Розділ:
- Лекція

Биполярные аффективные расстройства: возможности атипичных нейролептиков и критерии выбора

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Проблема биполярных аффективных расстройств (БАР) за последнее время стала одной из ведущих проблем современной психиатрии. Внимание мирового психиатрического сообщества привлечено к данной форме патологии не случайно. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, а также сложности в выборе эффективной лечебной тактики и значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии – все это обусловливает несомненную актуальность БАР в психиатрической практике и заставляет обратить серьезное внимание на совершенствование диагностики и оптимизацию медикаментозного лечения больных [3, 5, 6, 14, 18].

Особую актуальность с точки зрения клинической практики приобретают биполярные депрессии.

Соотношение частоты случаев уни и биполярных депрессивных расстройств в популяции составляет от 4 : 1 до 6 : 1 [18]. Несмотря на относительно более редкую встречаемость по сравнению с униполярными депрессиями, биполярным расстройствам свойственен ряд особенностей, определяющих как специфику их клинических проявлений, так и принципы фармакотерапии.

Одна из главных особенностей биполярных депрессий – меньшая длительность фаз и периодов ремиссий [5, 16, 18]. Также характерными их признаками являются частота случаев неполного выхода из аффективного эпизода с формированием ремиссии с различными резидуальными проявлениями, наличие атипичных депрессивных симптомов и витальнотоскливого компонента. При этом у больных весьма часто выражены витальные проявления (нарушения сна, аппетита, изменение массы тела и т.д.), фиксируются признаки физической и умственной истощаемости, эмоциональной неустойчивости [5, 16]. В результате у больных возникает сопутствующая соматическая патология.

Кроме того, к типичным особенностям биполярной депрессии следует отнести повышенную частоту психической тревожности, а также когнитивных нарушений (особенно способность к концентрации и запоминанию) и, наконец, более высокую по сравнению с униполярной депрессией склонность к суициду, – при нелеченом БАР до 2550% пациентов совершают как минимум одну суицидальную попытку [6, 22]. Одним из возможных исходов депрессивной фазы является инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное состояние с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз (течение по типу «быстрый цикл»).

В клинической картине БАР наблюдаются психотические симптомы, которые возникают у 5090% больных и могут происходить в любой фазе цикла [9]. Необходимо отметить, что медикосоциальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее чем при маниакальной фазе, при этом общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных эпизодов, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

Проблему фармакотерапии в рамках БАР необходимо рассматривать комплексно, с учетом всех составляющих патологического цикла, поскольку главными составляющими моментами стратегии лечения БАР являются:

• лечение текущего острого эпизода;

• обеспечение максимально возможной длительности ремиссии (прерывание цикличности процесса).

В качестве основных инструментов лечения БАР сегодня считаются литий, антиконвульсанты и нейролептики, дополнительными средствами терапии служат бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной) [23]. Однако если обоснование и стратегии применения лития и антиконвульсантов в терапии БАР достаточно хорошо разработаны, то проблемы, связанные с использованием нейролептиков в лечении данной патологии и выбором конкретного препарата, требуют отдельного рассмотрения.

Нередко бытующий взгляд на применение нейролептиков при БАР как, к примеру, на вспомогательный инструмент терапии, препараты второго плана сегодня в мировой практике решительно пересмотрен в пользу признания несомненной ценности средств данной группы и, особенно, атипичных антипсихотиков (ААП) в качестве ведущих компонентов лечения.

Достаточно давно выявлены преимущества нейролептиков, вначале представителей первого поколения – галоперидола, хлорпромазина и ряда других – в лечении острого маниакального эпизода, особенно при клинической картине с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т. д. [2, 13, 28]. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта (развитие депрессивной фазы) существенно ограничивают возможности упомянутых средств как инструментов лечения острой мании.

Одна из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии – разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным препаратам, превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Лекарственные средства нового поколения получили общее наименование «атипичные антипсихотики». Эти препараты, обладая в целом сопоставимым по выраженности антипсихотическим действием, лучше, чем конвенционные нейролептики, по широте клиникофармакологического спектра и критериям безопасности и заняли видное место в стратегии лечения БАР.

