Можливості досягнення ранньої відповіді на терапію у пацієнтів із депресією

Більшість антидепресантів мають відстрочений початок дії. Тразодон, антагоніст та інгібітор зворотного захоплення серотоніну, для застосування один раз на добу сприяє швидкому поліпшенню стану пацієнтів із депресією. До вашої уваги представлено огляд статті U. Albert et al. «Early response to trazodone once-a-day in major depressive disorder: review of the clinical data and putative mechanism for faster onset of action» видання CNS Spectrums (2021; 26 (3): 232–242), у якій проаналізовано доказові дані щодо ефективності та покращеного профілю переносимості препарату.

Великий депресивний розлад є однією з провідних причин інвалідизації у світі (Murray etal., 2012; APA, 2013; Culpepper etal., 2015). За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), понад 300 млн осіб страждають на депресію, яка нині є третьою провідною причиною тягаря захворювань у світі, а за прогнозами, до 2030 р. посідатиме перше місце (WHO, 2020). Антидепресанти (АД) є основою фармакотерапії великого депресивного розладу (ВДР). Дані натуралістичних досліджень, як-от STAR*D, підтвердили, що лише третина пацієнтів із ВДР досягає ремісії після одноразового курсу АД. Навіть після отримання протягом року 4 послідовних курсів лікування різними АД лише близько двох третин пацієнтів із ­депресією досягали ремісії (Trivedi etal., 2006; Rush etal., 2006; APA, 2010). Серйозним обмеженням, пов’язаним із ­застосуванням АД, є відстрочений початок їх дії. Зазвичай для повного терапевтичного ефекту потрібно від 4 до 6 тижнів (Santarsieri and Schwartz, 2015; Artigas etal., 2018). Це може мати такі негативні наслідки, як підвищення ризику суїцидальних спроб, психосоціальна дисфункція та низька якість життя (Machado-Vieira etal., 2008). Результатом неефективності раннього лікування може бути недостатній комплаєнс, що спричиняє ­терапевтичну невдачу (Hoet al., 2016; Voineskos etal., 2020). Близько 23–36 % пацієнтів із ВДР, які отримують терапію АД, припиняють лікування через побічні ефекти (Huet al., 2004). Зокрема, у 15 % відзначають посилення тривожності на початкових етапах прийому препарату, 64 % страждають на безсоння впродовж перших двох тижнів лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Gollan etal., 2012). Інші побічні ­ефекти, як-от сексуальна дисфункція та збільшення ваги, можуть додатково погіршувати комплаєнс і призводити до припинення лікування (Ferguson, 2001; Kelly etal., 2008; Warden etal., 2010; Gollan etal., 2012). Тому для підвищення ефективності лікування ВДР необхідні АД зі швидким початком і поліпшеною переносимістю, позбавлені зазначених побічних ефектів. Цікавість до препаратів із раннім початком дії підвищили дослід­жен­ня за участю пацієнтів, резистентних до лікування препаратами другої лінії, як-от ­кетамін, ескетамін, інші антагоністи рецепторів N-ме­тил-­D-аспартату (NMDA) та нейроактивні стероїди (Machado-Vieira etal., 2008; Artigas etal., 2018; Voineskos etal., 2020).

Метою дослід­жен­ня U. Albert etal. (2021) було з’ясувати, чи може лікарська форма АД тразодону для приймання раз на добу (OAD) сприяти ранньому ефекту при застосуванні її як першої лінії лікування ВДР. Тразодон належить до ­класу антагоністів серотоніну та інгібіторів зворотного ­захоплення, є багатофункціональним і мультимодальним препаратом із дозозалежною фармакологічною дією (Fagiolini etal., 2012; Stahl, 2013; Settimo and Taylor, 2018). Він має найвищу спорідненість до рецепторів 5-HT2A і діє як антагоніст; із помірною спорідненістю зв’язується з транспортером серотоніну (SERT); є частковим агоністом 5-HT1A-рецепторів та антагоністом 5-HT2C-рецепторів. Серед клінічно значущих фармакологічних дій тразодону блокада гістамінових H1-рецепторів і адренергічних α1-рецепторів зі спорідненістю вищою, ніж до SERT (Stahl, 2009; Settimo and Taylor, 2018). Тразодон чинить також седативний / снодійний ефект, блокуючи 5-HT2A-, H1- та α1-рецептори. У початкових дозуваннях 100–150 мг/добу тразодон може значуще блокувати SERT, як СІЗЗС та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) (Fagiolini etal., 2012; Settimo and Taylor, 2018). За даними низки порівняльних досліджень, ефективність тразодону порівнянна з такою інших АД, зокрема трициклічних, СІЗЗС та СІЗЗСН, але в них не зіставляли ранній початок дії препаратів (Florkowski etal., 2005; Gartlehner etal., 2008; Cipriani etal., 2018). Ефективність тразодону як АД значною мірою корелює з його стійким рівнем у плазмі крові (Monteleone and Gnocchi, 1990). Власне, препарати тразодону з різною швидкістю вивільнення можуть мати різну ефективність за середньо- та довготривалого лікування депресивного епізоду. Це означає, що специфічний фармакокінетичний профіль застосовуваної форми тразодону має вирішальне значення для задоволення індивідуальних потреб пацієнта.

