Выделяют шесть групп симптомов рикошета: аффективные (раздражительность), желудочнокишечные (тошнота), нейромоторные (атаксия), вазомоторные (потливость), нейросенсорные (парестезия) и другие неврологические (сонливость) (Delgrado, 2006). Это могут быть новые симптомы или те, которые трудно отличить от некоторых начальных симптомов самого заболевания. По определению, они не должны быть вызваны другими причинами, и наблюдаются, как минимум, у трети пациентов (Lejoyeux et al., 1996; MHRA, 2004). Симптомы рикошета вызывают практически все антидепрессанты (Taylor et al., 2006). Из наиболее часто используемых антидепрессивных средств самый высокий риск развития симптомов рикошета наблюдается у пароксетина, венлафаксина и амитриптилина (Taylor et al., 2006). В проведенных проспективных исследованиях (в том числе РКИ) сообщалось, что развитие рикошета симптомов при приеме пароксетина выше по сравнению с другими антидепрессантами: эсциталопрамом (Baldwin et al., 2006), флуоксетином (Judge et al., 2002; Bogetto et al., 2002; Hindmarch et al., 2000; Michelson et al., 2000; Rosenbaum et al., 1998), сертралином (Hindmarch et al., 2000; Michelson et al., 2000) и циталопрамом (Hindmarch et al., 2000). Кроме того, после прекращения 8недельного лечения антидепрессивными препаратами рикошет симптомов чаще развивался при приеме венлафаксина, чем эсциталопрама (Montgomery et al., 2004), умеренные или тяжелые симптомы – венлафаксина, чем сертралина (Sir et al., 2005).
Симптомы появляются в первые 5 дней после прекращения приема, иногда сразу после пропущенной дозы (Rosenbaum et al., 1998; Michelson et al., 2000). Это обусловлено множеством факторов, включая период полужизни препарата. Симптомы обычно легкие и преходящие, но могут быть тяжелыми и продолжительными, в частности, при внезапной отмене препарата. Некоторые из симптомов связаны с определенными медикаментами, например, головокружения и ощущения, похожие на удар током, при отмене СИОЗС, потливость и головная боль – с ТЦА (Lejoyeux et al., 1996; Haddad, 2001).
Факторы, влияющие на развитие рикошета симптомов
Хотя рикошет симптомов может развиваться у любого пациента, риск его развития выше при назначении лекарственных средств с коротким периодом полужизни (Rosenbaum et al., 1998), таких как пароксетин и венлафаксин (Hindmarch et al., 2000; Fava et al., 1997; MHRA, 2004). Он может наблюдаться у пациентов, которые нерегулярно принимают препарат. Две трети больных, которым назначают антидепрессанты, время от времени пропускают прием дозы (Meijer et al., 2001). Риск возникновения рикошета повышается при приеме антидепрессанта в течение 8 недель и дольше (Haddad, 2001); у пациентов, у которых возникают тревожные симптомы (в частности при приеме СИОЗС); кто принимает другие медикаменты центрального действия (антигипертензивные, антиастматические и антипсихотические); у детей и подростков; у тех, у кого ранее возникали рикошет симптомов (Lejoyeux & Ades, 1997; Haddad, 2001), а также рецидивы при прекращении приема антидепрессантов (Zajecka et al., 1998; Markowitz et al., 2000).
Рикошет симптомов по ошибке нередко принимают за рецидив заболевания или появление нового соматического заболевания (Haddad, 2001), что приводит к ненужным обследованиям или к назначению антидепрессанта вновь. Симптомы могут быть достаточно тяжелыми, чтобы препятствовать повседневному функционированию. Другим клинически важным моментом считается то, что пациенты с рикошетом симптомов предполагают, что антидепрессанты являются аддиктивными препаратами, и не желают принимать их в дальнейшем. Природу этого синдрома важно обсудить с больным до начала, во время и после лечения антидепрессантами.
Как избежать рикошета симптомов
Все антидепрессанты (за исключением флуоксетина) следует отменять постепенно на протяжении 4 недель, по предварительным данным, рекомендуется больше учитывать период полужизни препарата, чем степень постепенного уменьшения дозы, поскольку последовательное снижение становится фактором риска рикошета симптомов (Tint et al., 2008).
При переходе от одного антидепрессанта к другому со схожим фармакологическим профилем риск рикошета симптомов ниже. Постепенное снижение дозы следует проводить очень медленно, тогда рикошет симптомов может не возникать вплоть до полного прекращения приема препарата. Более длительный период постепенного уменьшения дозы необходим у пациентов, принимающих ИМАО. В частности, особые трудности представляет прекращение применения транилципромина. Остается неясно, насколько медленно следует прекращать прием ИМАО (Haddad, 2001). У многих больных рикошет симптомов возникает, несмотря на постепенное снижение принимаемой дозы, у них следует рассматривать внезапную отмену препарата. Некоторые пациенты предпочитают короткий период интенсивных симптомов, чем длительный период легких.
Как лечить?
Рандомизированных исследований по лечению рикошета синдромов не проводилось. Если симптомы легкие, необходимо убедить пациента в том, что они не являются необычными при прекращении приема антидепрессанта и пройдут в течение нескольких дней. Если симптомы тяжелые, вновь назначают начальный антидепрессант (или другой препарат с более длительным периодом полужизни того же класса), постепенно снижают дозу и следят за симптомами (Lejoyeux & Ades, 1997; Haddad, 2001).
