Розділ:
- Актуальне інтерв'ю

«Применение атипичных антипсихотиков у детей и подростков должно опираться на принципы доказательной медицины»

Игорь Марценковский

В последние годы атипичные антипсихотики все чаще находят применение в детской психиатрии, однако в связи с недостатком данных доказательной медицины возникают разногласия касательно их использования.

Психофармакотерапевтический консультативный комитет Управления по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) на специальном заседании 910 июня 2009 г. рассмотрел вопрос о применении в лечении острой мании у детей и подростков и шизофрении с ранним началом трех атипичных антипсихотиков: зипразидона, кветиапина и оланзапина.

Обсуждались результаты последних контролируемых клинических исследований, потенциальные побочные эффекты, специальные безопасные режимы применения атипичных антипсихотических средств у детей разного возраста и потенциальный риск лекарственных взаимодействий. Одновременно FDA была реализована специальная образовательная программа, направленная на разъяснение позиции комитета относительно показаний и ограничений для применения антипсихотиков в педиатрической практике и проведения широкой дискуссии по этой проблеме.

С просьбой прокомментировать наиболее актуальные вопросы применения атипичных антипсихотиков у детей редакция журнала обратилась к главному внештатному специалисту МЗ Украины по специальности «детская психиатрия» Игорю Анатолиевичу Марценковскому.

– Игорь Анатолиевич, не секрет, что в Украине наблюдаются значительные противоречия между зарегистрированными показаниями для применения современных атипичных антипсихотиков в педиатрии и клиническими реалиями, опытом их широкого применения детскими психиатрами. Каким должно быть использование принципов доказательной медицины на практике?

– Детские психиатры применяют атипичные нейролептики по очень широкому спектру показаний: при расстройствах поведения, обсессиях, гиперактивности, расстройствах из спектра аутизма, шизофрении. Директивы FDA вступают в противоречие с такой практикой, предписывая жесткие ограничения для применения нейролептиков второй генерации у детей и подростков.

Применение атипичных антипсихотиков у детей и подростков должно опираться на принципы доказательной медицины. Этот тезис не вызывает сомнений. Основанием для назначения препаратов являются доказательства их эффективности и безопасности, полученные в ходе международных контролируемых испытаний при участии детей. Данные полученные на взрослых пациентах не могут быть экстраполированы на детскую популяцию. Директивы FDA в полной степени соответствуют этим требованиям. Показания для применения в Украине любого из зарегистрированных для детской практики атипичных антипсихотиков основываются на результатах тех же международных контролируемых исследований, что и нормативные документы FDA, и не могут иметь с ними принципиальных разногласий.

Тем не менее, следует признать, что детские психиатры не в полной степени удовлетворены доказательной базой и директивами FDA по применению антипсихотиков второй генерации в педиатрической практике. С точки зрения производителей препаратов регистрация показаний для назначения антипсихотиков у детей экономически малорентабельна. Организация многоцентровых контролируемых исследований эффективности препаратов в детской популяции также сопряжена с серьезными этическими ограничениями. Планирование и получение разрешений на их проведение требует большего времени, в силу чего регуляторные сведения об эффективности и безопасности психотропных средств у детей отстают от быстрого роста частоты их назначения таковым.

В США с 2001 по 2005 гг. назначение антипсихотиков второй генерации детям удвоилось. Было установлено, что 41,3% новых пациентов не имели подтвержденного диагноза психического расстройства, для которого лечение атипичными антипсихотиками, на момент их назначения, было бы рекомендовано директивами FDA. Наиболее высоким был уровень бездоказательного назначения арипипразола (77,1%). В Украине подобные исследования не проводились, но результаты ситуационного анализа, проведенного МЗ Украины, позволяют предположить, что «лидером» среди антипсихотиков по безосновательным назначениям детям в нашей стране является тиоридазин (сонопакс), не рекомендованный для применения в детской практике в США и странах Западной Европы.

Наиболее частые причины необоснованного назначения детям антипсихотиков второго поколения в США: расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, депрессии, нарушения поведения, в том числе оппозиционновызывающее расстройство, расстройства адаптации. В Украине атипичные антипсихотики вне принципов доказательной медицины назначают детям с психическими расстройствами вследствие органического поражения мозга/минимальной мозговой дисфункции, органическим личностным расстройством, двигательной расторможенностью (гиперкинетическим расстройством), оппозиционнодемонстративным и социализированным поведенческими расстройствами, соматоформными и обсессивнокомпульсивным расстройствами.