Тразодон доступний у трьох формах: із негайним вивільненням (IR), із пролонгованим вивільненням (PR) та у вигляді таблеток для приймання раз на добу (Fagiolini etal., 2012; Oleptro, Prescribing Information, 2014; Desyrel, Pre­scribing Information, 2017). Форма IR має швидкий початок і коротку тривалість дії. Потреба у дозуванні кілька разів на добу та наявність денної седації, пов’язаної з високими піковими рівнями тразодону в плазмі обмежує використання цього препарату як АД (Settimo and Taylor, 2018).

У разі використання форми PR максимальна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 2,75 год; це потребує повторного введення впродовж дня з метою підтримання рівня в плазмі для досягнення АД-ефекту та супроводжується підвищеним ризиком денної седації. Форма OAD забезпечує конт­рольоване вивільнення тразодону протягом 24 год без раннього високого піку концентрації в плазмі, ­тобто чинить АД-ефект із поліпшеною переносимістю (Mihara etal., 2002 Fagiolini etal., 2012; Settimo and Taylor, 2018). Одноразове введення препарату з конт­рольованим вивільненням спрощує режим його застосування і може поліпшити комплаєнс (Demyttenaere, 2003; Yildiz etal., 2004).

U. Albert etal. проаналізували дані рандомізованих клініч­них досліджень (РКД) ефективності тразодону OAD проти активного препарату порівняння чи плацебо, щоб ­визначити, чи має тразодон OAD ранній АД-ефект ­після 7 днів лікування. Автори представили дані досліджень invitro щодо зв’язу­вання тразодону з ­рецепторами та розглянули механізми ­швидшого початку антидепресивної дії ­тразодону OAD.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Проведено комплексний пошук джерел у базі даних PubMed для систематичного огляду досліджень раннього АД-ефекту в пацієнтів, які отримували тразодон OAD упродовж тижня. Цей пошук обмежувався публікаціями РКД (2005–2020 рр.), у яких оцінювали використання лише ­однієї форми тразодону для лікування депресії у пацієнтів із ВДР. Отримано середні бали за шкалою Гамільтона для оцінювання депресії (HAM-D) під час усіх візитів, ­зокрема вихідний рівень; розмір вибірки під час візиту; частоту ­небажаних явищ, про які повідомляли ≥ 5 % пацієнтів; ­частоту припинення лікування.

Середню зміну проти вихідного рівня загального бала за HAM-D та за її ­окремими пунктами (тривожність / сома­тизація, когнітивні розлади, затримка та ­порушення сну) ­аналізували під час кожного відвідування з використанням моделі коваріаційного ­аналізу (ANCOVA). Двобічні 95 % довірчі інтервали (ДІ) розрахову­вали щодо відмінностей у зміні середнього бала для тразодону OAD проти плацебо, а також тразодону OAD ­проти вен­ла­факсину подовже­ного вивільнення (XR).

Результати дослід­жен­ня

Відповідали критеріям дві публікації даних РКД, у яких оцінювали АД-ефект тразодону OAD у ­пацієнтів із ВДР та повідомляли результати на 7-й день ­лікування. В одній порівнювали тразодон OAD із плацебо, а в другій – із венла­­факсином XR (Sheehan et al., 2009; Fagiolini et al., 2020).

Раннє зменшення ознак депресії

У дослід­жен­ні D. V. Sheehan etal. (2009) (РКД I) за ­участю 412 пацієнтів із ВДР виявлено, що терапія тразодоном OAD (доза протягом 1-го тижня 150–225 мг/добу) ­сприяла ­значущо більшому зниженню ­середнього загального бала за HAM-D проти плацебо: популяція рандомізова­них пацієнтів [ITT] — тразодон OAD -5,6 бала проти ­плацебо -3,9 бала [95 % ДІ від -2,4 до -0,4]; популяція осіб, які ­завершили лікування згідно з протоколом [PP] — тразодон OAD -6,0 бала проти плацебо -4,2 бала [95 % ДІ, від -2,6 до -0,4]).