Кардиотоксичность антидепрессантов
Регулярно поступают сведения о выявленной взаимосвязи между депрессией, сердечнососудистыми заболеваниями и смертностью (Glassman & Shapiro, 1998). Депрессия является независимым фактором риска как для инфаркта миокарда, так и летальности вследствие сердечнососудистой патологии, адаптированный относительный риск находится в диапазоне 1,52 (Ford et al., 1998). У пациентов с ишемической болезнью сердца депрессия в 34 раза повышает риск осложнений и смерти (Carney et al., 1997). Распространенность рекурренной депрессии при ишемической болезни сердца достигает приблизительно 20% (Glassman et al., 2002).
Учитывая указанные взаимосвязи и факторы риска, важно использовать антидепрессанты для снижения риска развития сердечнососудистой патологии и создания безопасных эффективных стратегий лечения депрессии у пациентов с заболеваниями сердца. Есть данные, которые указывают на то, что терапия депрессии либо снижает риск заболеваний сердца (Avery & Winokur, 1976), либо не влияет на него (Pratt et al., 1996). Однако в двух крупных оценочных катамнестических исследованиях показано увеличение риска инфаркта миокарда у тех, кто принимал антидепрессанты, с отношением шансов 5,8 (Penttinen & Valonen, 1996; Thorogood et al., 1992). В этих испытаниях использовали преимущественно ТЦА. Похожая взаимосвязь выявлена в Великобритании для дотипина/досулепина (HippisleyCox et al., 2001).
Однако в данных исследованиях отсутствуют сведения относительно различия эффектов препаратов и состояний. Для получения достоверных результатов необходимо изучить влияние антидепрессантов на сердечнососудистые функции (Roose, 2003).
Трициклические антидепрессанты
Синусная тахикардия, ортостатическая гипотензия и эпизодическая гипертензия – нередко встречающиеся побочные эффекты. Также часты изменения на ЭКГ в виде увеличения продолжительности интервалов QT, PR и QRS, что связано с изменениями AVпроводимости и реполяризации (Roose & Glassman, 1989). Эти изменения обусловлены различными действиями ТЦА, механизмы которых не связаны с антидепрессивным эффектом. У здоровых лиц такие изменения могут быть бессимптомными или клинически незначимыми, но при заболеваниях сердца приводить к серьезным последствиям (Glassman et al., 1993). Например, продолжительное повышение частоты сердечных сокращений – в среднем на 11% (Roose & Glassman, 1989) – серьезно влияет на работу сердца (Roose, 2003).
У пациентов с левожелудочковой недостаточностью ортостатическая гипотензия при приеме ТЦА встречается в 37 раз чаще и клинически более вредна (Glassman et al., 1993). ТЦА замедляют проводимость, что не имеет клинического значения для здоровых лиц, но вызывает осложнения при нарушениях проводимости (Roose et al., 1987).
У третичных аминов трицикликов (амитриптилина, имипрамина, кломипрамина) кардиоваскулярные эффекты более выражены, чем у вторичных (нортриптилина), последний меньше всего влияет на развитие ортостатической гипотензии, следовательно, его использование можно рассматривать у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями и у лиц пожилого возраста. Есть ряд данных, которые указывают, что при передозировке лофепрамин более безопасен, чем другие ТЦА (Lancaster & Gonzalez, 1989).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
В исследованиях показано, что при нелеченой депрессии число сердечнососудистых заболеваний возрастает. В двух испытаниях отмечено, что СИОЗС снижают риск сердечнососудистой патологии (Cohen et al., 2000; Meier et al., 2001).
Циталопрам. Безопасность данного препарата для сердечнососудистой системы изучали в 40 исследованиях (Rasmussen et al., 1999). Единственным эффектом цитолапрама было уменьшение частоты сердечных сокращений (на 8 уд./мин) без других изменений на ЭКГ. Имеются три сообщения о случаях брадикардии (Isbister et al., 2001), а также редких гипотензиях и аритмиях, в том числе блокаде левой ножки пучка Гиса (Mucci, 1997).
Флуоксетин. В 7недельном открытом испытании при участии лиц пожилого возраста с заболеваниями сердца Roose et al. (1998) показали, что флуоксетин не вызывает серьезных изменений в сердечнососудистой системе. Strik et al. (2000) установили, что флуоксетин оказался безопасен у 27 пациентов с инфарктом миокарда, не вызывал изменений показателей сердечнососудистой деятельности при сравнении с плацебо, однако и не продемонстрировал клинической эффективности. Важно отметить, что флуоксетин имеет значимые взаимодействия с препаратами, которые часто используются для лечения заболеваний сердца (Mitchell, 1997).
Флувоксамин. Взаимосвязи между приемом флувоксамина и изменениями сердечнососудистой деятельности и ЭКГ (Hewer et al., 1995) не выявлено. Флувоксамин безопасен при передозировке (Garnier et al., 1993). Кардиотоксичность не является серьезной проблемой, синусная брадикардия, которая отмечалась в нескольких случаях, не требовала лечения.
Пароксетин. Препарат не связан с клинически важными стойкими изменениями частоты сердечных сокращений, артериального давления или проводимости. В одном исследовании нортриптилин, сравнивавшийся с пароксетином, вызывал клинически значимые и более серьезные изменения (Roose et al., 1998).
