 1-1,5% случаев и объединяет целую группу хронических болевых синдромов при различных моно- и полиневропатиях: диабетическую и алкогольную полиневропатии (25-45%), постгерпетическую невралгию (в пожилом возрасте это осложнение возникает в 70% случаев опоясывающего герпеса), комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройс­твами и остеопорозом), который ранее обозначался как рефлекторная симпатическая дистрофия [1-4]. Типичными примерами нейропатической боли являются невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга.

Этиология, патогенез, клиника

Следует особо подчеркнуть, что термин «нейропатическая боль» указывает на болевой синдром, возникающий при поражении или нарушении функции как периферической, так и центральной нервной системы [5]. Уровни поражения и заболевания, при которых развивается нейропатическая боль, представлены в таблице 1.

Одной из наиболее распространенных причин возникновения нейропатической боли считаются такие поражения периферической нервной системы, как полиневриты. Особенно часто они встречаются у лиц пожилого и старческого возраста. В клинической классификации выделяют полинейропатические синдромы с доминирующими сенсорными проявлениями (диабетическая, паранеопластическая, наследственная сенсорная, амилоидная, уремическая, саркоидная, лепрозная нейропатия) и преимущественно моторные нейропатии (синдром Гийена – Барре, болезнь Шарко – Мари, свинцовая нейропатия, нейропатии при порфирии, ботулизме и др.). Из описанных на сегодняшний день различных полинейропатий 18 – алгические, главным признаком клинической картины которых выступает именно нейропатическая боль с наличием специфических чувствительных расстройств (аллодиния, гиперестезия, гиперальгезия, гиперпатия, невралгия) [5-7]. При гипералгезии чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем в норме. При гиперпатии субъективный ответ как на болевой, так и неболевой стимулы чрезмерный, часто сохраняется в течение долгого времени после прекращения раздражения. Феномен невралгии (тригеминальной, постгерпетической) – типичный пример нейропатической боли. При этом пациента могут беспокоить спонтанные боли, которые носят жгучий, колющий характер [8, 9]. Чувство щекотания, безболезненного покалывания или другие подобные ощущения относятся к парестезиям, если эти ощущения причиняют боль, то их называют дизестезиями.

На современном этапе точная топическая диагностика того или иного вида нейропатии подразумевает указание предположительного типа пораженных волокон. Так, одним из наиболее распространенных подтипов алгических полинейропатий является нейропатия с изолированным или преимущественным поражением тонких волокон периферических нервов – миелинизированных волокон А-дельта и немиелинизированных С-типа. В настоящее время с поражением волокон А-дельта клиницисты связывают преимущественно развитие тупой, ноющей глубинной нейропатической боли, а с поражением волокон С-типа – острой, жгучей, колющей боли. Напротив, нарушения вибрационной чувствительности, слабость в конечностях, арефлексию и наличие парестезий объясняют поражением толстых миелинизированных волокон [8, 9].

В этиологии нейропатического болевого синдрома доминируют идиопатические причины, метаболические нарушения, наследственные заболевания, аутоиммунная и инфекционная патология, токсические и медикаментозные поражения (табл. 2).

В настоящее время накапливается все больше свидетельств того, что в основе всех этих процессов лежит индивидуальная, генетически обусловленная предрасположенность.

Начальные этапы полинейропатии могут ограничиваться исключительно болевой симптоматикой, при этом не пароксизмальная жгучая, как предполагалось ранее, а глубокая ноющая боль является наиболее ранним проявлением алгических форм нейропатий. Симптоматика при нейропатических болевых синдромах значительно варьирует по степени выраженности. Субъективные неприятные или необычные ощущения, отсутствующие у здоровых людей, называют позитивной, или положительной симптоматикой (плюс-симптомами). Важность позитивной симптоматики определяется огромным значением боли как сигнала, побуждающего па­циента обратиться за медицинской помощью на ранних стадиях заболевания, когда неврологические и метаболические нарушения могут быть обратимы. Негативной, или отрицательной, симптоматикой принято называть объективно выявляемые врачом признаки неврологических нарушений (дефицитарные минус-симптомы). Различные варианты позитивной и негативной симптоматики представлены в таблице 3.