Різниця між групами лікування в популяціях ITT і PP була статистично значущою (p < 0,05). Зниження на 7-й день середнього загального бала за HAM-D у групі тразодону OAD становило: у популяції ITT — 24 % порівняно з 17 % у групі плацебо; у популяції PP — 26 % порівняно з 19 % відповідно. Ці значущо вищі показники поліпшення зберіга­лися у пацієнтів, які отримували тразодон ОAD, до ­кінцевої точки дослід­жен­ня (56-й день) порівняно з особами, які отримували плацебо (Sheehan etal., 2009; Di Dato etal., 2020).

А. Fagiolini etal. (2020) (РКД II) встановили, що у 324 пацієнтів із ВДР тразодон OAD (доза впродовж 1-го тижня 150 мг/добу) сприяв швидшому початку антидепресивної дії порівняно з венлафаксином XR (доза протягом 1-го ­тижня 75 мг/добу). Значущо більше зниження середньої загальної оцінки за HAM-D спостерігали в групі тразодону OAD порівняно з венлафаксином XR упродовж 7 днів лікування: ITT — тразодон OAD -4,3 бала проти вен­лафаксину XR -3,5 бала [95 % ДІ від -1,5 до -0,2]; PP — тразодон OAD -4,4 бала проти вен­лафаксину XR -3,5 бала [95 % ДІ від -1,6 до -0,2]; p < 0,05). Таке поліпшення відповідало зниженню на 18 % загального бала за HAM-D у групі тразодону OAD проти 15 % у групі венлафаксину для популяції ITT та на 19 % проти 15 % у популяції PP відповідно. Після 1-го тижня дозу тразодону OAD збільшили до 300 мг/добу.

На відміну від 7-го дня, у кінцевій точці дослід­жен­ня (­56-й день) як для тразодону OAD (середня доза 300 мг на добу), так і для венлафаксину XR (середня доза 75 мг на добу) продемонстровано подібні загальні АД-ефекти. ­Ранню ефективність при лікуванні ВДР, яку спостерігали при терапії тразодоном OAD, узгоджується з доказовими даними подвійних сліпих РКД щодо інших форм ­препаратів тразодону (Zhang etal., 2014; Di Dato etal., 2020).

Поліпшення показників за окремими пунктами

Депресія — це багатоаспектний розлад, для якого характерний пригнічений настрій разом із кількома значущими психологічними, когнітивними та поведінковими компонентами. Різні АД, залежно від їхнього фармакологічного профілю, можуть ініціювати поліпшення різних клінічних компонентів із різною швидкістю (Katz etal., 2004).

U. Albert etal. розглянули ефективність тразодону OAD щодо поліпшення оцінок за чотирма ­пунктами HAM-D: 1) тривожність / соматизація; 2) когнітивні роз­лади; 3) загальмованість реакції; 4) порушення сну. У РКД I терапія тразодоном OAD сприяла ­поліпшенню на 7-й день оцінюван­ня за пунктом тривожність / ­соматизація порівняно з плацебо; однак ця різниця була статистично значущою лише на 21-й день для популяцій ITT (95 % ДІ від -1,0 до -0,1] і PP (95 % ДІ від -1,3 до -0,2; p < 0,05). У РКД II як тразодон OAD, так і венлафаксин сприяли подібному поліпшенню оцінки за пунктом тривожність / соматизація на 7-й день, а різниця між ­групами була статистично значущою на користь венлафаксину XR на 35-й (95 % ДІ 0,1–1,0) і 56-й день (95 % ДІ 0,3–1,3) для популяції ITT і лише на 56-й день (95 % ДІ 0,0–1,0) для популяції PP (p < 0,05). Щодо пункту когнітивних порушень за HAM-D у РКД I тразодон OAD про­демонстрував статистично значуще (p < 0,05) раннє ­поліпшення порівняно з плацебо на 7-й день для популяцій ITT (95 % ДІ від -0,7 до -0,2) і PP (95 % ДІ від -0,6 до 0,0), яке підтримувалося до кінця дослід­жен­ня для обох популяцій. Власне, у РКД II тразодон OAD і венлафаксин XR сприяли подібному поліпшенню показників когнітивних порушень для популяцій ITT і PP. У РКД I терапія тразодоном OAD сприяла тенденції до раннього поліпшення оцінки за пунктом загальмованості реакції за HAM-D на 7-й день, але різниця між тразодоном і плацебо була статистично значущою лише на 21-й день (95 % ДІ від -1,4 до -0,5) для популяції ITT (p < 0,05). Однак для популяції PP лікування тразодоном сприяло значущо більшому зниженню ­порівняно з плацебо цього показника впродовж 1-го тижня лікування (95 % ДІ від -0,9 до 0,0) та під час усіх дослідницьких візитів (p < 0,05). Так, у РКД II обидва препарати сприяли подібному зниженню показників загальмованості реакції на 7-й день для ITT (95 % ДІ від -0,2 до 0,4) та PP популяцій (95 % ДІ, від -0,3 до 0,3). Різниця між групами була статистично значущою (p < 0,05) на користь вен­лафаксину на 21-й (95 % ДІ,­­ 0,1–0,8); 35-й (95 % ДІ 0,4–1,3) і 56-й день (95 % ДІ ­0,4–1,4) для популяції ITT та на 35-й (95 % ДІ, 0,2–1,1) і 56-й день (95 % ДІ 0,2–1,1) для ­популяції PP. У РКД I застосування тразодону OAD сприяло ­статистично значущому (p < 0,05) ранньому поліпшенню оцінки щодо порушення сну за HAM-D на 7-й день порівняно з ­плацебо для обох популяцій: ITT — 95 % ДІ, від -1,0 до -0,3); PP — 95 % ДІ, від -1,0 до -0,1). Терапія тразодоном OAD ­сприяла більшому зниженню (p < 0,05) цього показника на 7-й день порівняно з венлафаксином XR для обох популяцій: ITT (95 % ДІ, від -1,1 до -0,4) і PP (95 % ДІ від -1,1 до -0,3) популяцій у РКД II. Це суттєвіше поліпшення при застосуванні тразодону OAD зберігалося під час відвідувань, за винятком 56-го дня у популяції ITT.