Сертралин. Препарат не имел значимого влияния на функции левого желудочка при сравнении с плацебо по широкому диапазону клинических и лабораторных исследований. Сердечнососудистые осложнения случались реже (14,5% случаев), чем при приеме плацебо (22,4%), но эти отличия не были значимыми.
Передозировка
В отличие от ТЦА, СИОЗС редко становятся причиной летальной передозировки (Barbey & Roose, 1998; Goeringer et al., 2000). Описаны случаи смерти при приеме очень высоких доз циталопрама (Ostrom et al., 1996), однако в других исследованиях, в которых изучали осложнения после приема высоких доз препарата, о смертельных случаях не сообщалось (Personne et al., 1997; Grundemar et al., 1997). Ряд данных указывают на то, что высокие дозы циталопрама вызывают изменения на ЭКГ (Personne et al., 1997) и увеличение длительности QT (Catalono et al., 2001). Однако Boeck et al. (1982) не обнаружили кардиотоксичности при назначении высоких доз циталопрама у собак, а по сообщениям Ostrom et al. (1996) уровни смертности от кардиотоксических эффектов были низкими. Другой механизм токсичности высоких доз циталопрама – судорожные припадки у животных (Boeck et al., 1982) и людей (Grundemar et al., 1997; Personne et al., 1997). Glassman (1997) указывал, что передозировка СИОЗС при употреблении высоких доз вызывает беспокойство, поэтому рекомендовал предусмотрительно назначать препарат.
Другие препараты
Литий. Препарат имеет большое количество кардиотоксических эффектов, которые клинически значимы для пациентов пожилого возраста, с заболеваниями сердца, гипокалиемией, при использовании других средств, таких как диуретики, гидроксазин и ТЦА (Chong et al., 2001). Часто встречающиеся субклинические эффекты лития включают синдром слабости синусного узла, блокаду первой степени, желудочковые эктопии, снижение Tзубца и увеличение QTдисперсии (Reilly et al., 2000). Отрицательный клинический исход наблюдается редко. Осторожность и периодический мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у тех пациентов, кто имеет или подвержен риску сердечных симптомов.
Миансерин. Сердечнососудистые эффекты миансерина редки (Peet et al., 1977; Edwards & Goldie, 1983; Jackson et al., 1987), хотя есть ряд сообщений о брадикардии и полной блокаде при передозировке (Haefeli et al., 1991; Hla & Boyd, 1987) и брадикардии при приеме терапевтических доз (Carcone et al., 1991). Bucknall et al. (1988) продемонстрировали, что миансерин хорошо переносится пациентами с кардиологическими проблемами.
Миртазапин. Значимых сердечнососудистых эффектов миртазапина (Nutt, 2002) не обнаружено. Он имеет благоприятный профиль безопасности при передозировке (Velazquez et al., 2001).
Моклобемид. Препарат не связан с какимилибо значимыми сердечнососудистыми эффектами (Fulton & Benfield, 1996). О случаях смерти при передозировке моклобемида, когда его использовали в качестве единственного средства, не сообщалось.
Фенелзин. Данное лекарственное средство вызывает выраженную ортостатическую гипотензию в первые недели лечения, что связано с существенной брадикардией. Нарушений проводимости при приеме фенелзина не наблюдается (McGrath et al., 1987). Показатель летальности при передозировке меньше, чем у ТЦА (Henry & Antao, 1992). Данных о безопасности или клинической эффективности фенелзина у пациентов с ишемической болезнью сердца нет.
Ребоксетин. Специфические клинические или ЭКГнарушения при приеме ребоксетина отсутствуют (Fleishaker et al., 2001), этот препарат сравнительно безопасен при передозировке.
Венлафаксин. Очевидных лабораторных или клинических изменений сердечной деятельности при использовании обычных доз венлафаксина не выявлено (Feighner, 1995). Есть данные, что высокие дозы (более 200 мг/сут) могут вызвать гипертензию, но с малой значимостью. При использовании таких доз рекомендуется регулярный мониторинг артериального давления (Feighner, 1995). При передозировке (более 900 мг/сут) венлафаксин является проконвульсантом (Whyte et al., 2003), поэтому высоки показатели фатальной токсичности (Buckley & McManus, 2002). Существует обеспокоенность по поводу осложнений у лиц с сердечнососудистыми заболеваниями (MHRA, 2004).
Тразодон. Считается, что у тразодона низкая кардиотоксичность, хотя есть ряд сообщений об ортостатической гипотензии и аритмиях (Janowsky et al., 1983).
Депрессия, антидепрессанты и суицид
Большинство пациентов, страдающих депрессией, испытывали, по крайней мере, периодически, суицидальные намерения, которые часто связаны с общим пессимизмом и безнадежностью. Две трети лиц, предпринявших суицидальные попытки, страдали депрессией. Суицид является основной причиной высокого уровня смертности при депрессии и достаточно часто встречается у пациентов с сопутствующими соматическими и психическими заболеваниями. Суицидальное поведение также характерно и при более легких формах депрессии. Метаанализ 36 исследований показал, что распространенность завершенных суицидов на протяжении жизни у госпитализированных по поводу депрессии пациентов составляет 4%, в связи с суицидальными намерениями – 8,6%. В смешанных группах амбулаторных и стационарных больных распространенность суицидов выявлена в 2,2% случаев по сравнению с 0,5% случаев у пациентов без аффективных расстройств (Bostwick & Pankratz, 2000). Harris и Barraclough (1997) установили, что риск суицида при дистимическом расстройстве в 12 раз выше (DSMIII) (APA, 1980). Эффективное выявление и лечение депрессии должны снижать общий уровень суицидов.
