Розділ:
- Зарубіжний досвід

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина в лечении тревожного расстройства

Тревожные расстройства – группа психических заболеваний, требующих, как правило, длительного лечения. B. Dell’Osso, M. Buoli, D.S. Baldwin и A.C. Altamura в обзоре «Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors in anxiety disorders: a comprehensive review of their clinical efficacy», опубликованном в журнале Human psychopharmacology: clinical and experimental (2010; 25: 1729), суммируют имеющиеся данные о фармакологическом лечении тревожных расстройств селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), включая результаты последних рандомизированных клинических и нейробиологических исследований.

Из тревожных расстройств наиболее распространены психические заболевания, которые характеризируются очень сильным чувством тревоги, различным по продолжительности, характеру, выраженности, частоте возникновения и последствий. Согласно диагностическим критериям DSMIV эта группа психических нарушений включает: панические атаки (ПА), специфические (простые) фобии, генерализованное тревожное (ГТР), посттравматическое стрессовое (ПТСР), обсессивнокомпульсивное расстройства (ОКР) и социальное тревожное расстройство, известное как социофобия.

Частота встречаемости тревожных расстройств в европейской популяции – 13,621% (Alonco et al., 2003; Wittchen & Jacobi, 2005). В соответствии с Epidemiologic Catchment Area (ECA), 6% мужчин и 13% женщин в США отвечали критериям тревожных нарушений по результатам шестимесячного наблюдения (Leon et al., 1995). На протяжении жизни варианты расстройства широко варьируют: ПА – 1,53,5%; специфические фобии – 2,413,3%; ГТР – 4,16,6%; ПТСР – 1,37%; ОКР – 0,78% (Fontenelle et al., 2006; Keane et al., 2006; Kessler et al., 1994; Lapine, 2002; Lieb et al., 2005; Perconigg et al., 2000; Wittchen & Hoyer, 2001).

Трудно установить достоверный уровень специфических фобий, так как большинство пациентов не обращаются за помощью в медицинские учреждения. Несмотря на это, по данным National Comorbidity Study, почти 50% опрошенных сообщали, что на протяжении жизни испытывали необъяснимый сильный страх в ответ на один или более фобических стимулов (Kessler et al., 1994). Тревожные расстройства представляют группу наиболее распространенных, лишающих трудоспособности психических заболеваний, они наносят существенный социальный и экономический ущерб самим пациентам, их семьям и обществу (Kroenke et al., 2007), наличие в прошлом одного из тревожных нарушений существенно повышает возможность появления другого. Приблизительно 75% пациентов с тревожными расстройствами соответствуют критериям других психиатрических заболеваний (De Girolamo et al., 2006). Среди большой группы больных, страдающих коморбидными нарушениями, одно из которых – тревожное, наблюдается немало свидетельств того, что тревожное расстройство обычно проявляется первым (Kessler et al., 1996; Regier et al., 1998).

Существуют значительные различия в течении вариантов тревожных расстройств (Yonkers et al., 2003), в большинстве случаев – это длительно протекающие состояния с ремитирующим течением, в которых периоды болезни чередуются с относительно хорошим самочувствием или хроническими состояниями с колебанием интенсивности симптомов, но без полных ремиссий. Цель терапии в этом случае направлена как на редукцию симптомов тревоги, так и на профилактику будущих обострений (Angst et al., 2009). Однако, несмотря на высокую распространенность, заболеваемость, коморбидность и хроническое течение, менее 30% пациентов с тревожным расстройством в странах Европы обращаются в учреждения здравоохранения с симптомами тревоги (Alonso et al., 2007), еще меньше получают терапию, основанную на принципах доказательной медицины.

Основные клинические стратегии фармакологического лечения антидепрессантами

Оптимальная анксиолитическая терапия должна соответствовать некоторым условиям: эффективно воздействовать против широкого спектра тревожных симптомов, поддерживать ремиссию и профилактику будущих обострений, обладать благоприятным спектром переносимости и взаимодействия с другими препаратами, отсутствием симптомов отмены (Baldwin, 2006).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), способствующие эффективной редукции симптомов тревоги у большинства пациентов, не рекомендуются для длительной поддерживающей терапии изза их побочных эффектов (Hirschfeld, 2000). В большинстве рекомендаций, основанных на критериях доказательной медицины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами первой линии при фармакотерапии тревожных расстройств (Allgulander et al., 2003; Baldwin et al., 2005; Bandelow et al., 2002; Koran et al., 2007; Ursano et al., 2004). Более чем 20летний опыт применения в клинической практике и эффективность СИОЗС в рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях показали их четкие преимущества перед ТЦА и ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), особенно на этапе начальной терапии. У большинства пациентов при лечении СИОЗС возникали побочные эффекты, такие как сексуальные дисфункции (Baldwin, 2004), прибавка в весе (Papakostas, 2008), которые представляют большую проблему при использовании препаратов для длительной терапии.

