сховати меню

Рациональная политерапия в стратегии лечения эпилепсии

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии эпилепсии сегодня одна из ведущих в эпилептологии. Развитие современных нейрохимических и молекулярно­биологических подходов способствовало значительному прогрессу знаний относительно основных звеньев патогенеза эпилептического процесса, системных и клеточных механизмов формирования судорожного синдрома и, наконец, стимулировало разработку стратегии патогенетически обоснованной фармакотерапии.
В то же время прогресс в лечении больных эпилепсией существенно отстает от современных достижений нейронаук и клинической фармакологии. Сегодня из 40 млн больных эпилепсией в мире более 75% не получают адекватной фармакотерапии [8]. В то же время эпилепсия является одним из немногих заболеваний в нейропсихиатрии, при котором при условии правильного выбора противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70­80% случаев можно добиться эффективного результата – прекращения судорожных припадков и других симптомов [1].
По данным различных авторов, монотерапия остается золотым стандартом лечения эпилепсии, хотя известно, что на первом ПЭП достигают ремиссии не более 50­70% пациентов, у 20% больных приступы прекращаются при переходе на политерапию [13, 15, 21]. Поэтому на сегодняшний день имеются серьезные аргументы в пользу добавления второго ПЭП в схемы лечения эпилепсии по сравнению с альтернативной монотерапией при неэффективности первого препарата, в частности, более высокие показатели ремиссии (26 против 17%) и значительно меньшая частота побочных эффектов (12 против 26%) [20].
Политерапия в настоящее время рассматривается как целесообразная стратегия фармакотерапии эпилепсии при отсутствии эффекта от монотерапии препаратом первой линии. Тем не менее, проблема рационального сочетания различных ПЭП остается во многом нерешенной и заслуживает отдельного рассмотрения.
При принятии решения о назначении политерапии врач сталкивается с проблемой выбора второго ПЭП. Препараты, применяемые в рамках политерапии, должны соответствовать следующим критериям:
• эффект от терапии;
• низкая частота побочных эффектов;
• отсутствие (минимальная выра­жен­ность) фармакокинетических взаимо­дейс­твий;
• оптимальная сочетаемость с препаратами с различными механизмами действия;
• минимальная необходимость мониторинга лабораторных показателей и сложного титрования дозы [1, 7].
Из данных критериев для практического врача наиболее сложны фармакодинамические и фармакокинетические взаимодейс­твия. Именно они определяют, в конечном итоге, эффективность и безопасность политерапии.
В эпилептологии достаточно давно обсуждается концепция целесообразности сочетанного применения антиконвульсантов с различными механизмами действия. Считается, что комбинация блокаторов Na+­каналов с активаторами ГАМК­ергической нейромедиации либо с антиконвульсантами комплексного типа действия клинически более эффективна за счет достижения не просто суммирования, а синергизма их клинико­фармакологических эффектов [7, 10, 25].
Однако на практике действительно безопасно весьма небольшое число сочетаний ПЭП. Одна из оптимальных комбинаций антиконвульсантов в рамках политерапии эпилепсии – препараты второго и третьего поколения – вальпроаты и ламотриджин. На преимуществах упомянутой комбинации, которая в современной эпилептологии получила широкую популярность, следует остановиться подробнее.
Вальпроаты – один из золотых стандартов в лечении эпилепсии. Вальпроевая кислота активирует ГАМК­ергическое торможение в нейронах, тормозит возбудительные синапсы и мембранные кальциевые токи, стабилизируя мембрану нейронов, она эффективна при всех типах приступов [6, 14]. Эта универсальность привела к тому, что вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) постепенно стали одними из основных противосудорожных препаратов, используемых в различных стратегиях лечения эпилепсии у 75­95% пациентов [11].
Помимо эффективного подавления эпилептических припадков, вальпроаты характеризуются выраженным положительным действием в отношении психических, эмоциональных и познавательных функций. Как правило, лечение данными средствами сопровождается улучшением памяти и настроения, способности к операционной деятельности, уменьшением или полным устранением психотических проявлений. Это обусловлено тем, что вальпроаты эффективно подавляют межприступную эпилептическую активность мозга – главный фактор психических и поведенческих расстройств при эпилепсии.
Кроме того, положительные особенности валь­проатов определяются их благоприятной фармако­кинетикой. Даже обычные формы препарата имеют относительно умеренные колебания концентраций в плазме. Вальпроаты не активируют печеночные ферменты и, в связи с этим, не снижают концентрации других совместно применяемых лекарственных средств. Вызываемое ими подавление ферментов – монооксигеназ группы цитохрома Р450 – может приводить к нарастанию концентраций других антиконвульсантов, назначенных одновременно, что следует учитывать при политерапии. Важнейшей характеристикой любого ПЭП является степень стабильности поддержания его концентрации в плазме. Возникающие сразу после приема пиковые нарастания концентраций обусловливают токсические побочные эффекты, а резкое их снижение к концу интервала между дозами становится основной причиной возникновения припадков. Вследствие этого общей тенденцией считается переход на пролонгированные формы ПЭП. В этом отношении пролонгированные формы вальпроатов (хроно) обладают неоспоримым преимуществом, переход на которые резко снижает число возможных осложнений терапии и вероятность ее непереносимости [6, 11].
