Розділ:
- Клінічні дослідження

Эффективность ницерголина в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона

И.Н. Карабань, Н.В. Карасевич, Е.П. Луханина, В.В. Гаркавенко, Н.В. Карабань, Институт геронтологии АМН Украины

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся нарушениями преимущественно двигательной сферы в виде симптомов гипокинезии, ригидности и тремора.

До настоящего времени не существует радикального этиопатогенетического лечения этого тяжелого страдания, однако имеется значительный арсенал средств, правильное применение которых весьма эффективно препятствует прогрессу паркинсонизма и преждевременной инвалидизации больных. Согласно современным данным, паркинсонизм считают болезнью нейромедиаторного обмена. Одним из ключевых механизмов патогенеза БП является активация свободнорадикального окисления в нейрональных мембранах, или так называемый окислительный стресс (Y. Mizuno et al., 1994). При паркинсонизме усиливается свободнорадикальное окисление, продукты которого являются одним из факторов повреждения и гибели дофаминергических нейронов.

Лекарственная терапия паркинсонизма основана на коррекции двигательных нарушений с помощью препаратов, влияющих на дофаминергическую трансмиссию. В последние годы в комплексной патогенетической терапии паркинсонизма наряду с прекурсорами дофамина (леводопа с ингибитором декарбоксилазы), агонистами дофаминовых рецепторов и препаратами, влияющими на синтез и катаболизм дофамина, широко применяют непрямые активаторы обмена дофамина. Назначение последних имеет не только патогенетическое значение на разных этапах течения паркинсонизма, но и дает возможность качественно потенцировать эффективность базисной терапии. В последние годы в зарубежной литературе появились сообщения об эффективном применении ницерголина в лечении лиц с БП, преимуществах его использования среди множества вазоактивных средств у этой категории пациентов в связи со спецификой фармакотерапевтической активности препарата (A. Moretti et al., 1988).

Данные исследований последних лет свидетельствуют о широком спектре фармакотерапевтической активности ницерголина. В Product Monograph (1996) в качестве фармакологических свойств препарата приведены адреноблокирующее действие и активация метаболизма, а также снижение сопротивления сосудов мозга, усиление артериального кровотока, увеличение потребления кислорода и глюкозы тканями мозга, снижение сопротивления легочных сосудов, повышение скорости кровотока в сосудах верхних и нижних конечностей, постепенное антигипертензивное действие.

Сермион обладает выраженной нейропротекторной активностью в отношении оксидативного стресса. В исследованиях культуры нейронов, подвергшихся нейротоксическому действию перекиси водорода, ницерголин значительно повышал активность каталазы и снижал содержание продуктов перекисного окисления липидов (E. Iwata et al., 1998).

Ницерголин влияет на биосинтез церебральных протеинов и нуклеиновых кислот (P. Chandra, A. Paul, 1985), пластичность синапсов, опосредованных протеинкиназой С (F. Cattabeni, 1996), оказывает дозозависимый эффект на кальциевые каналы Ттипа в пирамидальных нейронах СА1 крыс (G. Ladurner et al., 1991), предотвращает нейрональный апоптоз (P.L. Canonico et al., 1995).

Получены убедительные экспериментальные данные о том, что ницерголин оказывает полинейромедиаторный эффект. Препарат влияет на дофаминергическую систему, повышая обмен дофамина, уровень норадреналина и метаболитов дофамина в определенных участках головного мозга. Даже введение единичной дозы ницерголина вызывало увеличение концентрации метаболитов дофамина в коре большого мозга, полосатом теле и мезолимбической области, возможно, в результате адренергической блокады. При этом малые дозы ницерголина, в отличие от больших, не влияли на обмен дофамина в мозге (L.D. Iliff et al., 1979; A. Moretti et al., 1988).

Можно полагать, что применение ницерголина в комплексной патогенетической терапии лиц с БП на фоне базисных препаратов (леводопа/ингибитор декарбоксилазы, холинергики, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов) будет способствовать регуляции мозгового кровообращения, оказывать нейропротекторное действие и, как следствие, улучшать двигательную активность пациентов и снижать степень их инвалидизации.

Цель исследования

Цель исследования – изучить эффективность препарата ницерголин в комплексной патогенетической терапии пациентов с БП.

Комплексное клиниконейрофизиологическое исследование эффективности ницерголина (ницериум 30 уно) проводилось в условиях Центра паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины при курсовом назначении препарата в дозе 30 мг/сут в течение 25 дней.