Бензодиазепины также часто используют в клинической практике, чтобы уменьшить симптомы тревоги, однако их не рекомендуют для длительной терапии пациентов, кроме наиболее выраженных и инвалидизирующих случаев расстройств (Argyropoulos & Nutt, 1999; Baldwin et al., 2005). Бензодиазепины эффективны для редукции соматических симптомов тревоги, в отличие от антидепрессантов, менее действенны по отношению к психологическим симптомам тревоги и ассоциированы с такими побочными эффектами, как седация и когнитивный дефицит. Другая опасность, связанная с применением бензодиазепинов, – развитие пристрастия и синдрома отмены, который наиболее часто возникает при длительном применении больших доз и последующей резкой отмене препарата (Shader & Greenblatt, 1993).

Растет число свидетельств о том, что некоторые антиконвульсанты, в частности прегабалин, имеют анксиолитический потенциал и могут служить альтернативой при некоторых тревожных синдромах (Baldwin & Ajel, 2007; Mula et al., 2007; van Ameringen et al., 2004; Zwanzger et al., 2007).

СИОЗСН – антидепрессанты двойного действия, которые блокируют обратный захват как серотонина (5гидрокситриптамин), так и норадреналина (норэпинефрин). СИОЗСН – альтернатива СИОЗС для пациентов с тревожными расстройствами (Allgulander et al., 2001), с частичным ответом или отсутствием какоголибо ответа на терапию СИОЗС (таблица).

Таблица. Препараты для лечения тревожных расстройств
ПА
Бензодиазепины	СИОЗС	СИОЗСН
Алпразолам	Флуоксетин Пароксетин Сертралин	Венлафаксин
ГТР
СИОЗС	СИОЗСН	Антиконвульсанты
Сертралин Пароксетин Эсциталопрам	Венлафаксин Дулоксетин	Прегабалин
Социофобия
СИОЗС
Пароксетин Сертралин
ПТСР
СИОЗС
Пароксетин Сертралин
ОКР
ТЦА	СИОЗС
Кломипрамин	Флуоксетин Флувоксамин Сертралин

Нейробиологические основы тревожных расстройств

Нейрохимические аспекты

Исследования показали, что в патогенезе тревожных расстройств определенную роль играют нарушения функционирования различных нейротрансмиттерных систем, в частности в лимбической системе, включая амигдалу и другие структуры (Davis, 1997; Garakani et al., 2006; LeDoux, 1998). Исследования были сфокусированы в основном на роли ГАМКбензодиазепинового комплекса, норадреналовой и серотониновой системы (Gorman et al., 2002).

Считается, что ГАМКрецепторы модулируют тревожный ответ через проективные пути к лимбическим отделам с помощью снижения оборота моноаминов, а на голубое пятно и ядра шва – через супрессию нейронального горения (утилизации) (Kardos, 1999). Существуют гипотезы, что при тревожных расстройствах через нисходящее регулирующее действие ГАМКбензодиазепиновых рецепторов снижается выработка эндогенных моноаминов, способствуя появлению характерной симптоматики (Argyropoulos & Nutt, 2003).

Норадренергические нейроны голубого пятна стимулируют (активируют) диффузные проективные пути переднего отдела мозга и могут иметь важное значение в передаче ответов на страх, стресс или возбуждение (экстаз) (Bremner et al., 1996). Основной эффект норадреналина – стимуляция постсинаптических a1 и b1рецепторов и пресинаптических a2рецепторов, которые ответственны за пресинаптическую ингибицию высвобождения норадреналина (ауторцепторы) и высвобождение других нейромедиаторов. Антогонист a2адренорецепторов – йохимбин – увеличивает распад норадреналина в теле клеток голубого пятна, индуцирует тревогу, агонист a2рецепторов – клонидин – уменьшает распад медиатора, таким образом снижая симптомы тревоги (Grimsley, 1995).