Суициды и антидепрессанты
Существует мнение, что чаще суицидальные идеи возникают на ранних стадиях терапии антидепрессантами (Jlick et al., 2004). Однако последние данные показывают, что клинически значимый риск суицидального поведения очень высок за месяц до начала лечения антидепрессантами, впоследствии он снижается (Simon et al., 2006). Наибольший уровень суицидального поведения обнаружен у пациентов, которые обращались за помощью к психиатрам, схожий паттерн наблюдали и у обращавшихся за психологической помощью в систему первичной помощи (Simon & Savarino, 2007). Временного паттерна завершенных суицидов на протяжении 6 месяцев после начала лечения антидепрессантами не выявлено (Simon et al., 2006). Не увеличивается число суицидов/суицидальных идей или попыток при приеме СИОЗС по сравнению с применением других антидепрессантов (Jlick et al., 2004; Simon et al., 2006).
Исходя из данных натуралистических исследований, неясно, в какой степени суицидальные идеи и суицидальное поведение являются прямым следствием приема антидепрессантов (указанные закономерности характерны для всех классов данных препаратов). Martinez et al. (2005) выявили ряд доказательств роста самоповреждений при приеме СИОЗС по сравнению с ТЦА у лиц младше 19 лет. В обзоре Muller et al. (2008) сделан вывод, что антидепрессанты несколько повышают риск суицидальных идей и попыток в возрастной группе до 25 лет, к 3040 годам он снижается.
При задержке заметного улучшения после начала приема антидепрессивных средств настроение остается сниженным, четко выражены чувства вины и безнадежности, но энергичность и мотивация улучшаются, что и при водит к увеличению суицидальных идей. Схожая ситуация может возникать у пациентов, у которых развились акатизия или тревога, вызванные приемом некоторых СИОЗС (Healey, 2003). В таких ситуациях рекомендуется тщательный мониторинг во время начала лечения антидепрессантами, который показан независимо от тяжести депрессии.
В Швеции, Венгрии, США и Австралии получены данные о том, что лечение новейшими антидепрессивными препаратами приводит к снижению уровня суицидов (Isacsson et al., 1997; Hall et al., 2003). Следует принимать во внимание влияние факторов, которые изменяют социальноэкономические условия и проявляют причинную связь между увеличением количества назначений антидепрессантов и снижением уровня суицидов (Gunnell & Ashby, 2004).
Фармакологические методы лечения депрессии при неадекватном ответе
Несмотря на значительные достижения в лечении аффективных расстройств, в клинической практике проблемами продолжают оставаться неполный ответ больных на терапию или его отсутствие. Многочисленные исследования результатов лечения демонстрируют, что треть пациентов, лечившихся по поводу депрессии, неудовлетворительно отвечают на терапию антидепрессантом первой линии терапии. Катамнестические наблюдения указывают, что у 20% пациентов прогноз неблагоприятен на протяжении 2 лет после начала заболевания (Keller et al., 1986). Даже после многократного лечения депрессия сохраняется у 10% лиц (Nirenberg & Amsterdam, 1990).
Однако трудно оценить действительную степень плохого ответа на лечение, исходя из указанных тенденций. Плохой ответ на терапию часто встречается в клинической практике, но эта проблема недостаточно хорошо охарактеризована, ограничены систематические исследования. В последние годы предприняты попытки определить понятие «терапевтическая резистентность», однако по некоторым пунктам все еще отсутствует согласие среди специалистов. Был избран подход, который определяет неадекватный ответ как необходимость перехода к следующему шагу (варианту) лечения. Далее приведены стратегии, которые подтверждены данными литературы.
Повышение дозы
При отсутствии адекватного ответа на лечение депрессии распространенная стратегия – повышение дозы в диапазоне лицензированных. Есть мало данных, поддерживающих улучшение ответа при повышении дозы для большинства антидепрессантов, но это не исключает их пользы для отдельных пациентов. Такой подход можно рассмотреть для пациентов с парциальным ответом на лечение, у которых побочные эффекты не проблематичны.
Стратегии перехода
Около 2030% пациентов не отвечают на антидепрессант, который назначен в адекватной дозе и достаточно продолжительно принимается (Cowen, 1998). При отсутствии ответа после повышения дозы альтернативой является назначение другого препарата (Anderson et al., 2008). Чаще всего рекомендуют препарат класса, отличного от класса «неудачного» антидепрессанта (Fredman et al., 2000). Открытые исследования показывают, что у 50% пациентов можно ожидать положительный ответ после неудачного начального лечения, независимо от класса второго антидепрессанта (Thase & Rush, 1997).
Сочетание двух антидепрессантов
Комбинацию двух антидепрессантов часто используют в клинической практике. Совместный прием серотонинергического и норадренергического препаратов нередко приводит к двойному действию, а сочетание двух серотонинергических средств с различными механизмами действия увеличивает трансмиссию серотонина.
Хотя эффективность таких сочетаний может быть дополняющей (что доказано для многих комбинаций), иногда она бывает токсической. Следует учитывать фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия препаратов. Флуоксетин, флувоксамин и пароксетин существенно и непредсказуемо повышают концентрацию ТЦА и риск побочных эффектов. Сочетание серотонинергических антидепрессантов увеличивает риск летального серотонинового синдрома, проявлениями которого являются спутанность, делирий, потливость, изменения артериального давления и миоклонус.