Мне не известны методологические альтернативы терапевтическим рекомендациям FDA. Иной вопрос: как реализовать эти директивы и ограничить бесконтрольное применение антипсихотиков в детской психиатрической практике?

– Какими должны быть алгоритм принятия решения и последовательность терапевтических действий при назначении атипичного антипсихотика?

– Прежде всего, следует повысить требования к качеству диагностики. Необходимо убедиться, что ребенку обоснованно, в строгом соответствии с диагностическими критериями МКБ10, выставлен психиатрический диагноз, требующий лечения атипичными антипсихотиками. Терапию следует начинать с минимальных доз, одобренных для детской практики антипсихотических средств, титруя их до терапевтического ответа или появления побочных эффектов.

К примеру, мы оказываем помощь 16летней девушке с острой манией. Она всю ночь провела в ночном клубе, была навязчивой с посетителями и после того, как ее выдворили из заведения охраной, пыталась пробраться назад через окна подсобного помещения. Предыдущие ночи она провела за компьютером, пытаясь совершать покупки в Интернете. Не имея водительских прав, хотела кудато уехать на автомобиле родителей. Терапию этой девушки можно начать с назначения 2 мг арипипразола в сутки, титруя препарат до целевой дозы (10 мг/сут). Не менее обоснованным является назначение рисперидона или кветиапина. В процессе титрации дозы необходимо отслеживать изменения в состоянии подростка. Стала ли девушка лучше спать? Перестала ли она совершать безрассудные поступки, транжирить деньги? Смогла ли она вернуться в школу? Насколько хороши ее социальное функционирование и школьная адаптация? Для дальнейшего лечения подростка следует использовать дозы антипсихотика, обеспечивающие терапевтический эффект, но не вызывающие побочных явлений.

У некомплайентных подростков, отказывающихся принимать таблетки, на этапе титрации доз можно использовать раствор рисперидона для перорального применения. После стабилизации доз возможно применение рисполепта конста или рисполепта квиклет. При плохой переносимости рисперидона или необходимости применения более высоких доз (48 мг рисперидона) целесообразно рассмотреть возможность назначения капсул палиперидона пролонгированного действия с медленным высвобождением (инвеги). Хочу обратить внимание на тот факт, что, обсуждая возможность использования у детей рисполепта конста или инвеги, мы выходим за рамки рекомендаций FDA, но можем с большой степенью уверенности предположить, что регистрация детских показаний для этих лекарственных форм рисперидона и инвеги является только вопросом времени. Не следует начинать лечение ребенка с этих препаратов. Первоначально необходимо рассмотреть одобренные FDA терапевтические альтернативы. К решению о назначении нерекомендованных медикаментов следует относиться с большой ответственностью. Врач должен иметь веские аргументы для такой практики. Перед началом лечения необходимо получить информированное согласие родителей и подростка.

– Допустимо ли назначение антипсихотиков врачами первичного звена медицинской помощи?

– Семейные врачи в Украине редко принимают участие в оказании психиатрической помощи детям. Избегают диагностики и лечения психических расстройств и педиатры. Наиболее уверенно с педиатрическими психиатрическими пациентами себя чувствуют детские неврологи. Нейролептики детям они назначают чаще других врачейинтернистов. Самые частые показания для применения нейролептических средств: тикозное расстройство, двигательная расторможенность, нарушения сна. Предпочтение из препаратов отдается нейролептикам первой генерации: тиоридазину (сонопаксу), галоперидолу, клозапину (лепонексу, азалептину). К такой практике невозможно относиться положительно. Ее необходимо прекратить.

Тем не менее, речь не идет о введении запрета для интернистов на назначение нейролептиков детям. Перед Украиной, как и перед другими странами Европы, стоит задача интеграции психиатрической помощи детям в первичную медицинскую помощь, расширения спектра услуг, оказываемых на общинном уровне. Назначения антипсихотиков детям врачами общей практики не избежать. Клинические протоколы по психиатрической помощи для врачей общей практики, разработанные Программой психического здоровья Всемирной организации здравоохранения, рекомендуют этим специалистам использовать один или два из числа рекомендованных FDA препаратов. Существуют четыре показания для применения нейролептиков у детей: мания, галлюцинаторнобредовая симптоматика, психомоторное возбуждение, синдром Туретта. Врачи общей практики должны иметь достаточные знания для диагностики этих расстройств. Они должны хорошо изучить побочные эффекты назначаемых ими антипсихотиков, научиться правильно их дозировать, титровать дозы, начиная с минимально рекомендуемых в инструкции по применению. Если при достижении целевого диапазона доз терапевтический ответ не достигнут, и состояние ребенка не улучшается, его необходимо проконсультировать у детского психиатра. Принятие дальнейших терапевтических решений является исключительной компетенцией этого специалиста.

