Розділи:
Клінічні дослідження
Современные достижения медикаментозной терапии биполярного расстройства
Традиционно литий считается одним из основных стабилизаторов настроения. Этот препарат прошел проверку временем и интенсивными исследованиями. В 1970 г. наряду с антипсихотическими средствами литий стал основой лечения биполярного расстройства (БПР). В 2002 г. J. Jefferson сказал о литии так: «Любимец американской психиатрии чувствовал себя хорошо с 70х до 90х гг. Затем ему стало хуже, сегодня он утратил почтение и ему грозит вымирание». Почему так случилось, и какие средства заняли место лития сегодня? J. Hirschowitz, A. Kolevzon и A. Garakani в статье «The pharmacological treatment of bipolar disorder: the question of modern advances», опубликованной в Harvard Review of Psychiatry (2010; 18 (5): 266278), представили обзор основных доказательных данных в терапии БПР, полученных за период с 1970 по 2009 гг. Заявления о «смерти» лития, по мнению авторов, преждевременны.
Литий было одобрен FDA как препарат для лечения мании в 1970 г. Незадолго до этого литий попал в США, и был принят с большим успехом. N. Kline в редакционной статье, опубликованной в журнале American Journal of Psychiatry, заявил: «Психофармакология, словно Золушка, заняла свое властное место». B. Blackwell, подвергший критике эту статью, писал: «Прежде чем литий станут принимать массы людей, ваши читатели должны задуматься над уроками прошлого, когда искренние энтузиасты с благими намерениями окунали больных в воду, назначали слабительные и даже инсулин, делали кровопускание. Они и их пациенты прошли долгий и тяжелый путь к соответствующей контролируемой оценке лечения в психиатрии». Доктор Kline ответил: «Очаровательное письмо доктора Blackwell читается так, словно оно написано одной из злобных сестер Золушки».
Методы
В данной статье сравнивается состояние психофармакологии БПР в 1970 и 2009 гг. Обзор начинается с 1970 г., когда FDA одобрила применение лития в США.
Известно, что, принимая решение о назначении какоголибо лекарственного средства, клиницисты соотносят преимущества препарата и его недостатки, а не руководствуются исключительно его эффективностью. Некоторые медикаменты могут плохо переноситься, и поэтому побочные действия играют важную роль. Однако данный обзор сосредоточен исключительно на эффективности, а не переносимости психофармакологических средств.
Несмотря на то что психотерапия играет неотъемлемую роль в лечении аффективных расстройств, в том числе и БПР, обзор касается исключительно фармакотерапии.
Для обзора литературы был проведен поиск в базах данных MedLine и Кокрановского сотрудничества. Изучали исследования, опубликованные до 1970 г. Подобным образом в обзор были включены испытания, опубликованные до 2009 г. (исключая опубликованные до 1970 г.). Рассматривались лишь англоязычные журналы. В обзор вошли только исследования с уровнем доказательности A, что предусматривает хорошо проведенные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) на 100 и более пациентах (в том числе многоцентровые наблюдения и метаанализы) или хорошо проведенные РКИ менее чем на 100 пациентах (один или более центров, хорошо проведенные исследования). Испытания с уровнем доказательности B включали рандомизированные плохо контролируемые исследования, случай/контроль и когортные трайлы, тогда как таковые с уровнем доказательности C – экспертные мнения. Согласно FDA, препарат эффективен, если существуют два позитивных исследования, к которым применимы вышеуказанные критерии. Данные из обзорных статей использовались, если они удовлетворяли этим стандартам.
Стандарт оказания помощи в 1970 г.
В 1970 г. антипсихотические препараты являлись стандартом лечения маниакальных эпизодов. Для лечения пациентов использовали фенотиазины, как внутримышечно, так и перорально. Популярным был галоперидол, который применяли в дозах 35 мг. Для более быстрого контроля его вводили внутривенно. Если медикаментозная терапия была недостаточно эффективной, рассматривалось использование короткого курса электроконвульсивной терапии. Литий сначала назначали во время маниакальных фаз, особенно если симптомы были хроническими или предполагалась высокая вероятность рецидива. При смешанных и депрессивных эпизодах БПР использовали трициклические антидепрессанты, например имипрамин в комбинации с галоперидолом или литием. Литий считался эффективным средством для лечения депрессии при БПР. Были доступны бензодиазепины (хлордиазепоксид, диазепам и оксазепам), которые могли применяться в качестве дополнительной терапии. Антиконвульсанты (карбамазепин и вальпроевая кислота) не использовали в США, если у пациента на электроэнцефалограмме не обнаруживался очаг в височной доле. Литий являлся препаратом выбора для поддерживающего лечения.
