Возрастные аспекты развития психопатологии: от генетики и эпигенетики к социальной политике

Сегодня мировое психиатрическое сообщество все чаще обсуждает вопрос о том, что большинство заболеваний имеют свои проявления еще в детском и подростковом возрасте. В ежегодном обзоре J.F. Leckman и M.Y. Yazgan «Editorial: developmental transitions to psychopathology: from genomics and epigenomics to social policy», опубликованном в журнале Journal of Child Psychology and Psychiatry (2010; 51 (4): 333340), приведены последние данные относительно важности и современного состояния исследований продрома как раннего неспецифического комплекса симптомов, который указывает на начало патологии до появления специфических, диагностируемых симптомов.

Психические и поведенческие расстройства, нарушения развития, начинающиеся в детском возрасте, являются серьезной проблемой для общественного здравоохранения (WHO, 2005). Согласно данным повторного национального исследования коморбидности, почти половина американцев соответствуют критериям расстройства по DSMIV, которое обычно начинается в детском или подростковом возрасте (Kessler et al., 2005). Однако охране психического здоровья лиц молодого возраста зачастую уделяют мало внимания, даже в высокоразвитых странах (Leckman & Leventhal, 2008; UNICEF, 2007). Учитывая стигму, связанную с психическими расстройствами, и недостаточное количество подготовленных профессионалов, сегодня существует острая потребность в разработке эффективных интервенций, которые могут проводиться в условиях первичной помощи и призваны предотвратить или начать раннее лечение (National Research Council and Institute of Medicine, 2009).

Понимание того, каким образом лучше выявлять и лечить лиц с высоким клиническим риском развития шизофрении – область с долгой историей как достигнутых успехов, так и совершенных ошибок. Успехи в исследовании рекуррентного депрессивного расстройства с началом в детском возрасте достигнуты лишь в последние годы. Разработка эффективных ранних интервенций для других нарушений у детей, например, биполярного расстройства с началом в детском возрасте, только начинается.

Несмотря на множество неизученных вопросов в данной области, необходимо серьезно задуматься над определенными темами и перспективами этой проблемы. Вероятно, наиболее важным является то, каким образом генетическая склонность, семейное окружение, характерологическая предрасположенность, возраст родителей, взаимоотношения со сверстниками и социальный круг, состоящий из представителей различных поколений, формируют и в процессе развития влияют на поведение ребенка, а также соответствующие нейрональные механизмы.

Tremblay касается одного из этих вопросов, исследуя происхождение проблем нарушений поведения у детей, и напоминает об эволюционной ценности агрессивного поведения для нашего вида, указывая, что пик частоты физической агрессии у людей приходится на возраст между 2 и 4 годами. Он также отмечает критическую важность генов и других проявлений обстоятельств ранней жизни ребенка, таких как материнские характеристики и забота, образ жизни, психическое здоровье, характеристики семьи и ребенка, а также их силу в эпигенетическом формировании различных аспектов регуляции поведения ребенка. Важность этих генетических и средовых факторов риска подробно продемонстрирована в проспективных лонгитудинальных исследованиях (Odgers et al., 2008). Кроме того, Tremblay подчеркивает важность не только исследования глубины траекторий риска у детей, подверженных таковому (в том числе при развитии мозга), но и изучения возрастных траекторий родителей, влияния вариаций метилирования ДНК, и как все это соотносится с нарушениями поведения. Главный вывод, который он сделал на основании пяти десятилетий лонгитудинальных исследований расстройств поведения, состоит в том, что пришло время вкладывать инвестиции в крупные совместные ранние экспериментальные интервенции, разработанные в процессе работы D. Olds et al. (DonelanMcCall, Eckenrode & Olds, 2009; Olds, Sadler & Kitzman, 2007). Рандомизированные испытания, сосредоточенные на самых ранних интервенциях у женщин, впервые ставших матерями, которые подвержены высокому риску, необходимо начинать как можно раньше, еще во время беременности, и продолжать в первые два года жизни ребенка. Относительно комментариев существующих классификаций, Tremblay подытоживает, что подтипы нарушений поведения не следует смешивать «в одну кучу», для этого существуют два измерения – явные/скрытые и деструктивные/недеструктивные, которые следует включить в диагностические системы.