Добавление антипсихотика
Существуют данные относительно добавления к антидепрессанту арипипразола, оланзапина, рисперидона и кветиапина. Сообщается об умеренном и клинически значимом влиянии на депрессию дополнительного применения антипсихотиков, но это влияние на достижение ремиссии незначительно, статистическая значимость может быть обусловлена тем, что для каждого из препаратов проведено мало исследований, и результаты их схожи. Пациенты, принимавшие антипсихотики, с большей вероятностью покидали исследования заблаговременно по причине побочных эффектов; это наиболее выражено было при приеме кветиапина.
Добавление лития
Установлено, что литий – стабилизатор настроения, он применяется для лечения мании и профилактики биполярного расстройства. Также широко используется в качестве дополнения к антидепрессантам при лечении депрессии и при недостаточном ответе на антидепрессант.
Литий, прежде всего, выводится почками, что может вызывать гипотиреоидизм, нарушения функций почек и другие побочные эффекты. Перед началом лечения следует проводить биохимические тесты, при необходимости продолжать их мониторинг. Для достижения терапевтической концентрации необходим мониторинг концентрации лития в плазме крови, раз в неделю – до стабильного уровня, затем – раз в три месяца (NICE Bipolar Disorder guideline, 2006).
Литий – потенциально токсичный препарат. Терапевтической считается концентрация в крови 0,51,0 ммоль/л. Побочные токсические эффекты развиваются при концентрации выше 1,5 ммоль/л, летальные случаи – 2 ммоль/л. Многие препараты при взаимодействии с литием повышают его токсичность (BNF 57, 2009; Taylor et al., 2007).
Существуют данные о том, что добавление лития к антидепрессанту эффективно для снижения тяжести симптомов депрессии, превосходит плацебо, хотя такой эффект к окончанию лечения не выявлялся. Пациенты чаще покидали испытания при добавлении лития, чем плацебо.
Сочетание с антиконвульсантами
На сегодняшний день антиконвульсанты часто назначают при биполярном расстройстве, количество данных об использовании их при депрессии увеличивается.
Карбамазепин. Данный препарат вызывает наибольший интерес, поскольку это первый антиконвульсант, который стали эффективно применять при лечении биполярного расстройства, он имеет общие нейрохимические свойства с ТЦА. Однако РКИ, которые соответствовали бы критериям включения разработчиков данного руководства, отсутствуют. В нескольких открытых испытаниях (Dietrich & Emrich, 1998), одном РКИ по изучению рекуррентной депрессии (Zhang et al., 2008) и открытых исследованиях резистентной депрессии (Ketter et al., 1995; Cullen et al., 1991) была показана некоторая польза карбамазепина. В исследовании Cullen значительное число лиц пожилого возраста прекратили исследование по причине побочных эффектов препарата.
Карбамазепин имеет широкий спектр побочных явлений, противопоказаний и взаимодействий с другими препаратами. При одновременном назначении с ТЦА их дозу следует уменьшать на 50% (Dietrich & Emrich, 1998). СИОЗС нарушают метаболизм карбамазепина, что приводит к интоксикации организма.
Вальпроат. Отсутствуют РКИ по изучению вальпроата при рекуррентной депрессии. Имеющиеся данные указывают, что вальпроат более эффективен для профилактики гипомании, но не депрессии при биполярном расстройстве.
В исследовании, в котором 33 пациента с рекуррентной депрессией получали вальпроат на протяжении 8 недель в качестве монотерапии (Davis et al., 1996), около половины участников достигли ремиссии. С вальпроатом ассоциируется большое количество побочных эффектов, в том числе увеличение массы тела.
Препарат повышает концентрацию кветиапина в плазме, является серьезным тератогеном. Флуоксетин вызывает повышение концентрации вальпроата и нарушает его метаболизм.
Вальпроат не может быть рекомендован для лечения резистентной депрессии по причине недостаточного числа контролируемых исследований серьезных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.
Ламотриджин. Это антиконвульсант, применяется при парциальных и генерализованных припадках. В испытаниях по изучению эпилепсии сообщалось, что препарат улучшает настроение.
В исследованиях доказано, что ламотриджин эффективен при биполярной депрессии (Geddes et al., 2009). Учитывая недостаточное количество позитивных данных, ламотриджин нельзя рекомендовать при монополярной депрессии. Хотя препарат хорошо переносится пациентами, в редких случаях он вызывает тяжелый прилив крови, который иногда может угрожать жизни. Изучение ламотриджина при рекуррентной депрессии продолжается.
Данные о том, что другие антиконвульсанты, например габапентин или топирамат, можно рекомендовать при лечении депрессии, отсутствуют.
Комбинация с пиндололом
Пиндолол – это первичный адренергический bблокатор. При одновременном назначении препарата с серотонинергическими антидепрессивными средствами можно ожидать немедленного увеличения нейротрансмиссии серотонина и устранения задержки начала действия антидепрессантов.
На сегодняшний день еще недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать оптимальные дозы и продолжение лечения при сочетании пиндолола и антидепрессантов.