Механизмы клинической эффективности ААП (как при острой мании, так и биполярной депрессии) недостаточно выяснены. Вероятно, основную роль при этом играет их способность воздействовать на серотонинергическую нейромедиацию путем связывания с различными подтипами серотониновых рецепторов (прежде всего, с 5НТ1а, 5НТ2а, 5НТ2с и др.), а также блокада D4дофаминовых рецепторов – типа дофаминовых рецепторов, принадлежащих к D2семейству и избирательно концентрирующихся в лимбической системе – регионе ЦНС, который занимает особое место в регуляции аффективной сферы [6, 25].

В лечении острого маниакального эпизода наибольшую доказательную базу имеют такие ААП, как кветиапин, оланзапин и рисперидон. Именно они утверждены Европейским медицинским агентством (EMEA) в качестве препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании; в аналогичном перечне Федерального управления США по контролю над лекарственными средствами и продуктами питания (FDA) к упомянутым препаратам добавлены зипразидон и арипипразол [25]. Все перечисленные медикаменты сопоставимы по эффективности в редукции маниакальной симптоматики, однако существенно различаются по характеристикам безопасности.

ААП применяют при лечении биполярной мании как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками (литием или антиконвульсантами). Уже на первых этапах апробации ААП выявлены их основные преимущества:

• быстрое достижение клинического ответа – редукция маниакальной симптоматики уже в первую неделю терапии, в отличие от лития и антиконвульсантов;

• влияние на весь спектр маниакальной симптоматики (в том числе на психотические проявления);

• усиление антиманиакального/антипсихотического действия двух различных по механизмам действия препаратов (ААП + нормотимик) в рамках комбинированной терапии;

• отказ от сопутствующего применения бензодиазепинов (с учетом побочных эффектов последних и сокращения нежелательной полипрагмазии).

В ходе клинических испытаний (рандомизированные двойные слепые контролируемые плацебо исследования) эффективность всех ААП при монотерапии оказалась сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, в некоторых случаях даже превосходила их [12, 23]. Достижение клинически значимого эффекта определяли при выявлении редукции параметров по шкале оценки мании Янга (YMRS) более чем на 50%.

В условиях комбинированной терапии добавление препарата ААП к лечению нормотимиками примерно на 20% повышало его эффективность [13]. В то же время обнаружено отсутствие клинического ответа при сочетании карбамазепина и рисперидона вследствие индукции карбамазепином метаболизма данного ААП, что ограничивает возможности рисперидона в рамках комбинированной терапии с учетом частоты использования карбамазепина в качестве нормотимика [33].

Среднее время достижения ремиссии при применении ААП составило 1214 дней [30, 31], оно было существенно короче, чем при терапии нормотимиками. В отличие от терапии галоперидолом, случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении ААП не наблюдалось.

Как уже упоминалось, кветиапин, оланзапин и рисперидон рекомендованы FDA и ЕМEA для терапии острой мании при БАР. В то же время, исходя из данных клинических исследований, здесь имеются существенные различия. Так, если оланзапин показан только для краткосрочных курсов (34 недели) при монотерапии или в сочетании с литием либо вальпроатами (до 6 недель), рисперидон – в краткосрочной моно либо комбинированной терапии (до 3 недель), то кветиапин имеет более широкие рамки клинического применения. Так, кветиапин рекомендован в виде монотерапии курсом до 12 недель и в сочетании с литием или вальпроатами – до 3 недель.

Что касается эффективности тех или иных лекарственных средств в качестве инструмента длительной противорецидивной терапии (до года), на сегодняшний день препаратами выбора остаются литий или вальпроаты. Среди ААП в данном качестве FDA утверждены только оланзапин и арипипразол, однако, учитывая их серьезные побочные эффекты (о чем речь пойдет ниже), применение данных препаратов для долговременной терапии достаточно проблематично. В то же время имеются убедительные свидетельства эффективности и безопасности кветиапина при 12месячном курсе противорецидивной терапии в открытом контролируемом плацебо исследовании [8], что позволяет рассчитывать на рекомендацию кветиапина в качестве инструмента длительной поддерживающей терапии в процессе ремиссии острого маниакального эпизода после проведения дальнейших испытаний.