Доказательства в 1970 г.
Литий
Впервые об использовании лития для лечения мании сообщил Cade в 1949 г. В 1970 г. FDA одобрила его для терапии мании, а в 1974 г. – для поддерживающего лечения БПР. В 1954 г. Schou et al. сообщили о первом контролируемом исследовании лития при мании, а к 1968 г. была установлена его эффективность как средства для профилактики. В ранних контролируемых исследованиях действенности лития был получен показатель в 80%. Эти ранние испытания лития подвергались критике изза отсутствия специфических методик оценки результата, в них не использовали специфические оценочные шкалы для мании, небольшим был размер выборок, а в некоторых случаях наблюдения не являлись двойными слепыми, но эффективность лития при острой мании не вызывала сомнений.
К 1970 г. были завершены пять контролируемых испытаний, которые включены в данный обзор. Два исследования среди упомянутых являлись двойными слепыми рандомизированными с перекрестными периодами применения лития и плацебо: сообщалось об умеренном улучшении в группе лития по сравнению с плацебо. Согласно результатам рандомизированного исследования Johnson et al. (1968) без контроля плацебо, в котором сравнивали эффективность лития и хлорпромазина у 28 лиц с манией и 14 с шизоаффективными расстройствами, литий превосходил хлорпромазин у маниакальных, но не шизоаффективных пациентов.
В трех контролируемых исследованиях поддерживающего лечения литием, выполненных к 1970 г., подтверждена эффективность терапии, которая выражалась в снижении частоты рецидивов маниакальных и депрессивных эпизодов. В этих исследованиях использовали дизайн прекращения приема, при котором все пациенты изначально получали препарат, а затем те, у кого наблюдался ответ, продолжали лечение, тогда как больных, не отвечавших на терапию или плохо переносивших ее, рандомизировали для продолжения или прекращения применения медикамента или плацебо. Сообщалось, что внезапное завершение терапии может повысить риск депрессии или мании.
Доказательные данные РКИ эффективности лития при сравнении с плацебо для лечения биполярной депрессии до 1970 г. ограниченны. Goodwin et al. (1969) при исследовании преимущественно маниакальных пациентов двойным слепым методом сравнивали литий с плацебо у 13 лиц в депрессивной фазе маниакальной депрессии и 5 «нецикличных» больных с депрессией, сообщив впоследствии о полном или частичном ответе на терапию у 10 из 13 лиц с маниакальной депрессией и у 2 из 5 «нецикличных» пациентов.
Антипсихотические препараты
К 1970 г. фенотиазины, а также галоперидол хорошо закрепились как средства стандартного лечения маниакальных эпизодов. Ранее Sargant и Slater (1963) рассматривали галоперидол в качестве стандарта лечения: «Галоперидол при внутривенном введении в дозе 35 мг часто исключительно эффективно снимает маниакальное возбуждение». К 1970 г. было проведено, по крайней мере, три контролируемых исследования, в которых литий сравнивали с хлорпромазином при острой мании. Хлорпромазин оказался эффективен во всех трех испытаниях, в двух из которых сообщалось, что хлоропромазин схож с литием по эффективности. Контролируемые исследования галоперидола как средства лечения острой мании не проводили.
Кроме того, не выявлены ранние исследования антипсихотиков как средств поддерживающего лечения депрессии при БПР.
Бензодиазепины
В 50е гг. ученый корпорации Roche в НьюДжерси (США) синтезировал бензодиазепины. Первый бензодиазепин хлордиазепоксид с брендовым названием «либриум» был выпущен на рынок в 1960 г. В 1963 г. диазепам ввели на рынок под брендовым названием «валиум роше», который вскоре стал всемирным образцом маркетинга психиатрических медикаментов. Вероятнее всего в 1970 г. эти препараты использовали в качестве дополнительного лечения при мании, хотя неясно, являлось ли это стандартной практикой, поскольку данные литературы в отношении эффективности этих медикаментов при маниакальном возбуждении различны. Из бензодиазепинов при мании чаще всего изучали лоразепам и клоназепам, но первые контролируемые испытания были опубликованы после 1983 г.
Не выявлены ранние исследования бензодиазепинов в качестве средств поддерживающей терапии депрессии при БПР.
Антиконвульсанты
В 60х гг. наблюдался рассвет эры лечения БПР противоэпилептическими средствами. Осведомленность о такой практике была низкой, так как статьи публиковались в японских, французских или малоизвестных англоязычных журналах.