Серотонинергические нейроны локализированы в ядрах шва и связаны проективными путями с большими областями мозга, включая лимбическую систему, гипоталамус, интегрировано включены в медиацию тревожного ответа (Ressler & Nemeroff, 2000). Пресинаптические 5HT1рецепторы и постсинаптические 5HT2рецепторы в основном вовлечены в медиацию тревожного ответа (Salzman et al., 1993). Стимуляция терминальных 5HT1рецепторов уменьшает высвобождение серотонина из нервных окончаний (Stahl, 1998). Исследования уровня серотонина и его метаболитов в плазме крови и рецепторов подразумевают наличие дисфункции в серотониновой системе; например, если уровень 5HT был низким в цереброспинальной жидкости у пациентов с тревожными расстройствами (Johnson & Lydiard, 1995), назначение мхлорфенилпиперазина, неселективного 5HT1 и 5HT2агониста, увеличивало враждебность и тревогу у лиц с ГТР (Germine et al., 1992). Есть предположения, что СИОЗС могут действовать через уменьшение центральной 5HTтрансмиссии. Две основные серотонинергические системы (одна начинается от медиального ядра шва, другая – от дорзального) могут быть вовлечены в патогенез тревоги. Каждая из систем отвечает за различные аспекты тревоги, дисфункция одной из них или обеих определяет различные варианты тревожных расстройств (Deakin & Graeff, 1991; Bell & Nutt, 1998).

Пока ГАМК, серотониновые и норадреналиновые системы представляют основной фокус внимания специалистов в связи с патофизиологией тревожных расстройств и механизмами действия различных противотревожных препаратов. Исследования направлены на изучение баланса между этими системами и другими трансмиттерами и модуляторами.

Структурные основы тревоги и данные, полученные методом нейровизуализации

Функциональные технологии визуализации интенсивно используют с целью идентификации возможной нейробиологической корреляции между ядерными симптомами тревоги и анатомическими и нейрофизиологическими отклонениями в ЦНС (Kilts, 2003). Имеются не допускающие возражений данные о том, что миндалевидное тело (амигдала) принимает участие в медиации состояний патологического возбуждения и страха (Ohman, 2005). Центральные ядра амигдалы получают информацию по зрительным, слуховым, обонятельным, ноцицептивным и висцеральным восходящим путям и передают интегрированную информацию для выполнения автономного и поведенческого фобического ответа (Kalin et al., 2004). Возможны два вида фобической реакции. Первый вариант – быстрый, менее тонко модулируемый, в ответ на неожиданный испуг и активируемый прямыми путями сенсорного таламуса и амигдалы, второй – медленный, активируемый таламокортикоамигдалярными путями, который допускает разнообразную кортикальную оценку связанной со страхом информации (Kalin et al., 2004).

Префронтальная кора и гиппокамп – ключевые мозговые образования, важные для патофизиологии тревожных расстройств (Shin et al., 2006). Считается, что гиппокамп принимает участие в обработке контекстуальной информации, дифференциации безопасного с потенциально опасным контекстом. Дисфункция гиппокампа может привести к появлению тревоги на безобидный стимул с переоценкой потенциально пугающего контекста (Shin et al., 2006). Медиальная префронтальная кора играет решающую роль в процессе вымирания вследствие уменьшения обусловленного страхом ответа в случае, когда стимул постоянно повторяется и не ассоциируется с шоком (потрясением), связанным с этим стимулом (Milad & Quirk, 2002). В экспериментальной модели у животных с дисфункцией медиальной префронтальной коры имелись сложности в запоминании предыдущих взаимосвязей между потенциально пугающим стимулом и недостаточным испугом (Tamminga, 2006).

Структурные и функциональные методы нейровизуализации подчеркивают роль различных отделов мозга, таких как височная доля, префронтальная кора, инсуля, двигательные регионы стриатума в нейроцеркуляции тревоги (Graeff & DelBen, 2008). Наиболее постоянными находками являются: наличие левоправой асимметрии в гиппокампальном метаболизме, гипометаболизм в париетотемпоральных отделах, который может коррегироваться в процессе лечения, изменения метаболизма в передней фронтоорбитальной извилине (Malizia, 2003).

Исследования при участии пациентов с ПТСР предполагают гиперчувствительность амигдалы и недостаток активации вентромедиальной префронтальной коры и гиппокампа (Liberzon & Sripada, 2008). Данные, полученные при помощи методов нейровизуализации, указывают на уменьшение размеров вентромедиальных отделов префронтальной коры и гиппокампа у лиц с ПТСР в сравнении с контрольной группой (Karl et al., 2006).