В целом, вальпроаты демонстрируют достаточно высокий уровень безопасности по сравнению с ПЭП первого поколения, однако иногда могут проявлять неблагоприятное воздействие на печень, поджелудочную железу, систему крови, липидный обмен и репродуктивную функцию у женщин [6, 19, 27]. Важно подчеркнуть, что вероятность побочных эффектов значительно ниже при использовании препаратов хроно.
С точки зрения политерапии следует отметить, что вальпроаты, являясь золотым стандартом терапии генерализованных форм эпилепсии, менее эффективны при парциальных приступах, поэтому возникает вопрос о выборе препарата, оптимально дополняющего клинико­фармакологические возможности вальпроатов и позволяющего повысить эффективность фармакотерапии. Таким лекарс­твенным средством оказался ламотриджин.
Как и многие другие новые антиконвульсанты, ламотриджин зарегистрирован как препарат для дополнительного лечения криптогенной или симптоматической эпилепсии у взрослых. На сегодняшний день он широко применяется для лечения взрослых и детей старше 12 лет с парциальными и генерализованными припадками, включая тонико­клонические судороги, а также приступы при синдроме Леннокса – Гасто в составе комбинированной терапии или монотерапии. Кроме того, препарат эффективен при монотерапии типичных абсансов [5]. Более того, в последнее время ламотриджин, наряду с вальпроатами, рассматривается в числе средств первой линии выбора при лечении эпилепсии как с парциальными, так и генерализованными припадками [16].
Механизмы действия ламотриджина весьма многообразны и дополняют фармакологические эффекты вальпроатов.
Основа действия ламотриджина – селективная блокада потенциал­зависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит ингибирование нейронов с высокочастотной эпилептиформной активностью без влияния на деятельность нормально функционирующего нейрона. Ламотриджин также ингибирует высвобождение и синтез основного возбуждающего медиатора – глутамата, играющего важную роль в генезе эпилептических припадков [4]. Кроме того, по некоторым данным, ламотриджин при постоянном применении обладает способностью повышать содержание ГАМК в мозге [2].
Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии подтверждены в ряде двойных слепых контролируемых плацебо сравнительных исследований у больных с парциальными припадками с/без вторичной генерализации [13, 24]. По данным последних исследований (SANAD), ламотриджин можно рассматривать как препарат первой линии монотерапии в лечении парциальной эпилепсии [22]. Он также проявил высокую эффективность при различных формах первично генерализованных припадков – тонико­клонических, атипичных абсансах и атонических [12, 17]. Особого внимания заслуживает благоприятное влияние ламотриджина на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не свойственное антиконвульсантам первого поколения и многим новым ПЭП [9].
Достаточно высокие показатели переносимости препарата связаны с ограниченным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином [3, 18].
В политерапии комбинация вальпроатов и ламотриджина оказалась наиболее эффективной по сравнению с другими вариантами с клинико­фармакологической точки зрения. Это обусловлено следующими обстоятельствами:
• разнонаправленным действием на основные механизмы эпилептогенеза;
• различным спектром клинической эффективности;
• достаточно высоким уровнем безопасности препаратов.
Выше упоминалось, что вальпроаты, являясь золотым стандартом терапии генерализованных форм эпилепсии, менее эффективны при парциальных приступах. В этом плане добавление ламотриджина как препарата, наиболее эффективного именно при парциальных припадках, существенно расширяет терапевтические возможности указанной комбинации [3]. В клинической практике сочетание вальпроатов с ламотриджином особенно эффективно при вторично генерализованных приступах (кроме парциальных) [13, 23, 26]. Важно отметить, что упомянутые препараты обладают благоприятными взаимодополняющими психотропными свойствами.
Следует подчеркнуть, что в плане фармакокинетических взаимодействий ламотриджин не оказывает влияния на процессы биотрансформации вальпроатов. Вместе с тем, вальпроаты повышают сывороточную концентрацию ламотриджина, поэтому аксиомами для практического врача должны стать начало терапии ламотриджином с минимальных доз и медленное их повышение во избежание побочных эффектов.
Кроме того, выявленные преимущества комбинации вальпроатов и ламотриджина позволяют рассматривать ее как имеющую наибольшую доказательную базу и широкую сферу применения среди всех современных стратегий политерапии, и потому заслуживающую широкого практического применения в отечественной клинической практике. Дальнейший анализ различных схем дозирования и курсов использования препаратов у пациентов с разными типами припадков, также как и углубленные экспериментальные фармакодинамические исследования, позволят усовершенствовать стратегию политерапии с использованием ПЭП с различными механизмами действия и клинико­фармакологическими свойствами как наиболее перспективную в эпилептологии.