В 1971 г. Takezaki и Hanaoka сообщили об антиманиакальных и профилактических свойствах карбамазепина. Важно отметить, что в 70е гг. при дифференциальной диагностике БПР рассматривался диагноз височной эпилепсии, а карбамазепин был широко используемым препаратом. Электроэнцефалограмма являлась рутинной составляющей обследования пациента с эпизодическим психическим расстройством. Dalby, изучавший височную эпилепсию, в 1971 г. описал психотропные эффекты карбамазепина. Применение вальпроевой кислоты при мании началось во Франции в 1966 г. Карбамазепин и вальпроевая кислота – противоэпилептические средства второго поколения позднее, в 1978 г., рассматривались в предварительном докладе Ballenger и Post, после чего в 1980 г. – в публикации «Маниакальнодепрессивная болезнь: новый вид лечения». До 1970 г. отсутствуют контролируемые исследования какихлибо из этих препаратов. Их не было до 80х гг., когда карбамазепин стал центром клинических испытаний при БПР.
Не выявлены ранние исследования эффективности антиконвульсантов как средств поддерживающего лечения или терапии депрессии при БПР.
Стандарт оказания помощи в 2009 г.
В декабре 2004 г. опубликованы пересмотренные рекомендации, основанные на консенсусе экспертов. Были опрошены 47 экспертов в разных странах. Рекомендовалось лечить острый маниакальный эпизод комбинацией лития или антиконвульсанта с антипсихотическим препаратом или исключительно традиционными стабилизаторами настроения, среди которых карбамазепин, дивалпроекс или литий. Бензодиазепины можно применять в качестве дополнения к лечению.
Литий и дивалпроекс более предпочтительны, чем карбамазепин, а дивалпроекс действеннее в случаях быстрой смены фаз и смешанных состояниях, хотя эти детали плохо определены. Calabrese et al. (1990) сообщили, что вальпроевая кислота эффективнее лития при быстрой смене фаз, но при позднем двойном слепом сравнении вальпроевой кислоты и лития эти данные не подтверждены.
Несколько атипичных антипсихотиков (азенапин, арипипразол, зипразидон, кветиапин, оланзапин и рисперидон) были одобрены FDA как средства монотерапии при мании, арипипразол показан для фазы продолжения лечения, оланзапин и квитиапин – при биполярной депрессии. Популярность этих препаратов при терапии БПР продолжает расти.
При непсихотической биполярной депрессии лекарственные средства первой линии – ламотриджин или литий, однако использование ламотриджина при острой биполярной депрессии значительно снизилось в свете негативных данных, полученных в ходе четырех контролируемых плацебо исследований. Препаратом первой линии лечения стал кветиапин как наиболее «доказанное» средство при биполярной депрессии. Была показана эффективность антидепрессантов при данном заболевании в качестве монотерапии или в комбинации с литием, хотя в следовании Sachs et al. (2007) сообщается об отсутствии различий между группами пациентов, которым назначали антидепрессант как дополнение к стабилизатору настроения (литий, вальпроевая кислота или атипичный антипсихотик) при сравнении с группой больных, получавших стабилизатор настроения плюс плацебо. Принято считать, что антидепрессанты (в большей степени трициклические, чем нетрициклические) создают риск перехода в манию, но некоторые критические обзоры литературы указывают на то, что этот риск преувеличен. Пациентам, страдающим депрессией с психотическими симптомами, следует добавлять антипсихотические препараты. Если такие лечебные подходы оказываются неэффективными, следует рассмотреть электроконвульсивную терапию, особенно при наличии психотических симптомов.
Когда речь идет о длительной поддерживающей терапии после лечения маниакального эпизода, эксперты рекомендуют применять те препараты, которые были эффективны при остром эпизоде, даже если лечение включало антипсихотические средства, хотя следует учитывать остроту эпизода, продолжительность и соотношение риск/польза длительного лечения.
В руководстве Американской психиатрической ассоциации (АПА) говорится, что психиатры применяют литий и вальпроевую кислоту при острой мании и для поддерживающего лечения (хотя они рекомендованы FDA только для острой мании, а не для поддерживающей терапии). Руководство АПА рекомендует прекращать прием антипсихотических препаратов за исключением случаев, если психоз продолжается, или эти медикаменты были эффективны во время острой фазы. Британская ассоциация психофармакологии в 2003 г. выпустила руководство по лечению БПР. Фундаментальным отличием от американского руководства является применение в острой фазе маниакального эпизода бензодиазепинов в сочетании с антипсихотиками или вместо них. Рекомендуется использование наименьших эффективных доз антипсихотических препаратов и бензодиазепинов для седации и сна. Обновленное в 2007 г. руководство АПА рекомендует литий для мании и вальпроевую кислоту для смешанных эпизодов. При острой мании предпочтителен оланзапин (самостоятельно) или арипипразол в комбинации с литием или вальпроевой кислотой. Для поддерживающего лечения продолжают рекомендовать литий, вальпроевую кислоту или ламотриджин.