Согласно методам функциональной нейровизуализации, при обработке социальных пугающих стимулов, выявлено, что лица с социофобией отличаются от пациентов контрольной группы, нейтральные стимулы превращаются в пугающие, с выработкой отвращения к ним (Malizia, 2003); в частности, функциональная магнитнорезонансная томография (ФМРТ) показала вовлеченность в процесс как амигдалы, так и гиппокампа (Etkin & Wager, 2007).

При ОКР обсессии ассоциируют с избытком активности во фронтальной коре, возможно, как результат ослабления таламических «выходов», возникающих в результате недостаточности стриарного функционирования, в отличие от компульсий, которые, наоборот, могут быть итогом повышенной активности стриатума (Saxena & Rauch, 2000). Данные позитронноэмиссионной (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в состоянии покоя у пациентов с ОКР указывают на повышение активности у них во фронтоорбитальной коре и стриатуме по сравнению с контрольной группой (Whiteside et al., 2004), результаты ФМРТ – корреляцию между тревогой и степенью активности амигдалы (MataixCols et al., 2003).

У больных ГТР по результатам исследований ПЭТ обнаружены метаболические различия в окципитальной доле, лимбических отделах и базальных ганглиях при сравнении со здоровыми лицами после лечения бензодиазепинами (Wu et al., 1991). Согласно данным ФМРТ, часто выявляют индивидуальные различия активности в передней ростральной цингулярной коре и миндалине, предполагая хорошие результаты от лечения венлафаксином (Whalen et al., 2008).

Эти данные позволяют осуществлять попытки формирования нейробиологической классификации тревожных расстройств, основанной на преимущественной вовлеченности миндалины (при социофобии), комбинации миндалины и кортекса (при ПТСР и ПА) или кортикостриарной системы. На сегодняшний день отсутствуют доказательства какойлибо недостаточности, характерной для ГТР и ОКР, в соответствии с данной классификацией (Cannistraro & Rauch, 2003). Несмотря на это, научный прогресс в нейробиологии стремителен, он вносит некоторую ясность в фундаментальные нейрональные механизмы и области, отвечающие за возникновение тревоги, что, в результате, обеспечивает рациональные основы для фармакологической терапии тревожных расстройств.

Детальное описание генетических механизмов тревожных расстройств не входит в задачи данного ревю, но не допускающие возражений данные исследований семей, близнецов и усыновленных детей выявили комплекс генетических компонентов, ответственных за развитие тревоги (Hettema et al., 2001). Например, вариации аллелей, ответственных за экспрессию гена транспортного белка 5HT, определяют возможную чувствительность к тревожным расстройствам. Определенную связь в полиморфизме транспортного белка 5HT и активности миндалины подтверждают данные, полученные в результате последних метаанализов (Munafo` et al., 2008).

Результаты рандомизированных контролируемых исследований

Панические атаки

Две серии открытых исследований подтвердили эффективность препарата венлафаксин® даже в низких дозировках (от 37,5 до 75 мг/сут) в лечении ПА (Geracioti, 1995; Papp et al., 1998), которая также была продемонстрирована в последующих 8недельных двойных слепых контролируемых плацебо испытаниях при участии 25 пациентов (Pollack et al., 1996). В одном контролируемом плацебо исследовании показаны смешанные данные относительно эффективности венлафаксина (Bradwejn et al., 2005), в последующих же доказано, что препарат (225 мг/сут) имел статистически значимые преимущества перед плацебо в лечении и достижении ремиссии, хорошую переносимость и схожее с СИОЗС (в частности с пароксетином по 40 мг/сут) действие в краткосрочной терапии в 12недельных испытаниях, включавших 664 пациента (Pollack et al., 2007). Венлафаксин® доказал свою эффективность при длительном лечении в 26недельном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, направленном на поддержание ремиссии у больных, которые давали ответ на препарат в предварительных открытых трайлах. В результате наблюдалось значительное увеличение ремиссии на фоне терапии венлафаксином (Ferguson et al., 2007).

Существует ограниченное количество исследований, доказывающих преимущества других СИОЗСН при ПА. В одном испытании было продемонстрировано успешное применение 60 мг/сут дулоксетина (Crippa & Zuardi, 2006), в 10недельном открытом исследовании при участии 31 пациента – милнаципрана в дозе 50100 мг/сут. У 58% больных наблюдалась симптоматическая ремиссия (Blaya et al., 2007).