Безпека та переносимість тразодону OAD

При лікуванні ВДР тразодон OAD добре переносився. Тяжкість побічних явищ в обох дослід­жен­нях була від легкого до середнього ступеня. Найчастіші небажані явища (≥  5 % у будь-якій групі лікування): головний біль, сонливість, запаморочення, сухість у роті та нудота. Частота серйозних побічних ефектів у двох дослід­жен­нях була низькою: РКД I — у 3 із 202; РКД II — у 3 із 165. В обох ­дослід­жен­нях серед пацієнтів, які отримували терапію тразодоном OAD, ­лікування припиняли здебільшого через небажані явища — найчастіше через запаморочення, седацію, сонливість і ­порушення показників електрокардіографії (ЕКГ).

Обговорення

Ранній початок дії АД є бажаним терапевтичним результатом. Отримані U. Albert etal. результати свідчать, що тразодон сприяє ранньому АД-ефекту протягом 7 днів після початку лікування. Лікування тразодоном OAD ­супроводжувалося статистично значущим зниженням загальної бальної оцінки за HAM-D упродовж 7 днів від початку лікування порівняно з плацебо або венлафаксином XR. Зменшення ознак депресії при лікуванні тразодоном OAD було підтверджено даними РКД I у кінцевій точці (56-й день).

­Також ранню антидепресивну ефективність тразодону виявили під час дослід­жен­ня інших форм препарату (­зокрема IR та PR) (Weisler etal., 1994; Zhang etal., 2014). Відомо, що зниження показника за HAM-D після 7 днів лікування тразодоном (усі форми) коливалося від 18 до 33 % (Weisler etal., 1994; Sheehan etal., 2009; Zhang etal., 2014; Fagiolini etal., 2020). Крім того, ранній АД-ефект тразодону OAD спостерігали в рутинній клінічній практиці, зокрема статистично значуще зниження загальної оцінки за шкалою депресії Монтгомері–Асберг у пацієнтів після 1-го тижня лікування (Češková etal., 2018). Більшість паці­єнтів повідомили також про значуще зменшення ­оцінки за шкалою загального клінічного враження щодо ступеня тяжкості (CGI-S) після 6 днів лікування тразодоном. Це свідчить, що ранній початок антидепресивної дії є специфічною характеристикою тразодону.

Раннє поліпшення стану пацієнтів із депресією в декількох об’єднаних аналізах даних РКД та проспективних натуралістичних досліджень є клінічно корисним предиктором стійкої відповіді (Stassen etal., 2007; Szegedi etal., 2009; Kim etal., 2011; Lam, 2012).