Если характеризовать основные формы алгических полинейропатий, то наиболее часто в клинической практике, безусловно, встречаются диабетические нейропатии. Согласно данным клинико-эпидемиологических исследований, до 20% пациентов с диабетической полинейропатией имеют значимую болевую симптоматику. Следует отметить, что зависимость между недостаточным контролем гликемии и выраженностью нейропатических проявлений четко прослеживается у пациентов с СД 1-го типа, в то время как при СД 2-го типа она, как правило, отсутствует [10-12].

Важное место в структуре алгических форм сенсорных нейропатий занимает так называемая идиопатическая болевая сенсорная нейропатия тонких волокон с нарушением болевой чувствительности при сохранении мышечной силы и сухожильных рефлексов. Другая группа причин болевых сенсорных нейропатий, представляющая известные сложности в диагностике, связана с системными заболеваниями соединительной ткани: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, узелковым периартериитом и др. У пациентов с данными заболеваниями нарушены сухожильные рефлексы, снижена дистальная чувствительность, изменены электромиографические показатели [13]. В ряде случаев при системных васкулитах или системной красной волчанке первой манифестацией заболевания может быть синдром дистальной симметричной сенсомоторной или сенсорной нейропатии, тогда как развитие несистемных васкулитов характеризуется подострым развитием, мультифокальным поражением и асимметричностью. Наличие у пациента прогрессивной дистальной симметричной сенсорной полинейропатии, часто сочетающейся с постуральной гипотензией и синдромом запястного канала, предполагает развитие амилоидной полинейропатии.

Диагностика нейропатической боли

Сегодня разработаны опросники и комбинированные шкалы, которые оценивают субъективные жалобы и объективную неврологическую симптоматику. Наиболее удобен на практике опросник DN4, по которому при положительном ответе на четыре и более из десяти пунктов диагноз «нейропатическая боль» становится обоснованным, что позволяет использовать его в качестве скрининга для выявления нейропатических болевых синдромов [14]. Для верификации диагноза требуется не только тщательное клиническое исследование чувствительной сферы, но и нейрофизиологическое обследование, включающее электронейромиографию, регистрацию соматосенсорных вызванных потенциалов, количественное сенсорное тестирование, а в ряде случаев – нейровизуализационное (магнитно-резонансная томография) или морфологическое подтверждение поражения соматосенсорных афферентов (исследование плотности интраэпидермальных волокон).

Для практикующего врача наибольший интерес представляют алгоритмы, которые предполагают назначение больному тех или иных препаратов, основанное на анализе симптомов болевой полинейропатии. Такие схемы предложены зарубежными и отечественными неврологами и продолжают совершенствоваться [15-18]. Задача терапии нейропатических болевых синдромов в этой связи облегчается тем, что препарат, изолированно действующий на один патофизиологический механизм, может помогать при боли, связанной с различными патологическими процессами, однако сложность и множественность механизмов генеза являются логическим обоснованием для комбинированной терапии. Для лечения хронической боли используют следующие лекарственные средства.

Антидепрессанты

Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают концентрацию медиаторов в синапсах антиноцицептивной системы, активируют ее и подавляют проведение боли. Из них наименее селективны трициклические антидепрессанты (ТЦА) – амитриптилин и имипрамин, однако они обладают наибольшей анальгетической способностью уже в первые дни лечения (амитриптилин в дозе 50-75, 150 мг и выше), в то время как антидепрессивный эффект возникает спустя несколько недель или месяцев. Несмотря на низкие дозы, спектр их побочных действий весьма широк (сухость во рту, тошнота, рвота, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочеиспускания; обусловленные адренергическим действием препаратов тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия, а также выраженные седативный эффект и головокружение), что ограничивает их применение, особенно у лиц пожилого возраста.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – сертралин, флуоксетин, пароксетин – не вызывают столь выраженных побочных явлений, как ТЦА, но и анальгетическая их активность существенно ниже, поскольку серотонин не является основным медиатором антиноцицептивной системы, поэтому СИОЗС в лечении нейропатических болей практически не используют. Диаметрально противоположна ситуация с антидепрессантами двойного действия – селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): венлафаксин и дулоксетин показали высокую анальгетическую активность, сопоставимую с таковой у ТЦА, при этом спектр побочных эффектов СИОЗСН значительно меньше, чем у ТЦА, за счет отсутствия у них антихолинергического действия. Вследствие повышения обратного захвата норадреналина – основного нейромедиатора в синапсах антиноцицептивных структур – анальгетический эффект антидепрессантов двойного действия превосходит таковой СИОЗС при нейропатических болевых синдромах различной этиологии.