Таким образом, при сопоставимой эффективности всех ААП в лечении маниакальной фазы БАР ведущим критерием выбора инструмента лечения является безопасность препарата.

Из вышеупомянутых ААП, наиболее часто применяющихся в лечении БАР, оланзапин и рисперидон обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Применение оланзапина связано со значительным риском увеличения массы тела и развитием метаболического синдрома, включающего возникновение гиперлипидемии, гипергликемии и риска сахарного диабета 2го типа [4, 7, 21, 23]. Кроме того, оланзапин способен вызывать антихолинергические эффекты [15] и акатизию [1]. Рисперидон хорошо известен способностью вызывать гиперпролактинемию и связанные с ней серьезные гормональные, метаболические и иммунные нарушения [15, 17], а также относительно высоким риском по сравнению с другими ААП приводить к экстрапирамидным осложнениям [24]. Арипипразол оказывает негативное воздействие на печень, способствует выраженным диспепсическим проявлениям и развитию акатизии; зипразидон также может вызывать экстрапирамидные нарушения и существенно удлинять интервал QT [12, 23]. Поэтому особое внимание в плане применения при БАР привлекает один из наиболее эффективных и оптимальных с точки зрения безопасности ААП кветиапин.

Доказательная база эффективности кветиапина при терапии острого маниакального эпизода как в монотерапии [10, 20], так и в сочетании с литием или вальпроатами обширна [26, 34] и сопоставима с галоперидолом по параметрам клинического ответа. Заслуживает внимания быстрота проявления антиманиакального эффекта при монотерапии кветиапином – на 4й день лечения, что имеет важное клиническое значение [26]. Особо следует отметить эффективность кветиапина в лечении БАР с быстрой сменой циклов – одной из наиболее тяжелых клинических форм, трудно поддающейся адекватному терапевтическому воздействию как в монотерапии [32], так и в сочетании с нормотимиками [27].

Кветиапин рассматривается как наиболее благоприятный препарат среди ААП с точки зрения параметров безопасности [25]. Он практически лишен риска развития серьезных побочных эффектов – гиперпролактинемии, метаболических и экстрапирамидных осложнений, антихолинергических эффектов, обладает незначительным потенциалом в отношении увеличения массы тела. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении кветиапина являются седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть достаточно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата.

В сочетании с наличием широкого спектра клиникофармакологических эффектов (антиманиакального, антиагрессивного, седативного действия) кветиапин можно широко применять при любых вариантах клинического течения маниакальной фазы при БАР.

Отдельного рассмотрения заслуживает применение кветиапина в лечении биполярной депрессии. Кветиапин – единственный из всех ААП, утвержденный FDA в качестве инструмента монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 недель [23]. Из других ААП для лечения биполярной депрессии рекомендован только оланзапин, но исключительно в сочетании с флуоксетином.

Кветиапин – весьма эффективный инструмент лечения биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции баллов шкалы оценки депрессии Монтгомери – Асберга и шкалы Гамильтона для оценки депрессии более чем на 50% [11]. Здесь же необходимо упомянуть и о благоприятном эффекте кветиапина в отношении параллельной редукции симптомов тревоги и ослабления когнитивного дефицита – двух весьма характерных клинических проявлений биполярной депрессии, которые трудно поддаются воздействию нормотимиков и антидепрессантов, что выгодно отличает кветиапин от других ААП, не обладающих подобными эффектами [19, 25]. Наконец, заслуживает внимания отсутствие риска инверсии аффекта при лечении кветиапином, что является его существенным преимуществом по сравнению с антидепрессантами. Эти данные подтверждены в большом мультицентровом исследовании BOLDER II [29].