– Как определить отсутствие ответа на терапию атипичными антипсихотиками?

– Прежде всего, необходимо проверить, действительно ли ребенок принимает назначенное лекарственное средство. Подростки нередко имитируют его прием, выплевывая спрятанную под языком или за щекой таблетку после того, как родители или медперсонал перестают за ними наблюдать. Если ребенок принимает препарат в максимальной, рекомендуемой в инструкции по применению, дозе в течение 7 дней, но существенных изменений в выраженности симптомов расстройства не происходит, можно говорить об отсутствии терапевтического ответа и рассматривать вопрос о переходе на другой медикамент. Если максимальные дозы не могут быть достигнуты изза неприемлемых побочных эффектов, следует рассмотреть вопрос о замене терапии. На любом этапе лечения, либо изза экзацербации симптомов расстройства, либо изза побочных действий, состояние подростка может стать угрожающим для него или окружающих. Такого подростка целесообразно госпитализировать в психиатрическое отделение. Дальнейший подбор ему антипсихотической терапии следует проводить в безопасных условиях.

– Насколько быстро следует проводить отмену препарата, если уже на этапе подбора дозы возникают побочные эффекты или тяжелые осложнения?

– В педиатрической практике всегда предпочтительны постепенное наращивание доз, отмена или замена атипичного антипсихотика при плохой переносимости. Однако это не всегда возможно, например, в случае остро развившихся тяжелых осложнений или одностороннего решения некоторых пациентов или их родителей о прекращении лечения. Но в случаях, когда это возможно, стратегия постепенной отмены антипсихотика всегда предпочтительнее. Важно суметь объяснить родителям ребенка, что мгновенная отмена препарата может привести к обострению расстройства и сопровождаться не менее серьезными побочными эффектами.

– Как часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с влиянием нейролептиков второй генерации на ЦНС?

– По данным R.L. Findlinget al., к перечню наиболее важных побочных явлений из числа тех, которые должны учитываться при назначении атипичных антипсихотиков детям, относятся сонливость и седация. На их выявление и предупреждение у детей направлено медленное титрование. Ситуация, при которой дети, получающие терапию, будут спать на уроках, недопустима. В течение первой недели приема атипичных антипсихотиков у большинства детей может наблюдаться сонливость, существенно влияющая на возможность обучения. Дети могут рано ложиться спать, засыпать во время уроков. Уменьшение разовой дозы, распределение ее на насколько приемов, как правило, позволяют устранить или смягчить проблему. В дальнейшем многие дети адаптируются к седативному действию и не демонстрируют сонливости в дневное время. Если дозу антипсихотика увеличивать очень медленно, нарастания седативного эффекта и сонливости в дневное время удастся избежать.

Также следует помнить о том, что, наряду с седативным действием и сонливостью, атипичные антипсихотики у детей могут вызывать не связанные с седацией когнитивные нарушения. FDA включила информацию о когнитивных нарушениях, вызываемых некоторыми из современных антипсихотиков, в базы данных по их безопасности. Этот аспект клинического действия атипичных нейролептиков остается актуальным как для детской, так и для взрослой психиатрической практики. Например, не всегда мы можем дать ответ на вопрос: в какой степени препараты влияют на качественные и количественные характеристики мышления и памяти?

– Каковы другие неврологические побочные эффекты нейролептиков второй генерации?

– Известно, что такие побочные эффекты, как мышечная ригидность, дистония, тремор, акатизия регистрируются не более чем у 5% участников клинических испытаний. Однако, по данным C.U. Correll, это, по меньшей мере, в два раза чаще, чем при приеме плацебо.

Экстрапирамидные побочные явления традиционно рассматриваются в качестве центральной проблемы безопасности терапии классическими нейролептиками у взрослых. Принято различать мышечную ригидность, тремор, акинезию (проявления паркинсонизма) и беспокойство (акатизию). Экстрапирамидные побочные эффекты встречаются и при лечении нейролептиками второй генерации, хотя значительно реже.