Многие из подобных категорий развития и классификаций, затронутые Tremblay, также встречаются в обзоре SonugaBarke и Halperin о фенотипах развития и этиологических механизмах при расстройстве с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ). Подобно нарушениям поведения, РДВГ в еще большей степени является гетерогенным состоянием, которое возникает вследствие динамического взаимодействия многих генов, влияния среды и других негативных факторов, влияющих на процесс развития мозга (Thapar, Langley, Asherson & Gill, 2007; Thapar et al., 2009). Невнимательность и импульсивность/гиперактивность представляются вполне отделимыми сферами. Начало расстройства представляется как переход к новому уровню, а не степень нарушений, которая может колебаться в зависимости от домашней и школьной обстановки. Относительно РДВГ, имеются проспективные лонгитудинальные данные, касающиеся морфологии мозга и истончения коры (Shaw et al., 2007, 2009). У детей, страдающих РДВГ, по сравнению с таковыми с обычным развитием, обнаруживают в мозжечке особый регион задержки развития с пиком кортикального истончения. Также наблюдаются паттерны фронтальной ассиметрии, которые характерны для детей с РДВГ. В настоящее время исследуется, насколько эти отличия связаны с особыми генотипами, отрицательным воздействием среды и нейропсихологическими нарушениями. Предварительные данные свидетельствуют, что некоторые из этих нейроанатомических нарушений наблюдаются у подростков, и их можно замедлить или обратить путем лечения психостимуляторами (Shaw et al., 2009). Таким образом, предварительные данные поддерживают возможную пользу и специфичность тренинга с обратной связью у детей, страдающих РДВГ (Arns et al., 2009; Gevensleben et al., 2009), однако необходимы дополнительные рандомизированные исследования, для того чтобы подтвердить эти данные независимыми группами исследователей, а также определить их продолжительность и долговременную клиническую значимость.

Хотя SonugaBarke и Halperin признают, что ранние интервенции могут и не быть эффективной стратегией при РДВГ, в частности, коренным образом влиять на механизмы развития, они предлагают исследователям следующее. В качестве первого шага – выявлять подгруппы детей, которые имеют явные нейропсихологические фенотипы и траектории развития, а затем определять соответствующие возрасту интервенции, специфичные для каждой из подгрупп, которые можно применить в условиях повседневной жизни.

Значительные усилия для определения ранних проявлений и симптомов шизофрении предпринимаются, по крайней мере, с 80х гг. прошлого века. Исследователи делали попытки разрабатывать методы для выявления лиц, находящихся в группе высокого риска, и проверяли разнообразные интервенции для предотвращения развития развернутых синдромов. После адаптации и валидизации разработанных инструментов оценки авторы обзора всестороннее изучили клинические и биологические факторы риска, связанные с высокой вероятностью развития шизофрении, а также представили анализ проводимых и завершенных клинических испытаний. Кроме того, было отмечено, что при постепенном переходе от нейролептиков второго поколения к фазовоспецифическим вмешательствам предлагается более предпочтительное соотношение риск/польза, а также увеличение применения только нейропротективных препаратов или комбинации широкого диапазона психосоциальных интервенций, к примеру, различных форм когнитивноповеденческой терапии (КПТ). Авторы пришли к выводу, что за исключением возможного стойкого положительного эффекта эйкозапентаеновой кислоты (омега3 жирной кислоты) (Amminger et al., 2007, 2008), действенность других интервенций, включающих активную КПТ, применение невысоких доз антипсихотиков или комбинации низких дозировок таковых с КПТ, длится так долго, пока пациент принимает активное лечение. На сегодняшний день проводят значительное количество многоцентровых испытаний эйкозапентаеновой кислоты и предполагаемых нейропротективных препаратов, в том числе Dсерина и саркозина. Основываясь на начальных двойных слепых исследованиях при участии лиц с первым эпизодом шизофрении, Nацетилцистеин представляется еще одним многообещающим средством (Berk et al., 2008).