Для объективизации степени эффективности препарата были определены следующие методы обследования больных: оценка клинической симптоматики по унифицированной рейтинговой шкале Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), исследование мозгового кровообращения методом ультразвуковой доплерографии (УЗДГ), исследование биоэлектрической активности головного мозга методом компьютеризированной энцефалографии (ЭЭГ), изучение биоэлектрической активности мышц методом глобальной и компьютеризированной электромиографии (ЭМГ), определение сенсомоторной реакции и моторного темпа, оценка мнестических функций с помощью шкалы Mini Mental State Examination (MMSE) и психоэмоционального статуса с помощью шкалы Гамильтона.

Был обследован 21 пациент с БП среднего и пожилого возраста от 49 до 75 лет со стадией заболевания 1,53,0 (Hoehn & Yahr, 1967). Средняя длительность заболевания составила 6 ± 1,2 года. Базисная терапия оставалась неизменной в течение одного месяца до начала исследования и на протяжении всего курса приема ницерголина.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате лечения ницерголином у пациентов с БП наблюдались улучшение походки, осанки, темпа движения, мимики, уменьшение проявлений акинетикоригидного синдрома, что соответствовало снижению суммарного моторного балла по шкале UPDRS с 45,3 ± 2,0 до 39,4 ± 1,8 ( р < 0,01).

Необходимо отметить и положительную динамику субъективных проявлений дисциркуляторной энцефалопатии, сопутствующих основной симптоматике, характерной для БП. До начала курсового лечения ницерголином 15 пациентов из 21 (71%) обследованного предъявляли жалобы на постоянную умеренно выраженную головную боль, тяжесть в голове, 19 (90%) жаловались на головокружение, 18 (85%) – на общую слабость и быструю утомляемость. После курсового лечения у 13 (87%) больных головные боли значительно уменьшились, исчезло головокружение у 17 (90%), у 16 (89%) лиц уменьшились общая слабость и быстрая утомляемость.

При УЗДГ у всех обследованных пациентов отмечалось нарушение мозгового кровообращения по атеросклеротическому типу, что выражалось в умеренном снижении скорости кровотока, особенно в диастолическую фазу.

Анализ скорости артериального кровотока проводили по экстракраниальным (общая сонная и нижняя брыжеечная артерии) и интракраниальным (внутренняя сонная и средняя мозговая артерии) сосудам головного мозга. Было установлено, что у пациентов, у которых максимальная систолическая частота (МСЧ) по общей сонной артерии составила 2,5 кГц (что является границей возрастной нормы) после курсового приема ницерголина, этот показатель достоверно увеличился с 1,96 ± 0,06 до 2,23 ± 0,1 кГц (n = 23). Диастолическая скорость кровотока достоверно повысилась с 0,6 ± 0,04 до 0,7 ± 0,049 кГц (n = 42).

Кровоток по внутренней сонной артерии характеризовался разными значениями МСЧ (от 1 до 2 кГц). Однако у тех пациентов, у кого МСЧ составила 1,5 кГц после лечения ницерголином, отмечалось достоверное увеличение с 1,32 ± 0,04 до 1,58 ± 0,04 кГц (р < 0,01), а значения максимальной диастолической частоты (МДЧ) < 1кГц также достоверно повысились с 0,56 ± 0,03 до 0,74 ± 0,04 кГц (р < 0,01). Отмечалось также снижение асимметрии по МДЧ с 24 до 9%. Такая же тенденция отмечалась и в значениях МСЧ и МДЧ по средней мозговой артерии. После приема препарата у пациентов с МСЧ < 1,5 кГц наблюдалось достоверное увеличение с 1,11 ± 0,05 до 1,51 ± 0,09 кГц (n = 12), а МДЧ < 0,8 кГц увеличилась с 0,57 ± 0,04 до 0,76 ± 0,04 кГц (n = 28; р < 0,01). Достоверно уменьшалась асимметрия по МДЧ с 25 до 9%.

Анализ скорости кровотока по общей сонной, нижней брыжеечной, внутренней сонной и средней мозговой артериям показал, что у лиц с БП имелись различные изменения как по МСЧ, так и по МДЧ. После курсового приема ницерголина отмечалось достоверное увеличение МСЧ у тех пациентов, у которых этот показатель был ниже возрастной нормы, но эти изменения были наиболее выражены только в сифоне внутренней сонной и средней мозговой артерий. Значение МДЧ достоверно увеличивалось по всем исследуемым сосудам, что можно расценивать как улучшение кровотока в диастолической фазе и нормализацию гемодинамики в целом.