Дети и подростки особенно восприимчивы и чувствительны к таким побочным реакциям. При сравнении с взрослыми они могут развиваться при применении более низких доз. Дети и подростки нередко со временем адаптируются к приему нейролептиков, что проявляется в смягчении экстрапирамидной симптоматики, увеличении доз антипсихотиков, при приеме которых побочные явления не наблюдаются. Медленное наращивание дозы, снижение пиковых концентраций нейролептика в сыворотке крови ребенка позволяют предупредить появление опасных экстрапирамидных побочных эффектов.

Пиковые сывороточные концентрации нейролептиков можно снизить двумя способами:

• увеличивать кратность приема, при этом суточную дозу нейролептика можно разбить на два/три/четыре приема;

• применять лекарственные формы с медленным высвобождением активного вещества, например, таблетки с медленным высвобождением активного метаболита рисперидона – палиперидоном (инвеги), вместо таблеток рисполепта или раствора рисполепта для питья.

В начале терапии нередко приходится сталкиваться с дистонией. Она может развиться после приема первой дозы антипсихотика или в течение первых дней лечения, очень болезненно переноситься ребенком и стать причиной последующей некомплайентности. Риск развития дистонии можно уменьшить путем медленного и тщательного титрования препарата.

Явления медикаментозного паркинсонизма чаще развиваются в течение первых 710 дней нейролептической терапии. Акинезия нередко рассматривается как закономерное следствие психолептического действия атипичного антипсихотика. Если дозу нейролептика своевременно не снизить, акинезия сменяется акатизией. Нередко акатизия, возникающая на первой неделе лечения, расценивается специалистом как усиление тревоги или экзацербация маниакальной симптоматики, вследствие чего принимается ошибочное решение о более быстром наращивании дозы препарата.

При лечении атипичными антипсихотиками детей перед специалистами стоит сложная задача квалификации первичного ответа на препарат: следует различать связанную с чрезмерной дозой акатизию и усиление тревоги и эмоциональной нестабильности при обострении основного состояния во время применения терапевтически не эффективных доз. При проведении дифференциальной диагностики важно спросить у ребенка, испытывает ли он психический дискомфорт от необходимости много двигаться или при попытке сдерживать свою неусидчивость? При психотической или маниакальной симптоматике дети никогда не предъявляют таких жалоб.

– Низкое качество жизни и стигматизацию больных шизофренией нередко связывают с поздней дискинезией. С чем связано появление данного побочного эффекта?

– Предполагают, что стигма общественного восприятия лиц с шизофренией в большей степени ассоциирована именно с данным нежелательным явлением, чем с продуктивными и негативными симптомами самого расстройства.

Дискинезии в виде стойких насильственных движений лицевых мышц, плеч, ног, пальцев рук, языка у больных, получающих лечение антипсихотиками, принято связывать с последствиями длительной терапии классическими нейролептиками. Было показано, что дискинезии существенно снижают качество жизни больных, стигматизируют пациентов, затрудняют социальные коммуникации, создают сложности при трудоустройстве. Традиционные факторы риска развития поздней дискинезии – пожилой возраст, женский пол, принадлежность к белой расе. Взрослые, получающие атипичные антипсихотики более 1 года, имеют в шесть раз ниже риск развития поздней дискинезии по сравнению с типичными антипсихотическими средствами.

Дети и подростки, как представляется, имеют меньший риск развития этого осложнения, чем взрослые. C.U. Correll и J.M. Kane показали, что при анализе историй болезни 783 детей и подростков, получавших лечение рисперидоном более года, поздняя дискинезия была зарегистрирована в 0,4% случая. Очень важно следить за частотой этого осложнения. Она может возрасти с течением времени, поскольку наблюдается тенденция применения в детской психиатрической практике более высоких доз атипичных антипсихотиков и увеличения средней длительности лечения.

В детской практике немаловажно различать поздние дискинезии, вызванные нейролептической терапией, и дискинезии вследствие сопутствующих неврологических и психических расстройств. Ребенка перед началом лечения необходимо тщательно обследовать. Следует различать двигательные нарушения, связанные с гипоксическиишемическим поражением головного мозга и родовой травмой, дискинезии при расстройствах общего развития (из спектра аутизма), нарушения крупной и мелкой моторики у детей с гиперкинетическим расстройством.