Другой важный момент, о котором следует упомянуть, – достижения в областях генетики и эпигенетики, а также нейробиологических субстратов шизофрении. Эти недавно возникшие области науки однозначно утверждают, что многие расстройства, в числе которых шизофрения, биполярные нарушения и расстройства спектра аутизма, перекрывают друг друга. На генетическом фронте недавно превалировавшее мнение, что сложные нейропсихиатрические заболевания – продукт множественных генетических вариаций, каждая из которых мало влияет на риск патологии, сменилось другим, – во многих случаях шизофрения является генетически высокогетерогенной, и многие предрасполагающие мутации – редкие, недавно появившиеся в семье, но глубоко поражающие (McClellan, Susser & King, 2007). Данная гипотеза общих «редких аллелей заболевания» привела к значительным генетическим открытиям и пересмотру влияния недавних мутаций, в том числе, воспроизведения копий и стохастических эпигенетических вариаций. Эта инновационная стохастическая модель может представлять новую теорию, отличающуюся от теории Ламарка о том, как наследуемые эпигенетические вариации могут изменять развитие мозга, что приводит к отбору фенотипических вариаций в контексте изменяющейся среды. Лица, страдающие шизофренией, могут иметь одну и/или вторую, третью новую поломку редких, специфических для семьи, передающихся аллелей. Этот каскад фенотипических вариаций и проявления широкого диапазона патологий (от расстройств спектра аутизма до тяжелой интеллектуальной недостаточности, шизоаффективного и биполярного расстройств) зависят от того, когда и где в ЦНС возникают сложные механизмы развития нарушений, с которыми связаны психические расстройства детского и подросткового возраста (Addington & Rapoport, 2009). Данная точка зрения совпадает с выводами, сделанными Correll et al., которые считают, что многие нарушения в сером веществе, наблюдаемые в случаях продрома (прежде всего, в это вовлечены височные, префронтальные, лимбические и мозжечковые области), могут быть, скорее, следствием, а не причиной расстройства. Также более чем понятно, что определенные типы социальных неблагоприятных факторов и употребление наркотиков могут играть важную роль, приводя к определенным когнитивным проявлениям и бредовым интерпретациям познавательных переживаний.

В своем обзоре Yirmiya и Charman обобщают результаты исследований ранних проявлений расстройств спектра аутизма. Самыми частыми из них, выявляемыми с возраста 18 месяцев, являются задержки ранних социальных коммуникаций. Регрессия речи, оказывается, поразному связана с узко определяемым аутизмом (Baird et al., 2008; Pickles et al., 2009). Известно, что у многих детей с высоким риском (сиблингов детей с аутизмом) также обнаруживают нарушения развития речи в возрасте 2436 месяцев (Yirmiya, Gamliel, Shaked & Sigman, 2007). Однако, несмотря на эти нарушения, у многих из них развернутый синдром не развивается. В последнее время появились данные нейровизуализационных исследований, которые указывают на нарушения взаимосвязей в определенных регионах мозга, в том числе, в префронтальных регионах, миндалине, верхней височной и веретенообразной коре, таламусе и мозжечке (Amaral, Schumann & Nordahl, 2008; Casanova et al., 2009; Mosconi et al., 2009; Pelphrey & Carter, 2008; Stanfield et al., 2008).

Next, Luby и Navsaria отмечают, что на протяжении последнего десятилетия существенно возрос интерес к исследованию биполярного расстройства у детей, поскольку удвоились уровни его распространенности в амбулаторных условиях. Оставляя в стороне диагностические сложности, связанные с тяжелой хронической раздражительностью, повышенной возбужденностью и гиперактивностью у детей и подростков, серьезно дебатируется вопрос о том, кто составляет популяцию с диагнозом биполярных нарушений у детей и подростков.

Наиболее интересной частью обзора было подробное рассмотрение длительного проспективного испытания в аммонитской популяции (Egeland et al., 2003). Эта популяция привлекает большое внимание, поскольку известна своей генетической перегруженностью биполярным расстройством как изолированная группа с близкородственными браками, стабильностью семейной жизни и географической неподвижностью аммонитских общин. В данном исследовании дети из семей, где родители страдали биполярным расстройством, и дети здоровых родителей регулярно обследовались проспективно. Основываясь на слепых оценках семейного анамнеза, определили, что дети родителей, страдавших биполярными нарушениями, отличались большей лабильностью настроения, наличием тревоги, возбудимости, соматических жалоб, а также описывались как «упрямые» и «непреклонные». Десятилетний катамнез этой выборки выявил дополнительные маркеры продрома, такие как повышенная энергичность, короткий сон, проблемы мышления и концентрации, чрезмерная громкость в разговоре (Shaw et al., 2005). Несмотря на необычные характеристики выборки и ограниченность в обобщении данных, описываются определенные патофизиологические процессы, которые могут происходить у некоторых лиц почти за десять лет до начала развернутого клинического расстройства. Авторы также отмечают, что продромальные симптомы часто бывают эпизодическими.

Как отметили Luby et al., в противоположность шизофрении и рекуррентному депрессивному расстройству, разработка и применение превентивных интервенций для биполярных нарушений у детей в большей степени остается недостаточно исследованной. Также они настойчиво предупреждают не использовать фармакологические препараты у детей группы высокого риска при отсутствии достоверных данных (Correll et al., 2009). С другой стороны, растет количество эмпирических доказательств, поддерживающих эффективность психотерапевтических стратегий, в частности, терапии, сосредоточенной на семье. Вследствие использования адаптированной версии такого лечения были получены многообещающие результаты в предварительных исследованиях (Miklowitz & Chang, 2008).