Антиконвульсанты

Противосудорожные (карбамазепин) и антиаритмические (мексилетин) препараты, блокируя натриевые каналы на мембранах нервных волокон, уменьшают возбудимость нейронов ноцицептивных структур, регрессу подвергаются пароксизмальные стреляющие боли, парестезии и гипералгезии, особенно выраженные при лечении краниальных невралгий, а не боли в нижней части тела. Однако седативный эффект, головокружение и атаксия, возникающие вследствие неселективного подавления активности натриевых каналов, снижают качество жизни пациентов в первые дни приема. И хотя в течение первой недели эти побочные явления значительно ослабевают или полностью регрессируют, терапия блокаторами натриевых каналов не всегда возможна.

Особый интерес представляют атипичные антиконвульсанты – габапентин и прегабалин, которые являются жирорастворимыми аминокислотами, по химическому строению схожими с тормозным медиатором g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Анальгетический эффект габапентина и прегабалина развивается вследствие подавления активности кальциевых каналов, в результате чего происходят торможение входа ионов кальция в нейроны и снижение возбудимости мембран. Это обусловливает гораздо меньшую выраженность побочных явлений при назначении атипичных антиконвульсантов, чем блокаторов натриевых каналов. Помимо снижения возбудимости ноциогенных структур, габапентин обладает способностью повышать активность антиноцицептивной системы, увеличивая содержание ГАМК и подавляя синтез глутамата (возбуждающего нейромедиатора). Модулируя активность отвечающих за нейрональные пластические процессы N-метил-D-аспартатных рецепторов, атипичные антиконвульсанты воздействуют на формирование «болевой памяти». Доказана эффективность габапентина в отношении всех видов спонтанных и стимулзависимых болей при нейропатических болевых синдромах различной этиологии. При этом частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), значительно ниже, чем у других препаратов этой группы, что позволяет использовать их в качестве базовой терапии.

Наркотические анальгетики и синтетические опиоиды

Целесообразность использования наркотических анальгетиков (фентанил) и синтетических опиоидов (трамал) продолжает обсуждаться, развитие лекарственной зависимости ограничивает их применение при лечении нейропатических болевых синдромов. Использование синтетических опиоидов при нейропатических болевых синдромах целесообразно лишь в случае интенсивной, резистентной к терапии боли короткими (до 10 дней) курсами.

Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), использующиеся для лечения ноцицептивных болевых синдромов, могут быть эффективны и при нейропатических болях (глубоких ноющих, ломящих, при статической гипералгезии), но ряд нежелательных побочных эффектов – повышение гликемии, ульцерогенное действие – значительно нивелируется при использовании ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа, при этом анальгетическая эффективность указанных препаратов остается высокой.

Местные анестетики

Местные анестетики (пластыри и гели с 2,5 и 5%-ным содержанием лидокаина) оказывают анальгетическое воздействие за счет блокады натриевых каналов только на уровне периферических ноцицепторов, поэтому при центральных болях они неэффективны.

Нейропатическая боль (в отличие от ноцицептивной) не несет защитной функции, является самостоятельным заболеванием, требующим особого подхода в лечении независимо от ее этиологии. Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину нейропатического болевого синдрома, далеко не всегда столь же эффективно, как патогенетическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития болевого синдрома. При преобладании в клинической картине дизестезических болей (стреляющие боли, жжение) и аллодинии наиболее рационально назначение антиконвульсантов или ТЦА. Если в клинической картине доминируют глубокие (ноющие и ломящие) боли и статическая гипералгезия, целесообразно начинать терапию с НПВП.