В 2009 г. термин «стабилизатор настроения» все еще широко используется, хотя и отсутствует консенсус на предмет того, что он означает. Bauer и Mitchner считают, что этот термин применяют для препарата, который эффективен как для терапии мании, так и депрессии, а также для поддерживающего лечения мании и депрессии. Согласно их мнению, только литий соответствует данному определению. Тем не менее, многие пациенты, рассматриваемые как резистентные к лечению, никогда не принимали литий. В 2009 г. АПА пересмотрела практическое руководство, настаивая на упразднении термина «стабилизатор настроения» по причине его неспецифичности.
Доказательные данные 2009 г.
Литий
В 2004 г. Всемирная федерация обществ биологической психиатрии рекомендовала литий в качестве средства первой линии для лечения биполярной депрессии, но отмечалось, что следует учитывать предикторы более предпочтительного результата, например, сравнительно длительные интервалы без депрессии, отсутствие быстрой смены фаз, хороший комплайенс и отсутствие злоупотребления алкоголем или наркотиками. В Европе литий предпочитают при острой мании, биполярной депрессии и для длительного лечения.
Обзор испытаний, опубликованных после 1970 г., показал, что во всех шести исследованиях продемонстрирована эффективность препарата при острой мании.
Поскольку поддерживающая терапия вызывает опасения, в соответствии с метаанализом пяти исследований (n = 770), проведенным Geddes et al. в 2004 г., литий эффективен для профилактики новых эпизодов, особенно в случаях мании. Следует отметить, что величина действия препарата для профилактики депрессии была ниже, чем для таковой мании. В Кокрановском обзоре поддерживающего лечения литием (девять контролируемых плацебо испытаний, n = 825) указывалось, что трудно интерпретировать результаты поддерживающего лечения литием, поскольку многие испытания являются исследованиями типа «прекращения приема». Однако в целом были сделаны выводы, что литий эффективен для поддерживающей терапии при БПР.
В исследованиях после 1970 г. была продемонстрирована эффективность лития в лечении биполярной депрессии как средства монотерапии или дополнения к антидепрессантам у пациентов с БПР. Однако остаются противоречия, касающиеся ранних испытаний лития, особенно это относится к их перекрестному дизайну и проблемам переносимости. Кроме того, в недавнем исследовании, которое длилось 8 недель, Young et al. (2010) сравнивали литий (6001800 мг) и кветиапин (300 или 600 мг) с плацебо в лечении биполярной депрессии I и II типа; литий не отличался от плацебо на основании оценки по шкале депрессии Монтгомери – Асберга (MADRS), шкале депрессии Гамильтона (HAMD) или уровню ремиссий. Кветиапин оказался более эффективен, чем плацебо и литий, к 8й неделе, хотя низкий уровень лития в сыворотке в данном исследовании мог ограничивать влияние этого препарата.
Антипсихотические средства
К 1990 г. использование антипсихотиков продолжало оставаться основой лечения острой мании; в клиниках штата НьюЙорк 92% маниакальных пациентов получали антипсихотики (в 38% случаев – галоперидол). Однако следует отметить, что галоперидол не был одобрен FDA для терапии острой мании. FDA утвердила шесть атипичных антипсихотиков для лечения острой мании: азенапин, арипипразол, зипразидон, кветиапин, оланзапин и рисперидон. Оланзапин был первым введен в практику и обрел популярность. В первых двух многоцентровых испытаниях эффективности оланзапина уровень ответа на лечение через 3 недели составил 48,6% по сравнению с 24,2% для плацебо. Отличия от плацебо отмечались к 3й неделе. Ответ определялся как снижение на 50% баллов по шкале мании Янга (YMRS), хотя ответившие на терапию пациенты могли иметь значительную психопатологию к окончанию периода наблюдения. Второе испытание, в котором использовали более высокие дозы оланзапина, показало, что уровень раннего ответа на лечение оланзапином составил 65% по сравнению с 43% для плацебо к 4й неделе лечения. В испытаниях с меньшим размером выборки оланзапин был схож с литием при терапии мании. В контролируемых плацебо исследованиях сравнивали оланзапин с дивалпроексом, и различия между двумя препаратами не были выявлены. В исследованиях M. Tohen et al. (2003, 2008) сообщалось, что оланзапин эффективнее дивалпроекса. Изучались также другие антипсихотики, например, арипипразол. Препарат рекомендован в качестве монотерапии при острой мании, показана его действенность, сравнимая с галоперидолом и литием. Так, в контролируемых исследованиях зипразидона сообщалось о его эффективности при острой мании, хотя по результатам недавно проведенного контролируемого плацебо исследования он менее эффективен по сравнению с галоперидолом.