Генерализованное тревожное расстройство

Во многих контролируемых плацебо исследованиях венлафаксин® в дозе 75225 мг/сут продемонстрировал возможность редуцировать большинство как соматических, так и психических симптомов тревоги (Davidson et al., 1999; Hackett, 2000; Rickels et al., 2000), а также был эффективен в качестве превентивной терапии на протяжении 6 месяцев при двойном слепом лечении (Allgulander et al., 2001; Gelenberg et al., 2000). При сравнении венлафаксина и СИОЗС, таких как пароксетин и эсциталопрам, не обнаружено никакой разницы при лечении острых проявлений ГТР, однако существует недостаточно данных, чтобы выделить наиболее надежный вид терапии (Bose et al., 2008; Kim et al., 2006).

В августе 2008 г. дулоксетин одобрен Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейским медицинским агентством ЕМА для лечения ГТР. Двойное слепое контролируемое плацебо исследование доказало эффективность дулоксетина для снятия острого состояния (Allgulander et al., 2007; Endicott et al., 2007; Hartford et al., 2007; Koponen et al., 2007; Rynn et al., 2008). За исключением мультицентрового испытания Koponen et al. (2007), в котором дозы препарата были фиксированы, все другие длились 910 недель с использованием различных доз (60120 мг/сут) (Allgulander et al., 2007; Endicott et al., 2007; Rynn et al., 2008). Эффективность длительной терапии продемонстрирована в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, направленном на поддержание ремиссии (Davidson et al., 2008). Дулоксетин оказался действенным при выраженном болевом синдроме (Russell et al., 2007), и, как минимум, столь же эффективным, как венлафаксин, при купировании соматических проявлений тревоги (Nicolini et al., 2008).

О милнаципране сведения крайне ограничены. Преклинические исследования показали, что длительное назначение препарата в дозе 50100 мг/сут может быть эффективным для уменьшения тревоги (Moojen et al., 2006); выборка случаев назначения милнаципрана в дозе 100 мг/сут у пациентов с шизофренией и симптомами тревоги, получавших в качестве основной терапии клозапин, показала существенное уменьшение тревоги (Moojen et al., 2006).

Социофобия

В одном из первых трайлов, 15недельном открытом испытании, проверяли эффективность различных доз венлафаксина (112,5187,5 мг/сут) у нечувствительных к терапии СИОЗС пациентов (Altamura et al., 1999). Последовавшие мультицентровые рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо исследования, в которых параллельные группы больных принимали венлафаксин® по 75225 мг/сут, показали ощутимое преимущество его перед плацебо при краткосрочной терапии, по эффективности и переносимости сопоставимой с пароксетином в дозе 2050 мг/сут (Liebowitz et al., 2005). Дальнейшие двойные слепые контролируемые плацебо исследования подтвердили эффективность препарата венлафаксин® (75225мг/сут) как при краткосрочной, так и длительной терапии (Allgulander et al., 2004; Davidson, 2003; Liebowitz et al., 2005; Rickels et al., 2004; Stein et al., 2005).

Как и при других вариантах тревожных расстройств, количество исследований эффективности СИОЗСН при социофобии крайне ограничено. Известно об удачном опыте применения дулоксетина в дозе 120 мг/сут при терапии острых симптомов у двух пациентов (Crippa et al., 2007) и 12недельном лечении милнаципраном у 5 из 11 лиц с симптомом Taijin kyofusho (специфическая для японцев фобия – страх интраперсонального взаимодействия) (Nagata et al., 2003).

Посттравматическое стрессовое расстройство

В открытых исследованиях 6недельной терапии венлафаксином у пациентов с депрессивной симптоматикой при ПТСР показано значительное снижение выраженности симптоматики и улучшение общего уровня функционирования (Smajkicґ et al., 2001). Кроме того, в 6месячном двойном слепом контролируемом плацебо испытании установлено, что различные дозы препарата велафаксин® (37,5300 мг/сут) достаточно эффективны и хорошо переносятся пациентами (Davidson et al., 2006). Параллельное мультицентровое двойное слепое контролируемое плацебо исследование на протяжении 12 недель показало, что венлафаксин (37,5300 мг/сут) превосходит по эффективности плацебо в устранении симптомов ПТСР, в то время как сертралин (25200 мг/сут) их не устраняет (Davidson et al., 2006).

