Рациональная политерапия в стратегии лечения эпилепсии

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии эпилепсии сегодня одна из ведущих в эпилептологии. Развитие современных нейрохимических и молекулярнобиологических подходов способствовало значительному прогрессу знаний относительно основных звеньев патогенеза эпилептического процесса, системных и клеточных механизмов формирования судорожного синдрома и, наконец, стимулировало разработку стратегии патогенетически обоснованной фармакотерапии.

В то же время прогресс в лечении больных эпилепсией существенно отстает от современных достижений нейронаук и клинической фармакологии. Сегодня из 40 млн больных эпилепсией в мире более 75% не получают адекватной фармакотерапии [8]. В то же время эпилепсия является одним из немногих заболеваний в нейропсихиатрии, при котором при условии правильного выбора противоэпилептического препарата (ПЭП) в 7080% случаев можно добиться эффективного результата – прекращения судорожных припадков и других симптомов [1].

По данным различных авторов, монотерапия остается золотым стандартом лечения эпилепсии, хотя известно, что на первом ПЭП достигают ремиссии не более 5070% пациентов, у 20% больных приступы прекращаются при переходе на политерапию [13, 15, 21]. Поэтому на сегодняшний день имеются серьезные аргументы в пользу добавления второго ПЭП в схемы лечения эпилепсии по сравнению с альтернативной монотерапией при неэффективности первого препарата, в частности, более высокие показатели ремиссии (26 против 17%) и значительно меньшая частота побочных эффектов (12 против 26%) [20].

Политерапия в настоящее время рассматривается как целесообразная стратегия фармакотерапии эпилепсии при отсутствии эффекта от монотерапии препаратом первой линии. Тем не менее, проблема рационального сочетания различных ПЭП остается во многом нерешенной и заслуживает отдельного рассмотрения.

При принятии решения о назначении политерапии врач сталкивается с проблемой выбора второго ПЭП. Препараты, применяемые в рамках политерапии, должны соответствовать следующим критериям:

• эффект от терапии;

• низкая частота побочных эффектов;

• отсутствие (минимальная выраженность) фармакокинетических взаимодействий;

• оптимальная сочетаемость с препаратами с различными механизмами действия;

• минимальная необходимость мониторинга лабораторных показателей и сложного титрования дозы [1, 7].

Из данных критериев для практического врача наиболее сложны фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Именно они определяют, в конечном итоге, эффективность и безопасность политерапии.

В эпилептологии достаточно давно обсуждается концепция целесообразности сочетанного применения антиконвульсантов с различными механизмами действия. Считается, что комбинация блокаторов Na+каналов с активаторами ГАМКергической нейромедиации либо с антиконвульсантами комплексного типа действия клинически более эффективна за счет достижения не просто суммирования, а синергизма их клиникофармакологических эффектов [7, 10, 25].

Однако на практике действительно безопасно весьма небольшое число сочетаний ПЭП. Одна из оптимальных комбинаций антиконвульсантов в рамках политерапии эпилепсии – препараты второго и третьего поколения – вальпроаты и ламотриджин. На преимуществах упомянутой комбинации, которая в современной эпилептологии получила широкую популярность, следует остановиться подробнее.

Вальпроаты – один из золотых стандартов в лечении эпилепсии. Вальпроевая кислота активирует ГАМКергическое торможение в нейронах, тормозит возбудительные синапсы и мембранные кальциевые токи, стабилизируя мембрану нейронов, она эффективна при всех типах приступов [6, 14]. Эта универсальность привела к тому, что вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) постепенно стали одними из основных противосудорожных препаратов, используемых в различных стратегиях лечения эпилепсии у 7595% пациентов [11].

Помимо эффективного подавления эпилептических припадков, вальпроаты характеризуются выраженным положительным действием в отношении психических, эмоциональных и познавательных функций. Как правило, лечение данными средствами сопровождается улучшением памяти и настроения, способности к операционной деятельности, уменьшением или полным устранением психотических проявлений. Это обусловлено тем, что вальпроаты эффективно подавляют межприступную эпилептическую активность мозга – главный фактор психических и поведенческих расстройств при эпилепсии.