Применение габапентина

Применение габапентина возможно при любом типе спонтанных и стимулзависимых болей, однако не следует исключать и этиотропную терапию, целью которой является восстановление функции пораженных нервов, что может усугублять сенсомоторные и вегетативно-трофические нарушения, вплоть до формирования трофических язв с последующими развитием гангрены и ампутацией конечностей. С этой позиции правильное применение анальгетиков, воздействующих на патогенетические механизмы формирования нейропатической боли, заключается в их назначении как препаратов второго ряда в качестве адъювантной терапии в дополнение к этиотропному лечению дефицитарных сенсомоторных и вегетативных нарушений [7, 8, 15-18].

Эффективность габапентина при нейропатической боли. Габапентин, который представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты, рассматривается в качестве препарата первой линии при назначении терапии антиконвульсантами. В нашей клинической практике прекрасно зарекомендовал себя препарат габагамма^® (Верваг Фарма ГмбХ и ^Ко. КГ), представленный в виде капсул, содержащих 100, 300 или 400 мг габапентина. К клиническим преимуществам препарата габагамма^® относятся хорошая переносимость, удобство в использовании, возможность применения в качестве терапии выбора у пациен­тов пожилого и старческого возраста, одновременно получающих медикаменты других классов, и, конечно же, доказанная эффективность при нейропатической боли, которая изучалась в контролируемых клинических исследованиях у достаточного числа пациентов.

Эффективность габапентина при развитии периферической полиневропатии подтверждена в двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях, которые свидетельствуют о том, что габапентин является одним из наиболее эффективных средств лечения нейропатической боли при диабетической полинейропатии [7, 15, 19, 20]. Рекомендуемая доза препарата габагамма^® – 1800-2400 мг/сут, лечение начинают с 300 мг/сут, дозу в течение первой недели увеличивают до рекомендуемой. Курс лечения – 2-4 месяца.

Эффективность габапентина при развитии постгерпетической невралгии подтверждена в крупных рандомизированных исследованиях [15, 19-21], при этом отмечено не только выраженное уменьшение болевого синдрома, но и улучшение сна, настроения и качества жизни пациентов. Доза габапентина при постгерпетической невралгии – 1800-3600 мг/сут (начальная – 300 мг). Лечение продолжают в течение 2-4 месяцев.

Эффективность габапентина при развитии боли при рассеянном склерозе подтверждена в проспективном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании. Габапентин уменьшал болевой синдром и спастичность у пациентов [22]. В нескольких исследованиях его применяли для лечения пароксизмальной боли у больных с рассеянным склерозом, получавших карбамазепин и фенитоин, которые были отменены в связи с неэффективностью или нежелательными побочными эффектами. В другой группе больных с рассеянным склерозом габапентин использовали для купирования пароксизмальных ночных болевых спазмов. В обоих случаях достигнуто достоверное уменьшение или полное исчезновение болевого синдрома. Сходные данные были получены и в других исследованиях. Начальная доза препарата – 300 мг/сут, ее повышали до 900 мг/сут и более в течение трех недель, средняя доза составила 900 мг/сут (от 600 до 2400 мг/сут) [22].

Эффективность габапентина при тригеминальной невралгии подтверждена во многих исследованиях, где габапентин оказывал положительный эффект у больных с тригеминальной невралгией, которая не отвечала на лечение другими средствами (карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, амитриптилином, метилпреднизолоном внутривенно, различными НПВП). В большинстве случаев наблюдалось полное купирование боли [7, 15, 23].

Эффективность габапентина при комплексном регионарном болевом синдроме подтверждена в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, в котором габапентин достоверное уменьшал боль, выраженность гиперпатии, аллодинии, гиперальгезии и нормализацию окраски кожных покровов конечности у больных с комплексным регионарном болевым синдромом, улучшал самочувствие [24].

Эффективность габапентина при синдроме запястного канала подтверждена в исследовании при сравнении с карбамазепином у больных с синдромом карпального канала, которым по различным причинам было отказано в хирургическом лечении [19].

