Фармакотерапия спастичности у детей и подростков с церебральным параличом

В США распространенность церебрального паралича, являющегося основной причиной спастичности у детей, составляет 3,6 случая на 1 тыс. детского населения. Спастичность – лишь одна из составляющих всего спектра моторных нарушений при детском церебральном параличе (ДЦП), которые влияют на функциональную активность или способность к самообслуживанию. Поэтому выбор лечения должен быть основан на тщательном анализе сопутствующих нарушений (наличие общей слабости, грубых двигательных расстройств и т. д.). В отчете Американской академии неврологии и комитета Ассоциации детских неврологов «Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy (an evidencebased review)», опубликованном в журнале American Academy of Neurology (2010; 74: 336343), представлены клинические рекомендации по фармакотерапии спастичности у детей и подростков с церебральным параличом.

Согласно данным целевых групп по двигательным нарушениям, спаcтичность характеризуется повышением мышечного тонуса, возрастающим при пассивном растяжении мышцы, а также увеличением мышечного сопротивления, которое напрямую зависит от скорости пассивного движения. Целью уменьшения выраженности явлений спастичности является ослабление боли и мышечных спазмов, фасцикуляций, улучшение осанки, уменьшение контрактур и деформаций, обеспечение большей подвижности и увеличение объема двигательных навыков, что значительно облегчает самообслуживание больных ДЦП.

За последние 20 лет было предложено немало способов медикаментозной коррекции спастичности, многие из которых адаптированы к использованию пациентами с ДЦП. В частности, применяли: пероральный прием бензодиазепинов, дантролена, баклофена и тизанидина, введение ботулинического токсина типов А и В, интратекальное введение баклофена (для достижения системного антиспастического эффекта), химическую денервацию фенолом и этанолом (для уменьшения локальной или сегментальной спастичности).

Данный обзор является результатом работы мультидисциплинарной группы (детские и взрослые неврологи, детские ортопеды, педиатры, физиотерапевты) Американской академии неврологии. Вследствие проработки баз данных MedLine и EMBASE, был выполнен предварительный анализ (с определением класса исследования и уровня доказательности в соответствии с классификацией доказательств для терапевтического вмешательства Американской академии неврологии), который показал, что критериям включения в обзор соответствовали 218 научных работ, и их результаты стали основой для разработанных рекомендаций. В клинических исследованиях использовали в основном шкалу Эшуорта и ее модифицированный вариант, поскольку с их помощью можно было в наибольшей мере оценить особенности рефлекторного тонического мышечного напряжения и вторичные скелетномышечные изменения. Спастичность определяли при помощи шкалы Тардье.

Лечение локальной спастичности

Публикаций относительно использования фенола, этанола или ботулинического токсина типа В, соответствующих критериям данного обзора, не найдено. Уменьшение спастичности было отмечено вследствие 148 исследований (за исключением 3), посвященных изучению эффективности применения ботулинического токсина типа А. В одном из них выявленное электромеханическое снижение спастичности не подтверждалось данными шкалы Эшуорта. Явления спастичности уменьшались в течение 2 (р = 0,0001), 4 (р = 0,001) недель и 3 месяцев (р = 0,01) после начала терапии. В одном сравнительном исследовании класса I определяли степень уменьшения спастичности у детей с ДЦП при проведении физиотерапии в сочетании с введением ботулинического токсина типа А и без него. При этом в контрольной группе наблюдали небольшое увеличение числа баллов по модифицированной шкале Эшуорта через 6 месяцев после начала лечения, тогда как в группе пациентов, находившихся на терапии ботулиническим токсином типа А, – снижение спастичности, сохранявшееся в течение полугода (р < 0,05).

Улучшение двигательных функций в нижних конечностях

В исследовании класса I при изучении параллельных групп была выявлена дозозависимая корреляция между введением ботулинического токсина и кинетикой ходьбы, оцениваемой при помощи трехмерного анализа. Использование больших доз препарата способствовало увеличению выраженности дорсифлексии лодыжки в покое (р < 0,001) и при движении (p < 0,05) в течение первых 4 недель терапии, которая сохранялась, в отличие от группы сравнения, на протяжении 12 недель. В группе получавших терапию ботулиническим токсином в низкой дозе подобных изменений не выявлено. В другом исследовании класса I (n = 40, пациенты с явлениями спастической диплегии, гемипареза) также сообщалось об увеличении функциональных возможностей нижних конечностей (в соответствии со шкалой больших моторных функций), которые оценивали по истечении 12 недель после курса ботулинотерапии (37 и 7% больных контрольной группы и таковой плацебо соответственно). Вследствие применения того же метода лечения, были улучшены функциональные способности и показатели по шкале общей оценки тяжести психических расстройств у 33% пациентов с ДЦП, задействованных в исследовании класса II (р = 0,02). Однако результаты трех исследований класса I (n = 64, n = 125 и n = 52), в которых использовали более высокую дозу ботулинического токсина (30 Е/кг), не продемонстрировали значительных функциональных изменений у больных (по шкале больших моторных функций), несмотря на облегчение дорсифлексии лодыжки и улучшение начального контакта стопы, отмеченных через 4 и 16 недель после введения препарата.