Кроме того, положительные особенности вальпроатов определяются их благоприятной фармакокинетикой. Даже обычные формы препарата имеют относительно умеренные колебания концентраций в плазме. Вальпроаты не активируют печеночные ферменты и, в связи с этим, не снижают концентрации других совместно применяемых лекарственных средств. Вызываемое ими подавление ферментов – монооксигеназ группы цитохрома Р450 – может приводить к нарастанию концентраций других антиконвульсантов, назначенных одновременно, что следует учитывать при политерапии. Важнейшей характеристикой любого ПЭП является степень стабильности поддержания его концентрации в плазме. Возникающие сразу после приема пиковые нарастания концентраций обусловливают токсические побочные эффекты, а резкое их снижение к концу интервала между дозами становится основной причиной возникновения припадков. Вследствие этого общей тенденцией считается переход на пролонгированные формы ПЭП. В этом отношении пролонгированные формы вальпроатов (хроно) обладают неоспоримым преимуществом, переход на которые резко снижает число возможных осложнений терапии и вероятность ее непереносимости [6, 11].

В целом, вальпроаты демонстрируют достаточно высокий уровень безопасности по сравнению с ПЭП первого поколения, однако иногда могут проявлять неблагоприятное воздействие на печень, поджелудочную железу, систему крови, липидный обмен и репродуктивную функцию у женщин [6, 19, 27]. Важно подчеркнуть, что вероятность побочных эффектов значительно ниже при использовании препаратов хроно.

С точки зрения политерапии следует отметить, что вальпроаты, являясь золотым стандартом терапии генерализованных форм эпилепсии, менее эффективны при парциальных приступах, поэтому возникает вопрос о выборе препарата, оптимально дополняющего клиникофармакологические возможности вальпроатов и позволяющего повысить эффективность фармакотерапии. Таким лекарственным средством оказался ламотриджин.

Как и многие другие новые антиконвульсанты, ламотриджин зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения криптогенной или симптоматической эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день он широко применяется для лечения взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерализованными припадками, включая тоникоклонические судороги, а также приступы при синдроме Леннокса – Гасто в составе комбинированной терапии или монотерапии. Кроме того, препарат эффективен при монотерапии типичных абсансов [5]. Более того, в последнее время ламотриджин, наряду с вальпроатами, рассматривается в числе средств первой линии выбора при лечении эпилепсии как с парциальными, так и генерализованными припадками [16].

Механизмы действия ламотриджина весьма многообразны и дополняют фармакологические эффекты вальпроатов.

Основа действия ламотриджина – селективная блокада потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит ингибирование нейронов с высокочастотной эпилептиформной активностью без влияния на деятельность нормально функционирующего нейрона. Ламотриджин также ингибирует высвобождение и синтез основного возбуждающего медиатора – глутамата, играющего важную роль в генезе эпилептических припадков [4]. Кроме того, по некоторым данным, ламотриджин при постоянном применении обладает способностью повышать содержание ГАМК в мозге [2].

Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии подтверждены в ряде двойных слепых контролируемых плацебо сравнительных исследований у больных с парциальными припадками с/без вторичной генерализации [13, 24]. По данным последних исследований (SANAD), ламотриджин можно рассматривать как препарат первой линии монотерапии в лечении парциальной эпилепсии [22]. Он также проявил высокую эффективность при различных формах первично генерализованных припадков – тоникоклонических, атипичных абсансах и атонических [12, 17]. Особого внимания заслуживает благоприятное влияние ламотриджина на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не свойственное антиконвульсантам первого поколения и многим новым ПЭП [9].

Достаточно высокие показатели переносимости препарата связаны с ограниченным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином [3, 18].

В политерапии комбинация вальпроатов и ламотриджина оказалась наиболее эффективной по сравнению с другими вариантами с клиникофармакологической точки зрения. Это обусловлено следующими обстоятельствами:

• разнонаправленным действием на основные механизмы эпилептогенеза;

• различным спектром клинической эффективности;

• достаточно высоким уровнем безопасности препаратов.

Выше упоминалось, что вальпроаты, являясь золотым стандартом терапии генерализованных форм эпилепсии, менее эффективны при парциальных приступах. В этом плане добавление ламотриджина как препарата, наиболее эффективного именно при парциальных припадках, существенно расширяет терапевтические возможности указанной комбинации [3]. В клинической практике сочетание вальпроатов с ламотриджином особенно эффективно при вторично генерализованных приступах (кроме парциальных) [13, 23, 26]. Важно отметить, что упомянутые препараты обладают благоприятными взаимодополняющими психотропными свойствами.

Следует подчеркнуть, что в плане фармакокинетических взаимодействий ламотриджин не оказывает влияния на процессы биотрансформации вальпроатов. Вместе с тем, вальпроаты повышают сывороточную концентрацию ламотриджина, поэтому аксиомами для практического врача должны стать начало терапии ламотриджином с минимальных доз и медленное их повышение во избежание побочных эффектов.