Добавление трийодтиронина
Депрессия чаще развивается при гипотиреодизме (Loosen, 1987); у лиц, страдающих депрессией, выявляют субклинический гипотиреоидизм (Maes et al., 1993). Трийодтиронин (T3) использовали как дополнение к терапии антидепрессантами, он увеличивал и скорость ответа на лечение, и его широту.
T3 в дозе 25 мкг/сут ускоряет ответ на лечение ТЦА, этот эффект более выражен у женщин (Altshuler et al., 2001). Продолжительность терапии неизвестна. Согласно литературным данным, T3 можно безопасно отменить после достижения эффекта (Altshuler et al., 2001). Исследования комбинаций Т3 с СИОЗС и новейшими антидепрессантами не проводились.
Доказательств, которые позволяют рекомендовать Т3 в качестве дополнения к лечению антидепрессантами резистентной депрессии, слишком мало. T3 необходимо осторожно применять у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, возможные побочные действия препарата – тахикардия, загрудинная боль, аритмии. ТЦА также имеют кардиотоксические эффекты, поэтому ТЦА и Т3 следует осторожно сочетать с антидепрессантами.
Комбинация с бензодиазепинами
Депрессия и тревога нередко сопутствуют друг другу, бессонница – частый симптом депрессии. Для проявления эффекта антидепрессанты необходимо принимать 24 недели. Бензодиазепины – эффективные анксиолитические и снотворные средства, которые способствуют более быстрому началу действия антидепрессантов, следовательно, скорейшему улучшению симптомов депрессии, но не имеют собственного антидепрессивного эффекта. Бензодиазепины ассоциируются с толерантностью и зависимостью, симптомы отмены могут развиваться после 46 недель приема, поэтому рекомендуется не назначать их в качестве противотревожных или снотворных средств дольше 4 недель (Royal College of Psychiatrists, 1997; BNF 57, 2009).
Эти препараты не рекомендуют применять в условиях первичной помощи (Department of Health, 1999). В Кокрановском обзоре сказано о том, что ограниченное (по времени) использование бензодиазепинов в комбинации с антидепрессантами может ускорить ответ на лечение (Furukawa et al., 2002).
Сочетание с буспироном
Добавление буспирона в открытом рандомизированном испытании значимо не повышало ответ на лечение (Rush et al., 2003), однако отмечалось снижение тяжести симптомов по шкалам, которые заполняли сами пациенты.
Добавление атомоксетина
При таком сочетании отсутствовал значимый эффект на симптомы депрессии, пациенты часто покидали испытания в ранние сроки по причине побочных эффектов.
Фармакологическая профилактика рецидивов
Рекуррентное депрессивное расстройство – одна из основных причин смерти и потери трудоспособности как в развитых, так и в развивающихся странах (Murray & Lopez, 1997). Поскольку природа заболевания такова, что оно имеет длительное течение, многие пациенты подвержены риску рецидива в будущем, и важно установить, как долго они должны принимать антидепрессанты. Руководства рекомендуют, что лечение необходимо продолжать от 4 до 6 месяцев после острого депрессивного эпизода (Anderson et al., 2000; American Psychiatric Association, 2000; Bauer et al., 2002). Клиническая практика указывает, что многие пациенты не получают оптимального лечения. Geddes et al. (2003) провели обзор испытаний продолжительности лечения антидепрессантами. Было выявлено, что данные препараты снижают риск рецидива при рекуррентном депрессивном расстройстве, продолжать лечение антидепрессантами следует у пациентов, у которых были рецидивы.
Существуют убедительные доказательства того, что у пациентов с многократными рецидивами депрессии необходимо лечение для профилактики рецидива от 6 недель до 12 месяцев; данные относительно более длительного приема антидепрессантов отсутствуют. Профилактическое действие как ТЦА, так и СИОЗС очевидно. О лечении первого эпизода депрессии данных нет. В связи с тем, что во многих испытаниях пациентов рандомизировали для приема либо определенного антидепрессанта, либо плацебо, нелегко сравнивать продолжительность профилактического приема определенного активного медикамента. Экономическая оценка эффективности профилактического лечения не разработана.
В прежнем руководстве рекомендовано продолжать прием антидепрессанта после достижения ремиссии от 6 месяцев до 2 лет. Новых данных, которые указывали бы на необходимость изменения такой рекомендации, не появилось. Если ремиссия достигнута благодаря сочетанному применению антидепрессанта и лития, необходимо продолжить прием обоих препаратов.
Рекомендации для клинической практики
1. В повседневной практике не следует разграничивать стратегии лечения депрессии и ее подтипы (например, атипичная и сезонная) или персональные характеристики (этнические, половые), поскольку отсутствуют убедительные доказательства, которые бы поддерживали такие меры.
2. Назначая антидепрессанты лицам пожилого возраста, необходимо:
• подбирать дозы в соответствии с возрастом, общим соматическим состоянием и действием других принимаемых лекарственных средств, учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику;
• тщательно следить за побочными эффектами.
3. Для больных, страдающих депрессией с психотическими симптомами, рекомендуется рассмотреть дополнение в план лечения антипсихотических препаратов (хотя их оптимальные дозы и продолжительность терапии неизвестны).
4. Для лиц с зимней депрессией при наличии сезонного паттерна, предпочитающих световую терапию, а не прием антидепрессантов или психологическое лечение, необходимо учитывать тот факт, что нет убедительных доказательств эффективности световой терапии.
5. Лица с явным клиническим ответом, у которых начато лечение низкими дозами ТЦА, могут продолжать прием этих доз с тщательным мониторингом.