Улучшение функциональных способностей верхних конечностей

В четырех испытаниях класса I изучали двигательные функции верхних конечностей у детей с гемиплегической формой церебрального паралича, используя тест оценки качества двигательных навыков, осуществляемых верхними конечностями (QUEST). В небольшом сравнительном исследовании воздействия эрготерапии в сочетании с однократной иньекцией низкой дозы ботулинического токсина типа А (I группа) и эрготерапии без медикаментозного вмешательства (II группа), выявлено улучшение в обеих группах с некоторым преимуществом в I (улучшение показателей по QUEST на 20% относительно инициальных). Однако эффект как в I, так и во II группе не сохранялся через 6 месяцев наблюдения.

В 17 исследованиях, посвященных проблеме ДЦП, отмечались побочные явления вследствие терапии ботулиническим токсином типа А, однако они являлись преходящими и не приводили к госпитализации пациентов. Наиболее часто наблюдались локальная боль, общая слабость, повышенная утомляемость, неустойчивость, частые падения, редко – недержание мочи и дисфагия.

Рекомендации

1. Для эффективной и безопасной терапии локальной спастичности при ДЦП возможно использование ботулинического токсина типа А (уровень доказательности A). Данные, подтверждающие или опровергающие улучшение моторных функций при терапии ботулиническим токсином типа А, малочисленны (уровень доказательности U).

2. Данных, подтверждающих или опровергающих возможность использования фенола, этанола или ботулинического токсина типа B для коррекции спастичности при ДЦП, недостаточно (уровень доказательности U).

Испытаний относительно использования фенола, алкоголя или ботулинического токсина типа B, соответствующих критериям возможности применения в широкой практике, в настоящее время нет.

На сегодняшний день Американский фармацевтический комитет не одобряет применение ботулинического токсина для лечения спастичности у детей в связи с имеющимися различиями в его биоэквивалентности и терапевтических эффектах, а также неоднозначным профилем безопасности. Однако Aмериканская академия неврологии издала ряд рекомендаций по использованию данного препарата для коррекции спастичности у детей и взрослых. При этом рекомендации, соответствующие уровню А для пациентов с ДЦП, были даны с целью коррекции спастичности в нижних конечностях (гипертонус аддуктора бедра, конская стопа), уровню В – для верхних конечностей. Была подчеркнута целесообразность комбинации данного метода с ортезированием, физио и эрготерапией. В целом отмечено, что клинический эффект, как правило, сохраняется от 3 до 4 месяцев, однако некоторые специалисты рекомендуют вводить минимальные дозы ботулинического токсина и избегать введения чаще одного раза в 3 месяца с целью минимизации выработки нейтрализующих антител.

При назначении ботулинотерапии важно помнить следующее.

1. Соотношение доз и единиц активности разных препаратов ботулинического токсина типа А не является сравнимым.

2. При проведении ботулинотерапии необходимо учитывать возможность развития системных эффектов, таких как дисфагия, дисфония, слабость, одышка, респираторный дистресссиндром.

3. Следует помнить, что подобные состояния могут развиться как в первые сутки, так и в течение нескольких недель после введения препарата.

4. Необходимо обязательно информировать пациентов и лиц, ухаживающих за ним, о возможности развития системного эффекта, проявляющегося перечисленными симптомами.

5. Следует информировать больного о важности получения неотложной помощи при развитии нарушения речи и глотания, затруднения дыхания или генерализованной слабости.

Лечение генерализованной спастичности

Из 20 исследований, соответствовавших критериям выбора, в 4 при генерализованной спастичности проводили терапию диазепамом, в 5 – дантроленом (в одном – их комбинацией), в 3 – баклофеном перорально, в одном применяли тизанидин, в 6 – баклофен интратекально.