Однако не определено, является ли седация основным действием антипсихотиков при лечении мании, или антипсихотики обладают специфическим антиманиакальным действием. В двух исследованиях эту проблему изучали, применяя антипсихотики с менее выраженным седативным явлением, например, пимозид и сульпирид, – была показана эффективность обоих препаратов, и отмечалось, что дофаминовая блокада может иметь специфический антиманиакальный эффект. Различные исследователи поддерживают применение комбинации антипсихотического препарата с литием или антиконвульсантами. Возможно, что эти предпочтения обусловлены комбинированным действием и быстрой стабилизацией, что критически важно в эру сокращения длительности пребывания в стационаре.
Поддерживающее лечение при мании немаловажно. Оланзапин был первым из изучавшихся атипичных антипсихотиков, его сравнивали с литием на протяжении года в двойном слепом исследовании (группа плацебо отсутствовала). Это испытание провели ученые из компании Eli Lilly (2005) при участии 87 пациентов в стационарных и амбулаторных условиях во многих странах четырех континентов. Литий и оланзапин не отличались как средства профилактики аффективных эпизодов, хотя оланзапин был более эффективен при мании, а литий – при депрессии. Эти данные нуждаются в верификации в независимых исследованиях. Так, в исследовании M. Tohen et al. (2006), где оланзапин применяли в фазе поддерживающего лечения, наблюдались более низкие уровни рецидивов мании, депрессии и смешанных эпизодов при приеме оланзапина по сравнению с плацебо. В контролируемом плацебо исследовании арипипразола длительностью 6 месяцев, проведенного P.E. Keck et al. (2006), обнаружено, что препарат превосходил плацебо в профилактике мании (уровень рецидивов составил 25% для арипипразола и 43% для плацебо), но не депрессии. На основании этих результатов FDA добавила для препарата показание – поддерживающее лечение БПР. В более позднем исследовании тех же авторов, в котором сравнивали арипипразол с плацебо для профилактики рецидивов депрессии на протяжении 100 недель, выявлено, что 85% пациентов группы плацебо не имели депрессии. Эти данные указывают на то, что различия арипипразола и плацебо в ранних наблюдениях могли отражать провал испытания, а не негативные результаты. Одно из возможных объяснений высокого уровня ответа на прием плацебо – недостаточная сила обоих исследований.
На сегодняшний день отсутствуют исследования эффективности поддерживающей монотерапии кветиапином при БПР. В двух исследованиях E. Vieta, T. Suppes et al. (2008, 2009) кветиапин изучали в качестве дополнения либо к литию, либо к вальпроевой кислоте, и он превосходил вальпроевую кислоту (с плацебо) как средство профилактики новых рецидивов маниакальных, депрессивных и смешанных эпизодов.
Оланзапин одобрен в качестве монотерапии и в комбинации с флуоксетином при биполярной депрессии. В рандомизированных двойных слепых исследованиях, в которых сравнивали указанную комбинацию и ламотриджин в лечении биполярной депрессии I типа на протяжении 7 (E.B. Brown, S.L. McElroy, P.E. Keck et al., 2006) и 25 недель (E. Brown, D.L. Dunner, S.L. McElroy et al., 2009), обнаружены более быстрый ответ на терапию (оценка по MADRS и YMRS) и низкий уровень суицидальных идей и поведения, хотя в группе комбинированного лечения наблюдались более высокие уровни метаболических и других побочных эффектов. С упомянутыми исследованиями согласуются данные других двойных слепых испытаний комбинации оланзапина с флуоксетином, в которых сообщалось об отсутствии повышения уровня маний, вызванных лечением, по сравнению с оланзапином или плацебо (P.E. Keck, S.A. Corya, L.L. Altshuler et al., 2005).
Основываясь на нескольких РКИ при сравнении с плацебо, FDA одобрила кветиапин для лечения биполярной депрессии. Кроме того, в упомянутых выше испытаниях сравнивали кветиапин с литием и плацебо; сообщалось, что кветиапин по эффективности превосходил плацебо по шкале MADRS, а также был ассоциирован с более низким уровнем рецидивов.