Эффективность габапентина при головной боли подтверждена в клинических исследованиях влияния габапентина в профилактике и лечении первичных форм головной боли [25]. У больных мигренью лечение начинали с дозы 300 мг, которую в течение двух недель увеличивали до 2400 мг, и продолжали терапию в течение шести недель. При назначении габапентина головные боли возникали достоверно реже, интенсивность их по визуальной аналоговой шкале была меньше. Кроме того, отмечена низкая выраженность сопутствующих симптомов – тошноты, светобоязни и др. Эффективность габапентина установлена также в других исследованиях у лиц с мигренью, сопровождающейся и не сопровождающейся аурой, трансформированной мигренью, кластерной головной болью, SUNCT-синдромом, а также хронической ежедневной головной болью, рефрактерной к другим лекарственным средствам [25, 26].

Выводы

В настоящее время в лечении большинства форм нейропатического болевого синдрома предпочтение отдают габапентину. В нашей клинической практике прекрасно зарекомендовал себя препарат габагамма^®, представленный в форме капсул, содержащих 100, 300 или 400 мг габапентина. Его преимущества: практически полное отсутствие противопоказаний, быстрое наступление эффекта (через неделю), благоприятное влияние на качес­тво жизни, минимальный риск побочных эффектов (головокружение, сонливость. Таким образом, для успешной терапии нейропатической боли необходимы максимально ранняя дифференциальная диагностика этиологии и характера болевого синдрома, а также своевременное начало этиотропной и симптоматической обезболивающей терапии с учетом вероятных механизмов патогенеза болевого синдрома.

Литература

1. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. – Л.: Наука, 1976.
2. Исакова М.Е. Проблема боли в онкологии // Русский медицинский журнал. – 2000. – № 8. – С. 723-726.
3. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине // Клиническая медицина. – 2000. – № 2. – С. 10-13.
4. Петров О.В., Лихванцев В.В., Суботин В.В. и др. Информационная концепция боли // Международный медицинский журнал. – 1998. – № 9-10. – С. 795-803.
5. Хаютин В.М. Механизмы ноцицепции и антиноцицептивная система ромбовидного мозга // Вестник АМН СССР. – 1980. – № 9. – С. 26-33.
6. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. А.М. Вейна. – М., 2001.
7. Backonja M.-M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus // Epilepsia. – 1999. – V. 40 (Suppl 6). – Р. 57-59.
8. Borenstein D.G. Epidemiology, Etiology, Diagnostic Evaluation and Treatment of low back pain. Curr // Opinion Rheumatol. – 1999. – V. 11. – Р. 151-157.
9. Buskila D. Fibromyalgia, Chronic fatique syndrome and myofascial pain syndrome // Opinion Rheumatol. – 1999. – V. 11. – Р. 119-26.
10. Котов С.Б., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. – М.: Медицина, 2000. – 232 с.
11. Строков И.А. Фармакотерапия диабетической полинейропатии, реальность и перспективы // Неврологический журнал. – 2001. – Т.6. – № 5. – С. 4-8.
12. Ziegler D., Hanefeld M., Ruchan K. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxydant a lipoic acid // Diabetologia. – 1995. – V. 38. – Р. 1425-1433.
13. Ревенко С.В., Ермишкин В.В., Селектор Л.Я. Периферические механизмы ноцицепции // Сенсорные системы. – 1988. – № 2. – С. 198-210.
14. Боренстайн Д. Эпидемиология, этиология, диагностическая оценка и лечение поясничной боли // Международный медицинский журнал. – 2000. – № 1. – С. 36-43.
15. Backonja M., Serra J. Pharmacologic management part 1: better-studied neuropathic pain deseases // Pain Med. – 2004. – V. 5 (Suppl 1). – S28-S47.
16. Baron R., Binder A. Is sciatica neuropathic? The mixed pain concept // Orthopade. – 2004. – V. 6.
17. Cheshire W. Defining the role for gabapentin in the treatment of trigeminal neuralgia: a retrospective study // J Pain. – 2002. – V. 3. – Р. 137-142.

Полный список литературы, включающий 26 пунктов, находится в редакции.