Кроме того, выявленные преимущества комбинации вальпроатов и ламотриджина позволяют рассматривать ее как имеющую наибольшую доказательную базу и широкую сферу применения среди всех современных стратегий политерапии, и потому заслуживающую широкого практического применения в отечественной клинической практике. Дальнейший анализ различных схем дозирования и курсов использования препаратов у пациентов с разными типами припадков, также как и углубленные экспериментальные фармакодинамические исследования, позволят усовершенствовать стратегию политерапии с использованием ПЭП с различными механизмами действия и клиникофармакологическими свойствами как наиболее перспективную в эпилептологии.

Литература

1. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России // Вісник психіатричної психофармакотерапії. – 2005. – № 2. – С. 133136.

2. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Международный неврологический журнал. – 2005. – № 4. – С. 7283.

3. Бурчинский С.Г. Критерии выбора препарата антиконвульсанта: клиникофармакологические аспекты // Украинский вестник психоневрологии. – 2008. – Вып. 3. – С. 4649.

4. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Украинский вестник психоневрологии. – 2005. – Т. 13, вып. 1. – С. 101103.

5. Ермаков А.Ю., Болдырева С.Р., Литвинович Е.Ф. Сравнительная эффективность ламотриджина и других противоэпилептических препаратов в лечении криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсий // Журнал неврологии и психиатрии. – 2007. – Т.107, № 12. – С. 9497.

6. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русский медицинский журнал. – 2000. – № 10. – С. 411417.

7. Панайотопоулос С.Р. Рациональная политерапия фокальной эпилепсии // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 5. – С. 180192.

8. Харчук С.М., Компанієць О.Л. Епілепсія: лікування в Україні // Украинская медицинская газета. – 2006. – № 2. – С. 16.

9. Aldenkamp A.P., Krom M.D., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues // Epilepsia. – 2003. – V. 44 (suppl 4). – P. 2129.

10. Armijo J.A., Herranz J.L. Rational combination therapy in epilepsy. II. Clinical and pharmacological aspects // Rev Neurol. – 2007. – V. 45. – P. 163173.

11. Bergmann A., Schmidt D., Hutt H.J. et al. Epilepsy treatment with a sustainedrelease formulation of valproate – experience with 1172 patients // Act Neurol. – 1999. – Bd. 26. – S. 15.

12. Binnie C.D. The efficacy of lamotrigine // Rev Contemp Pharmacother. – 1994. – V. 5. – P. 115122.

13. Brodie M.J. Doubleblind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. – 1995. – V. 345. – P. 476479.

14. Deckers C.L.P., Czuczwar S.J., Hekster Y.A. et al. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed // Epilepsia. – 2000. – V. 41. – P. 13641374.

15. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J. et al. Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res. – 2003. – V. 53. – P. 117.

16. French J., Kanner A.M., Bautista J. еt al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. – 2004. – V. 62. – P. 12521264.

17. French J., Kanner A.M., Bautista J. еt al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. II: Treatment of refractory epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Epilepsia. – 2004. – V. 45. – P. 410423.

18. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigineassociated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. – 1999. – V. 40. – P. 985991.

19. Isojarvi J.I.T. Valproate, lamotrigine and insulinmediated risks in women with epilepsy // Ann Neurol. – 1998. – V. 43. – P. 446459.

20. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or addon? // Seizure. – 2000. – V. 9. – P. 464468.

21. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. – 2001. – V. 42. – P. 12551260.

22. Marson A.G., AlKharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblended randomised controlled trial // Lancet. – 2007. – V. 369. – P. 10001015.

23. Matsuo E. Lamotrigine // Epilepsia. – 1999. – V. 40 (suppl 5). – P. S30S36.

24. NietoBarrera A. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy // Epilepsy Res. – 2001. – V. 46. – P. 145155.

25. Perucca E. General principles of medical treatment // The Treatment of Epilepsy. – Oxford: Blackwell Publ, 2004. – P. 139159.

26. Pisani F., Otero G., Russo M.F. et al. The efficacy of valproatelamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction // Epilepsia. – 1999. – V. 40. – P. 11411146.

27. Tauboll E., Gregoraszczuk E.L., Kolodziej A. et al. Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells // Epilepsia. – 2003. – V. 44. – P. 10141021.

* * *