Бензодиазепины
Метаанализ семи контролируемых исследований, в которых сравнивали клоназепам и лоразепам с плацебо, галоперидолом или литием в 19662000 гг., показал, что клоназепам эффективен и безопасен при лечении острой мании, хотя и применяется в более высоких дозах, чем требуется при тревожных расстройствах. Результаты относительно лоразепама были неубедительными. В одном исследовании J. Bradwejn, C. Shriqui, D. Koszycki et al. (1990) при сравнении этих двух препаратов показано, что лоразепам более эффективен, чем клоназепам, в лечении мании. В двойном слепом перекрестном испытании Chouinard (1983) клоназепам оказался действеннее лития в уменьшении маниакальных симптомов, хотя в другом трайле не было обнаружено различий между двумя медикаментами. В общем, данные для клоназепама при мании признаны убедительными.
Не выявлена эффективность бензодиазепинов в уменьшении частоты рецидивов маниакальных эпизодов. В одном небольшом открытом исследовании у пациентов, резистентных к литию, не наблюдалось положительное действие клоназепама как средства профилактики маниакальных эпизодов.
Кроме того, отсутсвуют контролируемые исследования бензодиазепинов при биполярной депрессии.
Вальпроевая кислота
Всемирная федерация обществ биологической психиатрии, ссылаясь на прием препарата при поддерживающем лечении, утверждала, что лишь в одном двойном слепом РКИ при сравнении с плацебо не удалось установить статистически значимую пользу (для лития результаты также оказались неудовлетворительными, и, согласно докладу, исследование в целом было неудачным). В исследовании Bowden et al. (2008) сравнивали дивалпроекс натрия и литий с плацебо при острой мании на протяжении 21 дня; участников распределили на соответствующие группы в соотношении 2 : 1 : 2. Дозы препаратов являлись высокими и хорошо переносились. Как признал Bowden в опубликованном отчете, в исследовании было несколько методологических проблем, среди которых высокий уровень ответа на прием плацебо и недостаточное преобладание тех, кто ответил на прием вальпроевой кислоты, до рандомизации для поддерживающего лечения. Вторичный анализ Bowden показал, что вальпроевая кислота по сравнению с плацебо была эффективной в снижении уровня прекращения приема при маниакальных или депрессивных эпизодах и в большей продолжительности приема поддерживающей терапии.
Macritchie et al. (2003) провели обзор десяти исследований, в которых сравнивали вальпроевую кислоту с плацебо и другими препаратами, и пришли к заключению, что согласующиеся и ноограниченные доказательства поддерживают эффективность лечения острой мании вальпроевой кислотой. В одном РКИ Bowden et al. (2006) дивалпроекс с длительным высвобождением оказался эффективнее плацебо. В сравнительных наблюдениях сообщалось также, что вальпроевая кислота более эффективна, чем карбамазепин. В сравнительном исследовании M. Tohen et al. (2008) эффективности вальпроевой кислоты, оланзапина и плацебо наблюдалось превосходство оланзапина над плацебо и вальпроевой кислотой на 3й и 12й неделях, и хотя в группе вальпроевой кислоты уровень в крови был субтерапевтическим, эта группа имела более низкие оценки по шкале YMRS, чем таковая с терапевтическими уровнями. По другим данным того же автора (2002), вальпроевая кислота была менее эффективной, чем оланзапин, хотя это исследование являлось непосредственным (headtohead) сравнением на протяжении 3 недель вальпроевой кислоты и оланзапина, и его также можно подвергнуть критике за рекомендовавшиеся дозировки в начале лечения – доза дивалпроекса составила 250 мг трижды в день, тогда как оланзапина – 15 мг/сут (рекомендуемый диапазон доз в начале терапии – 515 мг/сут). В исследовании Zajecka et al. (2002) сообщалось о сравнимых результатах для оланзапина и вальпроевой кислоты.
Касательно поддерживающего лечения, в обзоре эффективности вальпроевой кислоты при лечении аффективных расстройств Macritchie et al. было сказано: «Оказываемое действие и приемлемость вальпроевой кислоты в сравнении с плацебо и литием нельзя с уверенностью подтвердить. В настоящее время доказательные данные свидетельствуют о том, что пациенты и клиницисты, вероятно, желают назначать литий перед вальпроевой кислотой для поддерживающего лечения. Сейчас вес большее предпочтение отдают вальпроевой кислоте, что не основывается на доказательствах эффективности». Недостатком данного обзора является то, что лишь одно испытание соответствовало критериям включения. Это – исследование Bowden et al. (2000), в котором сравнивали дивалпроекс и плацебо с литием на протяжении 12 месяцев, и оно имело ряд методологических недостатков. Как бы там ни было, по его результатам, лица, принимавшие дивапроекс, вероятно, реже испытывали рецидивы, чем при приеме плацебо, хотя дивалпроекс не отличался от лития.