По данным ЭЭГисследования, различия между измеряемыми показателями мощности ритмов до и после курсовой терапии не были в высокой степени статистически достоверными. В то же время для показателя мощности активности необходимо отметить выраженную тенденцию к снижению после курсового лечения. Такая динамика наблюдалась у 65% пациентов (t = 1,81; tк = 2,09 для р < 0,05). Наблюдалось незначительное повышение РАf и довольно заметное (в среднем на 19,8%; t = 1,7) повышение мощности активности задних отведений. Соотношение мощностей волн передних и задних отведений достаточно четко снижалось (t = 2,14; р < 0,05). Выраженная тенденция к уменьшению после курсового лечения проявлялась и для соотношения РТ/РАо (у 70% больных; t = 1,96). После лечения наблюдалось также снижение коэффициента асимметрии для мощности активности (у 65% больных; t = 2,14) и заметная тенденция к снижению для коэффициента асимметрии для РАо (у 60% больных; t = 1,6).

Результаты анализа исследуемых параметров ЭЭГ свидетельствуют о наличии определенных сдвигов в электрической активности мозга у лиц с БП после проведенного курсового лечения. Уменьшение соотношения РАf/РАо (мощностей волн передних и задних отведений) при заметной тенденции к росту РАо свидетельствует об усилении относительного вклада в электрическую активность головного мозга основного стволового генератора ритма и, таким образом, может являться признаком нормализации функционального состояния стволовых структур. Как известно, для выраженной стадии БП характерно увеличение мощности активности, причем максимум такой активности наблюдается преимущественно в передних отведениях. Возможно, что рост колебаний при БП отражает усиление активности патологических генераторов, определяющих формирование патологических систем паркинсонического синдрома. В таком случае тенденция к снижению мощности волн может являться отражением процесса снижения патологических форм активности и нормализации функционального состояния передних отделов мозга. Снижение уровня асимметрии в передних отделах мозга и колебаний также свидетельствует о влиянии лечения на межполушарный баланс электрической активности передних отделов головного мозга.

Установлено, что в результате курсового лечения ницерголином достоверно уменьшалась частота выявления III типа ЭМГактивности, что свидетельствовало о снижении залповой активности мышц у исследуемых больных. Также достоверно снижалась средняя амплитуда мышц в покое, что клинически соответствовало уменьшению выраженности акинетикоригидного синдрома.

Определение сенсомоторной реакции и моторного темпа выявило, что двигательная активность после курсового лечения ницерголином существенно повысилась, в результате чего временные показатели моторного темпа уменьшились с 672,3 ± 22,3 до 633,5 ± 23,7 мс (p < 0,05).

Проведена оценка мнестических функций и степени выраженности депрессии.

К характерным изменениям психических функций при БП относятся деменция и депрессия. После курсового лечения ницерголином у больных уменьшилась степень депрессии – средние баллы по шкале Гамильтона до и после лечения составили 17,4 ± 1,35 и 12,1 ± 1,36 соответственно (р < 0,001). Улучшились также мнестические функции – средние баллы по шкале MMSE до и после лечения составили 24,6 ± 0,62 и 26,1 ± 0,62 соответственно (р < 0,01). Степень уменьшения выраженности депрессии по шкале Гамильтона и улучшение мнестических функций по шкале MMSE после курсового лечения ницерголином представлены на рисунке.

Выводы

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности курсового лечения ницерголином на фоне базисной терапии лиц с БП. Это проявляется в улучшении функционального состояния ЦНС и двигательной активности больных.

Высокодостоверные изменения установлены после проведенного курса лечения методом УЗДГ. Улучшение мозгового кровотока наблюдалось во всех гемодинамических бассейнах: в общей сонной артерии, внутренней сонной артерии, среднемозговой и надблоковой. Это выражалось также в значительном уменьшении коэффициента асимметрии кровотока по основным артериям головного мозга.

Таким образом, выраженное улучшение ЭМГпоказателей, косвенно отражающих центральную регуляцию двигательной активности, при отсутствии существенных сдвигов церебральной гемодинамики дают основания полагать, что улучшение двигательной активности у пациентов с БП в основном реализуется за счет влияния препарата непосредственно на нейромедиаторную активность дофаминергических нейронов.

Особо хочется отметить положительную динамику показателей функциональной активности ЦНС под влиянием курсового лечения ницерголином. Установлены положительные сдвиги показателя времени реакции, моторного темпа, суммарного балла двигательной активности по шкале UPDRS, улучшение психоэмоциональных особенностей больных, определяемых по шкале Гамильтона, мнестических функций.

Таким образом, ницерголин (ницериум 30 уно) можно считать патогенетически значимым в комплексной патогенетической терапии лиц с БП, что дает основание рекомендовать более широкое применение препарата при нейродегенеративных заболеваниях в качестве активатора дофаминового метаболизма. Следует полагать, что курсовое лечение ницерголином пациентов с БП будет способствовать нейропротекторному влиянию препарата в отношении дофаминергических нейронов нигростриатного комплекса и тормозить прогресс заболевания.