Kovacs и LopezDuran проанализировали большое количество разрозненной литературы, касающейся силы субклинических симптомов депрессии и тревоги в прогнозировании последующего начала рекуррентного депрессивного расстройства (Shankman et al., 2009). В своем обзоре они предлагают четкий набор стратегий для усиления воздействия как первичных, так и вторичных программ профилактики. Специфические элементы следующего поколения программ ранних интервенций при рекуррентном депрессивном расстройстве должны включать строгий процесс отбора. Авторы настаивают, что этот отбор должен основываться на хорошо установленных факторах уязвимости: положительном анамнезе по аффективным нарушениям, проявлениях низкой позитивной аффективности и скомпрометированном восстановлении настроения, а также дисфункции в трех взаимосвязанных физиологических системах, которые участвуют в регуляции аффективности и настроения (ось гипоталамус – гипофиз – надпочечники, ассиметрия полушарий мозга и вагусный контроль сердца). Сами по себе интервенции также должны быть сосредоточены на подходах в зависимости от возрастного развития (Kovacs et al., 2006) и нейропсихологических техниках, которые улучшают настроение и модифицируют систему гипоталамус –гипофиз – надпочечники и вагусный контроль сердечной деятельности (DeGood & Redgate, 1982; Hatch, Borcherding & German, 1992; Karavidas et al., 2007). К сожалению, на воплощение подобных превентивных интервенций уйдут годы, тогда как соответствующая работа у детей и подростков, страдающих рекуррентным депрессивным расстройством, только начинается.

Период детского и подросткового возраста является ключевым в развитии тревожных симптомов и синдромов в диапазоне от мягких преходящих до развернутых тревожных нарушений (Kessler et al., 2005). Degnan, Almas и Fox (2010) в своем обзоре сосредоточили внимание на характерологической реактивности (то есть на поведенческих проявлениях), отметив, что начало жизни и окружение в ранний период развития ребенка (образ жизни родителей, забота о ребенке и отношения со сверстниками) можно рассматривать как этиологический фактор тревожных расстройств у детей. Для достижения прогресса в этой области особенно необходимо проведение лонгитудинальных программ, сосредоточенных на исследовании взаимодействия средовых факторов. Нейровизуализационный и генетический компоненты таких испытаний также будут являться критически важными для продвижения вперед. Комплементарный взгляд на эволюционную и эпигенетическую перспективу также поддерживает важность такой работы у других видов (Kaffman & Meaney, 2007; Leckman & Mayes, 1998; Pine, Helfinstein, BarHaim, Nelson & Fox, 2009).

Stice, Ng и Shaw представили интересные доказательства того, что различные виды представлений о себе, неудовлетворенность своим телом и ограничения в диете могут являться продромальными элементами расстройств пищевого поведения. Несмотря на высокие уровни распространенности, заболеваемости и смертности вследствие этих нарушений (Crow et al., 2009), испытания мер вторичной профилактики немногочисленны. Однако предварительные результаты испытаний демонстрируют, что интервенции могут снизить идеализацию похудения и связанную с ним неудовлетворенность своим телом, а также оказать значимое влияние на снижение симптомов расстройств приема пищи в группах риска (Stice, Shaw & Marti, 2007; Stice, Marti, Spoor, Presnell & Shaw, 2008). Необходимо дальнейшее проведение исследований, чтобы задокументировать генетические и мозговые механизмы, связанные с аппетитом и контролем веса (Kas, Kaye, Foulds Mathes & Bulik, 2009; Lowe, van Steenburgh, Ochner & Coletta, 2009). Возможно, наиболее удивительным наблюдением в этом направлении является то, что ограничения в диете при нервной булимии снижают, а не повышают патологический прием пищи (Burton & Stice, 2006).

Последней в данном ежегодном обзоре исследований является интересная статья Costello и Angold, в которой убедительно ставится вопрос о том, существует ли продром, и как его следует выявлять при расстройствах, вызванных употреблением психоактивных веществ. Делая упор на то, что злоупотребление психоактивными средствами можно рассматривать как продром зависимости, авторы доказывают, что имея ясное конечное определение заболевания, выявить продром простым логическим путем не представляется возможным.

Подготовил Станислав Костюченко