В недавнем обзоре и метаанализе четырех РКИ монотерапии вальпроевой кислотой при острой биполярной депрессии сообщалось об эффективности вальпроевой кислоты согласно MADRS, HAMD или уровням ремиссии. Вальпроевая кислота также хорошо переносилась. Авторы метаанализа все же отметили недостатки: небольшой размер выборки (n = 142), два исследования не были опубликованы и анализ основывался на личном обмене данными. Необходимы дальнейшие исследования вальпроевой кислоты при биполярной депрессии с большим размером выборок.
Карбамазепин и окскарбазепин
Обзор шести исследований поддерживает терапию карамазепином при острой мании. Однако в целом эффективность препарата менее обоснованна, и, следовательно, карбамазепин остается препаратом второй линии в лечении острой мании. Окскарбазепин – антиконвульсант, который применяется в Европе с начала 80х гг., в 2000 г. он был одобрен в США для применения при парциальных припадках. Он является аналогом карбамазепина, в меньшей степени связывается с белками, поэтому менее вероятны лекарственные взаимодействия. Так, в двойном слепом испытании с дизайном onoffon, включавшем малочисленную группу пациентов (n = 6), окскарбазепин оказался эффективнее плацебо при острой мании (Emrich et al., 1983). В другом очень небольшом по количеству участников испытании (1990) тех же авторов сообщалось, что препарат сравним с литием и галоперидолом. Интерес к окскарбазепину снизился после публикации Wagner et al. о негативном результате контролируемого плацебо испытания при мании у детей.
Обзоры поддерживающего лечения карбамазепином неоднородны. Okuma et al. (1981) не удалось доказать его эффективность, но в исследовании Coxhead et al. (1992) выявлено, что карбамазепин схож с литием (при поддерживающем лечении), а также был схож с литием как при депрессии, так и при мании в открытом испытании. В Кокрановском обзоре сообщалось о недостаточных доказательствах, обосновывающих назначение окскарбазепина для поддерживающего лечения БПР, хотя в нескольких исследованиях назначение препарата в качестве дополнения к литию поддерживалось.
Не продемонстрирована эффективность карбамазепина в терапии депрессии при БПР. В настоящее время отсутствуют контролируемые исследования окскарбазепина при биполярной депрессии.
Ламотриджин
Эффективность ламотриджина при острой мании не изучена, за исключением показанной в небольшом исследовании Ichim (2000), которое имело недостаточную силу и не было воспроизведено.
В руководстве, основанном на консенсусе экспертов, говорится: «Опубликовано лишь одно контролируемое плацебо испытание с параллельным дизайном, результаты которого не были положительными по первичным методикам оценки результата». Затем в двух РКИ при сравнении с плацебо обнаружена эффективность ламотриджина как средства профилактики маниакальных эпизодов при БПР, с более сильной защитой от рецидивов депрессии, чем мании, после чего об этом сообщила FDA. Calabrese et al. (2003) сообщили, что на протяжении периода более 18 месяцев ламотриджин был эффективнее плацебо в профилактике депрессии, но не мании, и в выборке преобладали лица с ответом на прием ламотриджина до рандомизации, однако целенаправленно ламотриджин с литием не сравнивали (поскольку отсутствовала выборка с преобладающим ответом на прием лития). В последующем в совокупном анализе двух отдельных испытаний с высокой статистической силой Goodwin et al. (2004) продемонстрировано, что ламотриджин превосходил плацебо в профилактике рецидивов как мании, так и депрессии при БПР, хотя более сильным эффект был при депрессии, чем при мании.
Относительно острой биполярной депрессии, Calabrese et al. (1999) обнаружили, что ламотриджин не отличался по первичным показателям исхода согласно HAMD, но отличался от плацебо по MADRS. Отличия от плацебо были очевидны при дозировке 50 мг/сут к 3й неделе, 50 и 200 мг/сут были сравнимы к 7й неделе, но только доза 200 мг к 7й неделе достигала статистической значимости. Недавний совокупный анализ пяти испытаний ламотриджина при острой биполярной депрессии не выявил эффективности препарата в четырех из них.