Наличие дискинезий, связанных с неврологическим расстройством, является предиктором худшей переносимости нейролептиков. Быстрая отмена антипсихотической терапии у таких детей может приводить к усилению моторных нарушений, появлению моторных и вокальных тиков, патологических привычных действий. Тяжесть моторных нарушений может быть большей, чем до начала приема нейролептиков. В некоторых случаях тяжелые насильственные движения и вокализации делают невозможным посещение школы. Этот клинический феномен легко объяснить. Дети, резко прекращающие прием антипсихотиков, могут иметь повышенный уровень нейротрансмиссии дофамина. Блокада дофаминовых рецепторов может вызывать активацию незаблокированных частей дофаминергической системы мозга. Обычно эти нарушения, нередко достаточно тяжелые, являются временными. Врач должен объяснить родителям, что моторные дискинезии со временем, вероятно, будут уменьшаться. В тех случаях, когда моторные тики и вокализации выражены чрезмерно, они могут быть купированы возобновлением приема нейролептика в дозе, обеспечивающей полную редукцию симптоматики с последующим, очень медленным, снижением дозы. FDA рекомендует ежемесячно снижать дозу на 25%.

– Насколько обоснованно применение нейролептиков у детей с тикозными расстройствами?

– При транзиторных тиках назначения нейролептиков следует избегать. Заболевание протекает волнообразно, и периоды обострения тикозной симптоматики сменяются закономерными периодами смягчения моторных нарушений и ремиссиями. Расстройство, продолжительность которого не превышает 12 месяцев, не требует лечения. Если тики носят множественный характер, усиливаются с возрастом, сопровождаются эхопраксией, которая у некоторых пациентов может носить непристойный характер, показана нейролептическая терапия.

Дети с хроническими моторными и вокальными тиками характеризуются повышенным уровнем нейротрансмиссии дофамина в моторных трактах. Это обусловливает высокую чувствительность моторных нарушений при синдроме Туретта к нейролептикам с афинностью к D2/D4рецепторам стриопаллидарной системы, прежде всего, галоперидолу и тиаприду.

Нейролептик следует назначать в дозе, купирующей моторные нарушения, а после достижения клинического эффекта очень медленно, в течение 612 месяцев, отменять. Длительное применение галоперидола в детской практике невозможно. Тиаприд лучше переносится и по существу является единственным препаратом выбора при этом расстройстве. В ряде стран он включен в соответствующие клинические протоколы. Рисперидон, кветиапин, арипипразол и оланзапин не рекомендуются при лечении хронического тикозного расстройства.

– Насколько сложно разграничивать дискинезии, связанные с отменой нейролептиков, и начальные проявления поздней дискинезии?

– Необходимо выяснить время появления дискинезий, имели ли они место до начала приема нейролептиков, менялась ли их выраженность при варьировании доз. Важно также подтвердить комплайентность ребенка. При появлении или усилении дискинезий следует убедиться, что он продолжает принимать лекарственное средство. Иногда, давая ребенку препарат, родители позволяют ему уйти, не убедившись в том, что лекарство проглочено. Ребенок может спрятать таблетку под языком или за щекой и впоследствии выплюнуть. В таком случае перорально диспергируемые таблетки или растворы для питья могут быть очень полезны. Таким образом, сначала следует установить четкое соответствие фактического приема лекарственных средств назначению, а затем провести квалификацию двигательных расстройств.

Подготовил Олег Ладыженский

Представляем вашему вниманию контрольные вопросы, использовавшиеся для тестирования участников образовательного проекта FDA. Вы можете сравнить свои варианты ответа с таковыми детских психиатров США и Европы, приведенными по ссылке внизу. Также по этой ссылке размещена таблица, содержащая показания для применения атипичных антипсихотиков у детей, утвержденная FDA.

Вопрос 1. Укажите показания для применения у детей атипичных антипсихотиков:
• поведенческие расстройства, связанные с органическим поражением головного мозга и эпилепсией;
• рефрактерный к терапии эпизод тяжелой депрессии;
• острая мания при биполярном расстройстве I типа;
• гиперкинетическое расстройство.

Вопрос 2. Укажите показания для применения атипичных антипсихотиков у детей в возрасте младше 7 лет:
• агрессивность и возбуждение при аутизме;
• острая мания при биполярном расстройстве;
• шизофрения;
• генерализованное тревожное расстройство.

Вопрос 3. Оцените динамику клинического состояния подростка.
Веронике 16 лет. У нее было диагностировано биполярное расстройство. При госпитализации показатели ее неврологического статуса ничем не примечательны. Через 2 недели после начала лечения антипсихотиком вы заметили, что она стала беспокойной, бесцельно бродит по отделению, не может сидеть спокойно, ерзает на стуле, размахивая руками и ногами. Наиболее вероятное объяснение такого поведения:
• экзацербация маниакальной симптоматики;
• акатизия;
• поздняя дискинезия;
• устранение дискинезии.

С ответами можно ознакомиться здесь