6. Назначая антидепрессанты, следует изучить любые беспокойства пациента с депрессией, которые связаны с приемом препаратов, объяснить причины их назначения и, в том числе, предоставить им информацию о:
• постепенном развитии полного антидепрессивного эффекта;
• важности приема препарата согласно назначению и необходимости его продолжения после достижения ремиссии;
• возможных побочных эффектах;
• взаимодействиях с другими медикаментами;
• риске и природе рикошета симптомов у всех антидепрессантов, особенно с коротким периодом полужизни (пароксетина, венлафаксина) и минимизации этих симптомов;
• факте отсутствия зависимости от антидепрессантов.
Необходимую пациенту информацию следует предоставить в письменном виде.
7. Необходимо объяснить больным, которые принимают антидепрессанты, что рикошет симптомов связан с прекращением приема, пропуском дозировки, иногда наблюдается при снижении дозы препарата. Эти симптомы обычно легкие и проходят в течение недели, но могут быть и тяжелыми, если прием прекращен внезапно.
8. При прекращении применения антидепрессанта рекомендуется постепенно снижать дозу, обычно в течение 4 недель:
• некоторым пациентам может потребоваться более продолжительный период, в частности, при приеме препаратов с коротким периодом полужизни (пароксетина, венлафаксина);
• нет необходимости постепенно снижать дозу при приеме флуоксетина, поскольку это препарат с длительным периодом полужизни.
9. Следует проинформировать больного о том, что он должен обратиться к специалисту, если у него возник серьезный рикошет симптомов, при развитии которого:
• следить за симптомами и убедить пациента, что симптомы легкие;
• рассмотреть возобновление приема начального антидепрессивного средства в эффективной дозе (или другого антидепрессанта с более длительным периодом полужизни того же класса), если симптомы тяжелые, постепенно снижать дозу, наблюдая за ними.
10. Необходимо начинать лечение антидепрессантами у пациентов с высоким уровнем совершения суицида или у лиц моложе 30 лет (поскольку распространенность суицидальных идей выше на ранних стадиях лечения антидепрессантами), наблюдать раз в неделю или чаще, пока риск суицида не будет рассматриваться как клинически незначимый.
11. Если у пациента, страдающего депрессией, отмечается риск совершения суицида, рекомендуется:
• назначая антидепрессант, принимать во внимание его токсичность и возможность передозировки, при необходимости – сократить доступное количество прописанного препарата;
• рассмотреть степень поддержки пациента, например, более частые контакты по телефону;
• при необходимости посоветовать пациенту обратиться за специализированной психиатрической помощью.
12. Необходимо рекомендовать лицам, страдающим депрессией, у которых возможны ажитация, тревога и суицидальные намерения на начальных стадиях лечения, активно обращать внимание на эти симптомы, кроме того:
• убедиться, что пациент знает, куда нужно обратиться за помощью;
• пересмотреть лечение пациента, если развилась выраженная ажитация.
13. Следует принимать во внимание токсичность назначенного антидепрессанта при передозировке у лиц со значимым риском совершения суицида, и помнить, что:
• из антидепрессантов, рекомендованных для использования в системе первичной помощи, венлафаксин имеет наибольший риск смерти при передозировке;
• у ТЦА, за исключением лофепрамина, наибольший риск передозировки.
14. Рассматривая препарат для лечения депрессии у пациентов, которые не отвечают адекватно на лечение начальными фармакологическими интервенциями, следует:
• проверить применение и побочные эффекты начальной терапии;
• увеличить частоту контактов с пациентом и следить за результатом лечения;
• помнить, что один антидепрессант, а не комбинация препаратов, обычно ассоциируется с меньшими побочными эффектами;
• назначить начальное лечение вновь при неадекватном ответе ранее, при необходимости увеличить дозу;
• рассмотреть переход к другому антидепрессанту.
15. При переходе к другому антидепрессанту необходимо помнить, что доказательства преимущества смены его на препарат того же или другого класса являются слабыми. Рекомендуется рассмотреть переход:
• к другому СИОЗС или антидепрессанту нового поколения;
• к антидепрессанту другого фармакологического класса, который не так хорошо переносится, например, венлафаксин, ТЦА или ИМАО.
16. Не следует начинать лечение с досулепина и переходить к его назначению, так как данные о его переносимости указывают на риск для сердечнососудистой системы и токсичность при передозировке.
17. Переход от одного к другому антидепрессанту обычно происходит в течение недели. При переходе от препаратов с коротким периодом полужизни к новому следует учитывать возможные взаимодействия:
• от флуоксетина к другому антидепрессанту: флуоксетин имеет длительный период полужизни (около недели);
• от флуоксетина или пароксетина к ТЦА: начальная доза ТЦА должна быть меньшей, поскольку оба препарата тормозят метаболизм ТЦА, флуоксетин имеет длительный период полужизни;
• от СИОЗС к новому серотонинергическому антидепрессанту или ИМАО: риск серотонинового синдрома;
• от необратимого ИМАО: требуется 2недельный период «вымывания» (в течение этого периода нельзя назначать другие антидепрессанты).
18. Пациентов с депрессией, у которых не удалось достичь ответа на различные стратегии дополнения и комбинации, необходимо направлять к специалисту или в специализированную психиатрическую службу.