Литература
1. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России // Вісник психіатричної психофармакотерапії. – 2005. – № 2. – С. 133­136.
2. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии // Международный неврологический журнал. – 2005. – № 4. – С. 72­83.
3. Бурчинский С.Г. Критерии выбора препарата антиконвульсанта: клинико­фармакологические аспекты // Украинский вестник психоневрологии. – 2008. – Вып. 3. – С. 46­49.
4. Дубенко А.Е. Ламиктал как препарат первого выбора для лечения эпилепсии // Украинский вестник психоневрологии. – 2005. – Т. 13, вып. 1. – С. 101­103.
5. Ермаков А.Ю., Болдырева С.Р., Литвинович Е.Ф. Сравнительная эффективность ламотриджина и других противоэпилептических препаратов в лечении криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсий // Журнал неврологии и психиатрии. – 2007. – Т.107, № 12. – С. 94­97.
6. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русский медицинский журнал. – 2000. – № 10. – С. 411­417.
7. Панайотопоулос С.Р. Рациональная политерапия фокальной эпилепсии // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 5. – С. 180­192.
8. Харчук С.М., Компанієць О.Л. Епілепсія: лікування в Україні // Украинская медицинская газета. – 2006. – № 2. – С. 16.
9. Aldenkamp A.P., Krom M.D., Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues // Epilepsia. – 2003. – V. 44 (suppl 4). – P. 21­29.
10. Armijo J.A., Herranz J.L. Rational combination therapy in epilepsy. II. Clinical and pharmacological aspects // Rev Neurol. – 2007. – V. 45. – P. 163­173.
11. Bergmann A., Schmidt D., Hutt H.J. et al. Epilepsy treatment with a sustained­release formulation of valproate – experience with 1172 patients // Act Neurol. – 1999. – Bd. 26. – S. 1­5.
12. Binnie C.D. The efficacy of lamotrigine // Rev Contemp Pharmacother. – 1994. – V. 5. – P. 115­122.
13. Brodie M.J. Double­blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newel diagnosed epilepsy // Lancet. – 1995. – V. 345. – P. 476­479.
14. Deckers C.L.P., Czuczwar S.J., Hekster Y.A. et al. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed // Epilepsia. – 2000. – V. 41. – P. 1364­1374.
15. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J. et al. Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res. – 2003. – V. 53. – P. 1­17.
16. French J., Kanner A.M., Bautista J. еt al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. – 2004. – V. 62. – P. 1252­1264.
17. French J., Kanner A.M., Bautista J. еt al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. II: Treatment of refractory epilepsy. Report of the TTA and QSS subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Epilepsia. – 2004. – V. 45. – P. 410­423.
18. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigine­associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. – 1999. – V. 40. – P. 985­991.
19. Isojarvi J.I.T. Valproate, lamotrigine and insulin­mediated risks in women with epilepsy // Ann Neurol. – 1998. – V. 43. – P. 446­459.
20. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add­on? // Seizure. – 2000. – V. 9. – P. 464­468.
21. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. – 2001. – V. 42. – P. 1255­1260.
22. Marson A.G., Al­Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblended randomised controlled trial // Lancet. – 2007. – V. 369. – P. 1000­1015.
23. Matsuo E. Lamotrigine // Epilepsia. – 1999. – V. 40 (suppl 5). – P. S30­S36.
24. Nieto­Barrera A. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy // Epilepsy Res. – 2001. – V. 46. – P. 145­155.
25. Perucca E. General principles of medical treatment // The Treatment of Epilepsy. – Oxford: Blackwell Publ, 2004. – P. 139­159.
26. Pisani F., Otero G., Russo M.F. et al. The efficacy of valproate­lamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction // Epilepsia. – 1999. – V. 40. – P. 1141­1146.
27. Tauboll E., Gregoraszczuk E.L., Kolodziej A. et al. Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells // Epilepsia. – 2003. – V. 44. – P. 1014­1021.

* * *

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Зміст випуску 5-2, 2010

Зміст випуску 2-1, 2010

Зміст випуску 8 (27), 2010

Зміст випуску 7 (26), 2010

Зміст випуску 6 (25), 2010

Зміст випуску 5 (24), 2010

Зміст випуску 4 (23), 2010

Зміст випуску 3 (22), 2010

Зміст випуску 2 (21), 2010

Зміст випуску 1 (20), 2010

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.