Сложности терапии депрессии в рамках БАР даже препаратом первой линии ламотриджином, недостаточное обоснование с современных позиций использования с данной целью лития, вальпроатов и карбамазепина, высокий риск инверсии фазы при применении антидепрессантов позволяет говорить о кветиапине как о препарате с серьезными перспективами в лечении биполярной депрессии, существенно повышающем качество жизни пациентов.

Необходимо также рассмотреть режим дозирования кветиапина, он связан с процедурой титрования дозы и имеет свои особенности. В 1й день рекомендуемая доза кветиапина – 100 мг; во 24й ее ежедневно повышают на 100 мг – до 400 мг на 4й день; на 5й день доза составляет 600 мг (у значительной доли пациентов это – эффективная терапевтическая дозировка); при необходимости возможно повышение суточной дозы до 800 мг. У пациентов пожилого и старческого возраста, а также при патологии печени, стартовая суточная доза должна составлять 25 мг с последующим повышением на 25 мг в день до достижения эффективной терапевтической дозировки.

Таким образом, кветиапин при лечении БАР обладает следующими преимуществами:

• он – единственный ААП, подтвердивший свою эффективность и утвержденный как для лечения маниакальной фазы (в моно или комбинированной терапии), так и депрессивной фазы (в монотерапии);

• эффективностью при лечении БАР с быстрой сменой фаз;

• широтой клиникофармакологического спектра (антиманиакальный, антиагрессивный, антидепрессивный, анксиолитический и седативный эффекты);

• быстротой наступления клинического эффекта:

• наличием долгосрочной эффективности;

• возможностью безопасного применения в комплексной терапии с нормотимиками (литием, вальпроатами);

• благоприятными характеристиками безопасности.

Дальнейшее накопление опыта применения кветиапина позволит оптимизировать стратегии лечения БАР – одного из наиболее проблемных в плане фармакотерапии заболеваний в психиатрической практике.

Литература

1.Калинин В.В., Рывкин П.В. Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел // Психиатрия, психофармакотерапия. – 1999. – № 1. – С. 16.

2. Малин Д.И. Место нейролептической терапии в лечении биполярного аффективного расстройства // Психиатрия, психофармакотерапия. – 2004. – Т. 6, № 5. – С. 19.

3. Матюха А.В. Лечение биполярного расстройства: ожидания и действительность // НейроNews. – 2008. – № 1. – С. 2129.

4. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Проявления метаболического синдрома при лечении атипичными антипсихотиками // Журнал невропатоллгии и психиатрии. – 2003. – Т.103, № 11. – С. 6269.

5. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Клинические рекомендации по терапии депрессии при биполярном расстройстве // Современная терапия психических расстройств. – 2007. – № 3. – С. 312.

6. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Биполярные аффективные расстройства. Клиника, диагностика и лечение // Архив психиатрии. – 2007. – Т.13, № 12. – С. 122129.

7. Ястребов Д.В. Метаболические нарушения при терапии антипсихотическими препаратами // Здоров'я України. – 2006. – № 3. – С. 2223.

8. Altamura A.C., Salvadoni D., Madaro D. et al. Efficacy and tolerability of quetiapine in the treatment of bipolar disorder: preliminary evidence from a 12month openlabel study // J Affect Disord. – 2003. – V. 76. – P. 267271.

9. Bowden C.L. Новітні методи лікування біполярних розладів // Мед. Світу. – 2002. – T. XIII, № 5. – С. 253263.

10. Bowden C.L., Grunze H., Mullen J. et al. A randomized, doubleblind, placebocontrolled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder // J Clin Psychiat. – 2005. – V. 66. – P. 111121.

11. Calabrese J., Keck P., Macfadden W. et al. A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression // Amer J Psychiat. – 2005. – V.162. – P. 13511360.

12. Derry S., Moore R.A. Atypical antipsychotics in bipolar disorder: systematic review of randomised trials // BMC Psychiat. – 2007. – Vol. 7. – P. 117.

13. Fountoulakis K.N., Vieta E. Treatment of bipolar disorder: a systematic review of available data and clinical perspectives // Int J Neuropsychopharmacol. – 2008. – V. 11. – P. 9991029.