Возможность использования коротких курсов (3 недели) диазепама в дозе 0,55 мг/сут изучали в 4 исследованиях (класс IIV). Результаты продемонстрировали дозозависимое (0,52 мг/сут) снижение мышечного тонуса у детей с ДЦП при весе менее 15 кг, которое оценивали по шкале оценки мотивации (p < 0,001), увеличение диапазона пассивных движений в суставах (p < 0,001) и повышение спонтанной двигательной активности (p < 0,001) при отсутствии дневной сонливости. Кроме того, по данным других авторов, клиническая польза от применения диазепама в более высоких дозах (12 мг/сут) превосходила эффект от комбинации диазепама и дантролена. Однако сведения, достоверно подтверждающие улучшение моторных функций при терапии диазепамом, в настоящее время отсутствуют, а сообщения родителей пациентов без стандартизированных оценок результатов лечения являются, в определенной мере, субъективными.

Рекомендации

1. Для лечения генерализованной спастичности целесообразен прием диазепама короткими курсами (уровень доказательности B).

2. Свидетельства, подтверждающие или опровергающие улучшение моторных функций при использовании диазепама, малочисленны (уровень доказательности U).

Наличие седативного эффекта, гиперсаливации, слабости и атаксии, наряду с вероятностью развития лекарственной зависимости, является фактором ограничения длительного назначения диазепама и диктует необходимость его постепенной отмены.

Влияние дантролена в дозе 412 мг/кг в сутки, изучаемого в немногочисленных исследованиях (класс IIV), не выявило снижение спастичности или какихлибо других изменений по шкале оценки мотивации. Однако объективные показатели повседневной активности и навыки самообслуживания у детей с ДЦП на фоне терапии улучшились. У 30% больных, получавших дантролен, наблюдались побочные эффекты, включавшие повышенную утомляемость, раздражительность, сонливость, анорексию, гастроинтестинальные нарушения (рвота, диарея), у 4 пациентов – судорожный синдром.

Рекомендации

Исследований, подтверждающих или опровергающих безопасность использования дантролена, которая бы соответствовала критериям его возможного применения в широкой практике, в настоящее время недостаточно (уровень доказательности U).

Противоречивые результаты продемонстрированы в исследованиях (класс II, IV), посвященных оценке эффективности перорального приема баклофена при лечении спастичности у детей и подростков (216 лет). Суточная доза баклофена cоставила 1060 мг/сут. Методы оценки моторных функций включали шкалу Эшуорта, шкалу общей оценки тяжести психических расстройств и опросник определения детской инвалидности. Полученные в исследованиях класса II результаты относительно эффективности перорального приема баклофена оказались противоречивыми в плане снижения спастичности и функционального улучшения, наблюдаемых у детей и подростков с ДЦП. Из спектра побочных явлений баклофена (сомноленция, повышение спастичности после отмены препарата, галлюцинаторный синдром, гипертермия, гипотония, судорожный синдром) наиболее часто наблюдались избыточная седация и гипотония. Для минимизации побочных реакций рекомендуют начинать терапию с минимальной дозы (510 мг/сут, разделенных на три приема).

Рекомендации

Данные, подтверждающие или опровергающие возможность эффективного использования перорального баклофена, ограниченны (уровень доказательности U).

Одно небольшое контролируемое плацебо исследование эффективности тизанидина в дозе 0,05 мг/кг в сутки у детей с ДЦП в возрасте 4,1 года показало снижение спастичности на 2й неделе лечения, сохранявшееся на протяжении всего периода наблюдения (р = 0,0001). В исследовании не проводили функциональную оценку состояния пациентов. Побочных явлений вследствие терапии тизанидином не выявлено.

Рекомендации

Критериям включения в данный обзор соответствовали еще 6 исследований (одно класса III и пять класса IV), целью которых было определение клинической пользы интратекального введения баклофена при лечении спастичности у детей с ДЦП. По результатам всех рассматриваемых исследований, наряду со снижением тонуса мышц отмечался ряд побочных эффектов, таких как тошнота, головная боль, дезориентация, ажитация, раздражительность, летаргия, развитие менингита. Наиболее частыми осложнениями были: ликворея (17%), наличие серомы (29%), несостоятельность катетера (43%), нагноение операционной раны (39%).

Рекомендации

Данные, подтверждающие или опровергающие возможность эффективного использования метода непрерывного интратекального введения баклофена для лечения спастичности у детей, страдающих ДЦП, ограниченны (уровень доказательности U)

В целом проблема лечения спастичности у пациентов, страдающих ДЦП, ставит перед потенциальными исследователями целый ряд задач, решение которых может приблизить качество жизни детей к максимально высокому функциональному и социальному уровню.

Подготовила Евгения Соловьева