О применении дулоксетина у пациентов с ПТСР сведения ограничены. При комбинировании электросудорожной терапии с лечением оланзапином и дулоксетином у лиц с ПТСР и коморбидной большой депрессией удается достичь полной ремиссии (Hanretta & MalekAhmadi, 2006). До сих пор нет опубликованных исследований по применению милнаципрана при ПТСР.

Обсессивнокомпульсивное расстройство

Двойные слепые сравнительные исследования доказывают эффективность венлафаксина при ОКР даже у пациентов с предыдущей резистентностью к СИОЗС (Dell’Osso et al., 2006). Открытые натуралистические исследования при участии 39 пациентов с ОКР (29 из которых считались резистентными) доказали эффективность венлафаксина (Hollander et al., 2003); 12недельное рандомизированное двойное слепое сравнительное испытание показало, что венлафаксин оказался так же эффективен, как пароксетин, в лечении ОКР (Denys et al., 2003). Предыдущие же исследования не подтверждали эффективности венлафаксина при ОКР (YariyuraTobias & Neziroglu, 1996).

Дулоксетин может оказывать позитивное действие при лечении резистентных пациентов, что установлено в последней серии испытаний, включавших лиц с ОКР, коморбидными тревожными нарушениями и расстройствами настроения, которые были резистентны к терапии СИОЗС в адекватных дозировках на протяжении, как минимум, 12 недель (Dell’Osso et al., 2008). Преклинические исследования назначения милнаципрана в дозах менее 10 мг/сут показали уменьшение проявлений реакции застывания у мышей (экспериментальная модель ОКР у животных), предполагая его возможную эффективность при лечении ОКР (Sugimoto et al., 2007).

На сегодняшний день нет данных о дополнительных исследованиях по применению дезвенлафаксина у пациентов с тревожными расстройствами. Предварительные испытания выявили возможную эффективность данной молекулы в отношении симптомов тревоги у лиц с большой депрессией (Tourian et al., 2007).

Безопасность и переносимость терапии

Большинство лиц с тревожными расстройствами нуждаются в длительной терапии, особенно при выраженной симптоматике (Kjernisted & Bleau, 2004). Однако многие пациенты прекращают лечение изза побочных эффектов препаратов (Devane et al., 2005). По сравнению с ТЦА СИОЗС имеют меньший уровень незавершенности терапии (McManus et al., 2004), но многие пациенты испытывают неприятные побочные действия. Действительно, последние исследования показали, что СИОЗС относятся к группе препаратов, при приеме которых чаще всего возникают побочные эффекты (Gandhi et al., 2003). Две наиболее частые причины прекращения терапии СИОЗС – сексуальные дисфункции и увеличения массы тела. Длительные сравнительные исследования СИОЗС сообщают, что у 6,38,2% пациентов наблюдаются увеличение массы тела и у 515% – сексуальные дисфункции (Dannon et al., 2007).

Венлафаксин может иметь преимущество перед СИОЗС в сроках появления набора веса (Kim et al., 2006), но не по отношению к сексуальным дисфункциям (Gregorian et al., 2002). Повышение артериального давления более характерно при лечении венлафаксином по сравнению с СИОЗС, однако недавние натуралистические исследования при участии 37 пациентов, принимавших высокие дозы венлафаксина (225525 мг/сут), продемонстрировали благоприятный кардиоваскулярный профиль у больных (Mbaya et al., 2007).

Изучение распространенности сексуальных дисфункций при применении антидепрессантов показало, что дулоксетин наименее способен вызывать данный побочный эффект (Werneke et al., 2006). Метаанализ четырех двойных слепых исследований продемонстрировал, что пациенты, принимавшие дулоксетин в дозе 40120 мг/сут, имели более низкий уровень сексуальных дисфункций на протяжении первых 8 недель лечения по сравнению с больными при приеме пароксетина (Delgado et al., 2005). Недавние контролируемые плацебо испытания при сравнении дулоксетина с эсциталопрамом у депрессивных пациентов показали появление связанных с лечением сексуальных дисфункций у 33,3% лиц, принимавших дулоксетин, 43,6% – эсциталопрам и 25% – плацебо (Clayton et al., 2007). Похоже, что дулоксетин имеет связанное с длительностью приема влияние на массу тела: уменьшение ее при короткой терапии и набор при длительном приеме (Wise et al., 2006).