14. Frye M. Previous episode burden and response to treatment in bipolar I disorder // Amer Psychiat Ass Ann Meet. – 2003. – P. 165.

15. Gardner D.M., Baldessarini R.J., Waraich P. Novel neuroleptics. A critical review // Can Med Ass J. – 2005. – V. 172. – P. 17031711.

16. Goodwin F., Jamison K. Manicdepressive illness. – NY: Oxford Univ. Press, 1990.

17. Haddad P.M., Wieck A. Antipsychoticinduced hyperprolactinemia: mechanisms, clinical features and management // Drugs. – 2004. – V. 64. – P. 22912314.

18. Hirschfeld R. et al. Screening for bipolar disorder in the community // J Clin Psychiat. – 2003. – V. 64. – P. 5359.

19. Macfadden W., Calabrese J., Mccjy R. et al. Antianxiety effects analysis of quetiapine in bipolar depression // Poster presented at 157th Ann. Meet. Amer. Psychiat. Ass. – USA, NY, 2004.

20. Mcintyre R.S., Brecher M., Paulsson B. et al. Quetiapine or haloperidol as monotherapy for biploar maniaaaaaa – a 12 week, doubleblind, randomised, parallel group, placebocontrolled trial // Eur Neuropsychopharmacol. – 2005. – V.15. – P. 573585.

21. Newcomer J.W. Secondgeneration (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. – 2005. – V. 19 (suppl 1). – P. 193.

22. Nierenberg A.A., Ostacher M.J., Borrelli D.J. et al. The integration of measurement and management for the treatment of bipolar disorder: a STEPBD model of collaborative care in psychiatry // J Clin Psychiat. – 2006. – V. 67 (suppl 11). – P. 37.

23. Perlis R.H. Treatment of bipolar disorder: the evolving role of atypical antipsychotics // Amer J Manag Care. – 2007. – V. 13. – P. S178S188.

24. Pierre J.M. Extrapyramidal symptoms with atypical antipsychotics: incidence, prevention and management // Drug Saf. – 2005. – V. 28. – P. 191208.

25. Pini S., Abelli M., Cassano G.B. The role of quetiapine in the treatment of bipolar disorder // Expert Opin Pharmacother. – 2006. – Vol. 7. – P. 929940.

26. Sachs G., Chengappa K.N.P., Suppes T. et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania : a randomized, doubleblind, placebocontrolled study // Bipolar Disord. – 2004. – Vol. 6. – P. 213223.

27. Stratta P., de Cataldo S., Mancini G. et al. Quetiapine as adjunctive treatment of a case of rapidcycling bipolar disorder with comorbidity // Hum Psychopharmacol Clin Exp. – 2003. – Vol. 18. – P. 559560.

28. Suppes T., Mcelroy S., Keck P.E. et al. Use of quetiapine in bipolar disorder: a case series with prospective evaluation // Int Clin Psychopharmacol. – 2004. – V. 19. – P. 173174.

29. Thase M.E., Macfadden W., Weisler R.H. et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a doubleblind, placebocontrolled study (the BOLDER II study) // J Clin Psychopharmacol. – 2006. – V. 26. – P. 600609.

30. Tohen M., Chengappa K.N.P., Suppes T. et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy // Arch Gen Psychiat. – 2002. – V. 59. – P. 6269.

31. Tohen M., Ketter T.A., Zarate C.A. et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47week study // Amer J Psychiat. – 2003. – Vol. 160. – P. 12631271.

32. Vieta E., Parramon G., Padrell E. et al. Quetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder // Bipolar Disord. – 2002. – Vol. 4. – P. 335340.

33. Yatham L.N., Grossman F., Augustyns I. et al. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, doubleblind, randomised controlled trial // Brit J Psychiat. – 2003. – V. 182. – P. 141147.

34. Yatham L.N., Paulsson B., Mullen J. et al. Quetiapine versus placebo in combination with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania // J Clin Psychopharmacol. – 2004. – Vol. 24. – P. 599606.

* * *