Другие препараты
Изучалось большое количество других препаратов. К 2009 г. отсутствуют доказательства, что они эффективны в лечении БПР. Некоторые медикаменты обрели большую популярность, несмотря на недостаточные доказательства своей действенности. Среди этих препаратов – топирамин, габапентин, тиагабин, леветирацетам (нет контролируемых исследований) и зонизамид (нет контролируемых испытаний). Эти данные поднимают вопрос о том, существует ли у антиконвульсантов «эффект класса», касающийся свойств стабилизации настроения.
Выводы
В 1970 г. золотым стандартом лечения БПР был литий, он же остался им и в 2009 г. В 2004 г., когда Bauer и Mitchner определили его как «настоящий» стабилизатор настроения (то есть эффективный для острого и поддерживающего лечения мании и депрессии), и только литий соответствует этим качествам. Антипсихотики, подобно литию и дивалпроексу, оказывают положительное действие при острой мании. Следует помнить, что естественное течение маниакальных эпизодов составляет от нескольких дней до нескольких недель, несмотря на то что некоторые симптомы могут присутствовать на протяжении месяцев даже при успешном лечении. Продолжительность и тип острого лечения наряду с разнообразием, присущим маниакальным симптомам, могут объяснять высокий уровень ответа на прием плацебо и эффективность многих разных типов терапии. В настоящее время доступны антипсихотики второго поколения, но более старые, препараты первого поколения, также оказывают положительное действие. Эффективными препаратами представляются бензодиазепины, их можно использовать в высоких дозах.
При поддерживающем лечении литий – надежный и проверенный препарат. Он эффективен у пациентов с хорошим ответом на прием лития, но остается трудно определить, какие больные будут реагировать на него таким образом; некоторые критерии включают лиц с быстрой цикличностью БПР, отягощенным семейным анамнезом и сопутствующими психиатрическими заболеваниями. Любопытно, что многие считают вальпроевую кислоту более предпочтительной при БПР, но до сих пор отсутствуют доказательства ее большей эффективности. И вальпроевая кислота, и карбамазепин начали применять при БПР с 1970 г. На сегодняшний день в качестве средств поддерживающего лечения БПР изучают атипичные антипсихотики. Существуют предварительные данные о том, что они могут играть роль в профилактике мании, но не депрессии. Заметным исключением является кветиапин, который может быть эффективен в обоих случаях. Не была показана значимая роль других новых препаратов в лечении БПР.
Как поступать психиатрам при желании быть на «передовой» психиатрической практики и иметь перспективу успешного лечения БПР? Лучшим путем является практика «доказательной» психиатрии, но проблема в том, что «доказательность» очень трудно оценить. Многие испытания препаратов контролируются фармацевтическими компаниями, уровень предвзятости в спонсированных индустрией исследованиях в четыре раза выше для производимого медикамента. Все меньше испытаний проводятся независимыми академическими центрами, о негативных исследованиях сообщается редко.
Для того чтобы одобрить новое лекарственное средство, FDA требует всего лишь два клинических испытания, указывающих, что препарат лучше, чем плацебо. В своей книге «Правда о фармацевтических компаниях» M. Angeli (2005) отметила: «Информация, полученная в клинических испытаниях, редко используется практикующими врачами, которым неинтересно знать, является ли препарат более эффективным, чем плацебо. Обычно их интересует, есть ли чтото лучше, чем медикамент, который они уже используют». Решением этой проблемы стал бы дизайн испытаний с активным сравнением нескольких препаратов и плацебо, чтобы дифференцировать недостаточную эффективность двух видов лечения друг с другом и плацебо и определить, является ли исследование негативным или неудачным. Например, идеальное испытание состояло бы из трех групп, в котором бы сравнивали новый препарат со старым против плацебо, что таким образом демонстрировало бы, что исследование не потерпело неудачу.
Переносимость – другое возможное объяснение запятнанной репутации лития. Хотя в данном обзоре авторы решили не обращаться к переносимости, она во многих случаях является причиной сомнений при назначении лития. У лития – узкое терапевтическое окно, высокий риск токсичности и передозировки, но препарат показал себя не только как эффективный, но также как безопасный и переносимый, когда корректно наблюдается и поддерживается в соответствующих пределах уровень лития в плазме. Исключительно важно обучение резидентов и практикующих врачей необходимости критической оценки результатов исследований – осознавать проблемы, которые связаны не только, например, с дизайном исследования, сообщаемыми данными, размером выборки, но также и с источниками финансирования, конфликтом интересов и принадлежностью авторов.
Подготовил Станислав Костюченко
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