Данные по другим СИОЗСН ограничены. Недавний метаанализ 16 рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал схожий профиль активности и переносимости милнаципрана по сравнению с другими антидепрессантами при краткосрочной терапии, меньшим количеством побочных эффектов и уровнем незавершенности терапии (Nakagawa et al., 2008). Милнаципран обычно ассоциируется с развитием сексуальной дисфункции, однако ее проявления уменьшаются при редукции депрессивной симптоматики (Baldwin et al., 2008). Преимуществами дезвенлафаксина являются его безопасность у депрессивных пациентов, хорошая переносимость, соответствующая венлафаксину; наиболее распространенные его побочные эффекты: тошнота, бессонница, сонливость, головокружение (Sopko et al., 2008).

Обсуждение

Тревожные расстройства – распространенные заболевания, связываемые со значительной функциональной недостаточностью ЦНС (Carpiniello et al., 2002; Demertzis & Craske, 2006). Ранняя диагностика и длительное лечение имеют важное значение для улучшения качества жизни пациентов, поскольку длительно нелеченое заболевание ухудшает прогноз (Altamura et al., 2005, 2008).

СИОЗС и когнитивноповеденческая психотерапия считались основными методами лечения тревожных расстройств, однако их нельзя назвать идеальными. Потенциальное преимущество СИОЗСН – это селективное двойное действие как на норадреналин, так и на серотонин, что может считаться преимуществом по сравнению с терапией СИОЗС у депрессивных пациентов (Silverstone, 2004). Метаанализ показал, что при лечении большого депрессивного эпизода с использованием венлафаксина достигается лучший ответ и качество ремиссии, чем при терапии конвенциональными СИОЗС (Papakostas et al., 2007; Rudolph, 2002; Smith et al., 2002; Stahl et al., 2002; Thase et al., 2001; Thase, 2008). Однако это еще не дает право говорить о преимуществе СИОЗСН перед СИОЗС в лечении тревожных расстройств (Machado et al., 2006). Изучение времени начала действия СИОЗСН и СИОЗС при тревожных нарушениях требует дальнейших испытаний. Контролируемое плацебо исследование применения венлафаксина при ГТР и контролируемое плацебо испытание дулоксетина у депрессивных пациентов показали ощутимое снижение симптомов тревоги ко второй неделе лечения (Allgulander et al., 2001; Detke et al., 2002).

Тревожные нарушения часто осложняются наличием коморбидной патологии в виде расстройств настроения и/или злоупотребления психоактивными веществами (Belzer & Schneier, 2004; Brady et al., 2007). Венлафаксин эффективен у пациентов с тревожными расстройствами, осложненными другой психиатрической патологией (Feighner et al., 1998; Khan et al., 1998; Rudolph et al., 1998), дулоксетин имеет преимущество перед другими препаратами у лиц с болевым синдромом, обусловленным диабетической нейропатией или фибромиалгией (Sultan et al., 2008). Более того, СИОЗСН успешно комбинируются с атипичными антипсихотиками у пациентов с коморбидными расстройствами настроения и тревожными нарушениями (McIntyre et al., 2007).

Еще одним преимуществом СИОЗСН является их способность в комплексной терапии тревожных расстройств облегчать соматические симптомы, которые составляют основу большинства тревожных заболеваний. Этот эффект описан у пациентов с большой депрессией и соматическими жалобами и у таковых с тревожными расстройствами, однако нуждается в подтверждении в будущих исследованиях (Barkin & Barkin, 2005).

Выводы

За два последних десятилетия наше понимание эпидемиологии, нейробиологии и терапии тревожных расстройств существенно возросло. В то время как СИОЗС принято считать первой линией фармакотерапии тревожных расстройств, СИОЗСН приобретают все большую популярность, а венлафаксин и дулоксетин получили официальное одобрение для лечения некоторых вариантов расстройств. При депрессии применение СИОЗСН обусловливает раннее начало действия, лучшую ремиссию и эффективность по сравнению с конвенциональными СИОЗС у пациентов с соматическими симптомами. Эти потенциальные преимущества не могут считаться абсолютно доказанными, но даже незначительное преимущество одной группы препаратов перед другой может иметь важное значение для охраны здоровья, поскольку свойственное тревожным расстройствам хроническое течение очень часто приводит к инвалидизации больных.

Подготовила Елена Тараненко