19. Оценка лиц с депрессией, направленных в специализированную психиатрическую службу, должна включать:
• профиль симптомов, риск суицида, при необходимости – предыдущую историю лечения;
• связь с психосоциальными стрессорами, личностные факторы и трудности в значимых отношениях (депрессия хроническая или рецидивирующая);
• сопутствующие заболевания, в том числе злоупотребление алкоголем или наркотиками, расстройства личности.
20. В специализированной психиатрической службе после оценки предыдущей терапии депрессии необходимо рассмотреть назначение предшествующего лечения вновь при неадекватном ответе ранее.
21. Во вторичной психиатрической службе медикаменты назначают под контролем психиатра.
22. При использовании комбинации медикаментов (которые обычно назначают в системе первичной помощи в соответствии с консультацией психиатра) следует:
• применять препараты, у которых известна безопасность при одновременном назначении;
• помнить о большей вероятности побочных эффектов, которые они могут вызывать;
• обсудить с пациентом, страдающим депрессией, обоснование любых комбинаций, следовать рекомендациям практических руководств и инструкциям назначаемых препаратов, тщательно следить за побочными явлениями;
• ознакомиться с доказательствами эффективности избранной комбинации, проконсультироваться со специалистом, если она необычна, а доказательная база избранной стратегии ограничена или неясно соотношение риск/польза;
• письменно задокументировать обоснование для избранной комбинации.
23. Если пациент с депрессией информирован и готов переносить посторонние эффекты, рекомендуется рассмотреть комбинацию или дополнение лечения антидепрессантом:
• литием;
• антипсихотиком, например, арипипразолом, оланзапином, кветиапином или рисперидоном;
• другим антидепрессантом, миртазапином или миансерином.
24. Назначая литий, необходимо:
• следить за функциями почек и щитовидной железы перед началом лечения и каждые 6 месяцев во время него (чаще, если есть данные о почечной недостаточности);
• рассмотреть ЭКГмониторинг у лиц с депрессией, которые подвержены риску сердечнососудистых заболеваний;
• контролировать уровень лития в крови через неделю после начала терапии и изменений дозировки, пока доза не станет стабильной, в последующем – раз в 3 месяца.
25. Назначая антипсихотик, рекомендуется следить за весом, уровнями липидов и глюкозы, побочными явлениями (экстрапирамидными), при назначении рисперидона – за побочными действиями, которые связаны с пролактином.
26. Такие стратегии, как добавление к лечению антидепрессантом других препаратов, не должны использоваться рутинным образом:
• бензодиазепинов более 2 недель по причине риска зависимости;
• буспирона, карбамазепина, ламотриджина или вальпроата по причине недостаточных доказательств их использования;
• пиндолола или тироидных гормонов, поскольку •доказательства эффективности непостоянны.
27. Следует убеждать пациента в том, что прием антидепрессанта необходим на протяжении, как минимум, 6 месяцев после достижения ремиссии эпизода депрессии, а также обсудить с пациентом, что:
• это значительно снижает риск рецидива;
• прием антидепрессантов не вызывает зависимости.
28. Рекомендуется рассмотреть с больным необходимость продолжения приема антидепрессантов после 6 месяцев профилактического приема с учетом:
• количества предыдущих эпизодов депрессии;
• наличия резидуальных симптомов;
• сопутствующих соматических и психосоциальных осложнений.
29. Для лиц, страдающих депрессией, подверженных высокому риску рецидива, или у которых в анамнезе были многократные рецидивы депрессии, следует обсудить те виды терапии, которые снижают риск, в том числе, продолжение приема медикамента, сочетание препаратов или психологическое лечение (когнитивноповеденческая терапия). На выбор лечения должны влиять:
• история предыдущего лечения, в том числе, последствия рецидивов, резидуальные симптомы, ответ на терапию в прошлом и рикошет симптомов;
• предпочтения пациента.
30. Рекомендуется лицам, страдающим депрессией, а также имеющим высокий риск рецидива, продолжать прием антидепрессанта на протяжении 2 лет. Доза медикамента должна быть такой, какой она была эффективной во время острой фазы лечения (и нет оснований для того, чтобы снизить дозу, например, нежелательные побочные эффекты), если:
• за последний год было два и более эпизодов депрессии со значительным функциональным снижением;
• присутствуют другие факторы риска рецидива, такие как резидуальные симптомы, многократные рецидивы в прошлом, тяжелые и затяжные эпизоды депрессии с неадекватным ответом на лечение;
• имеются тяжелые последствия рецидива (попытки суицида, утрата трудоспособности, тяжелые жизненные трудности, инвалидность).
31. Принимая решение о продолжении лечения после 2 лет поддерживающей терапии, рекомендуется повторно оценить пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний и других факторов риска.
32. Лицам с депрессией, у которых продолжительное время проводится поддерживающее лечение, необходимо регулярно наблюдаться у специалистов, на частоту их контактов должны влиять:
• сопутствующие заболевания;
• факторы риска рецидива;
• тяжесть и частота эпизодов депрессии.
33. При множественных эпизодах депрессии пациентам с хорошим ответом на лечение следует принимать комбинацию препаратов после достижения ремиссии, если они находят побочные эффекты вполне переносимыми и приемлемыми. При прекращении приема одного из медикаментов это должно быть дополнительное средство. Литий нельзя использовать в качестве одного препарата для профилактики рецидива.
Подготовил Станислав Костюченко
Оригинальный текст документа читайте на сайте www.nice.org.uk
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