У РКД I раннє поліпшення стану після застосування тразодону OAD виявили у більшої кількості пацієнтів порівняно з групою плацебо. Можливість якомога раніше визначати, реагує пацієнт на терапію АД чи ні, дає змогу клініцистам заохочувати тих, хто реагує, продовжувати ­лікування, а тих, хто не реагує, — коригувати його план для мінімізації часу, витраченого на неефективну терапію. На додаток до швидкого початку дії тразодону OAD щодо поліпшення загальних основних симптомів, було розглянуто раннє поліпшення оцінок конкретних симптомів депресії. Так, найбільше поліпшення на 7-й день при застосуванні тразодону OAD порівняно з плацебо, яке тривало до кінцевої точки в популяціях ITT та PP у РКД I і II, спос­терігали щодо пункту порушень сну. Це ­підтверджує дані проведених раніше подвійних сліпих РКД, у яких порівнювали тразодон із плацебо або іншими АД (Kasper etal., 2005; Munizza etal., 2006; Fagiolini etal., 2012).

На безсоння страждають понад 90 % пацієнтів із ВДР (Stahl, 2013). Це один із найчастіших залишкових симптомів, які зберігаються після лікування стандартними АД та призводять до рецидиву (Yildiz etal., 2004; Krystal, 2012). Антидепресивний препарат, здатний зменшувати ­порушення сну, може поліпшити загальні результати лікування у пацієнтів із ВДР. Седативний / снодійний ефект тразодону свідчить про його анксіолітичні пере­ваги. Зокрема, описано тенденцію до раннього поліпшення оцінок за пунктом тривоги / соматизації, але зміни проти вихідного рівня до 7-го дня не були статистично значущими в РКД I.

Результати систематичних досліджень ефективності тразодону для ­лікування тривоги підтверджують, що вказаний препарат може зменшити ознаки тривоги вже на 1-му ­тижні ­терапії (Haria and Fitton, 1994; Muniz­za etal., 2006). Дані ­подвійного сліпого РКД, у якому за показниками ­шкали оцінювання тривожності Гамільтона (HAM-A) порів­нювали дію тразодону PR та сертра­ліну при ­лікуванні ВДР, підтвердили більш ранній початок ­анксіолітичного ефекту тразодону протягом 1-го тижня терапії (Mu­niz­za etal., 2006). Нині є чимало даних ­щодо спорідненості ­зв’язування ­тразодону з ­різними нейро­медіаторами (рецеп­торами і ­транс­портерами) (Stahl, 2009; Settimo and Taylor, 2018; Roth etal., 2020). Зокрема, тразодон демонструє високу та середню спорідненість (pKi 6–8) до низки під­типів ­рецепторів, найвищу — до рецепторів 5-HT2A. Спорідненість до рецепторів 5-HT7 є вищою, ніж зазначалося ­раніше, та істотно не відрізняється від спорідненості до SERT (Mangano etal., 2020).

Це підтверджує гіпотезу про те, що фармакологічна ­активність щодо цього рецептора може проявлятися при терапевтичній концентрації тразодону, роблячи внесок в анти­депресивну дію препарату. Ранній АД-ефект тразодону може бути пов’язаний із його ­багатофункціональними та мультимодальними фармакологічними властивостями. У початковому дозуванні 100–150 мг/добу тразодон блокує SERT, а також діє на інші рецептори, до яких він має вищу спорідненість, і, можливо, чинить синергетичний ефект, який прискорює початок антидепресивної дії (To­llefson and Holman, 1994; Fagiolini etal., 2012; Stahl, 2013; Settimo etal., 2018).

Часткова агоністична дія тразодону на рецептори 5-HT1A в поєднанні з пригніченням SERT може ­сприяти швидшому початку його антидепресивної дії (Stahl, 2014; Montalbano etal., 2019). Ефект пригнічення зворотного захоплення ­серотоніну потенційно ­опосередковується пре- й постсинаптичними 5-HT1A-рецепторами. Після інгібування SERT ­підвищення рівня серотоніну пригнічує ­серотонінергічні нейрони в ядрах шва через стимуляцію пресинаптичних соматодендритних 5-HT1A-рецепторів, які, ймовірно, уповільнюють початок АД-ефекту. ­Зрештою підвищення рівня серотоніну веде до десенсибілізації цих пресинаптичних 5-HT1A-рецепторів, що призводить до посиленого вивільнення серотоніну в синапсах із подальшою антидепресивною дією, опосередкованою ­постсинаптичними 5-HT1A-рецепторами (Stahl, 2009; Artigas etal., 2017).

Дані доклінічних досліджень підтверджують, що частко­вий агонізм до 5-HT1A разом із пригні­ченням SERT спричиняє набагато швидший вплив на 5-HT1A-рецептори та негайне і значне ­збільшення вивільнення серото­ніну (Stahl, 2014; Page etal., 2002; Hughes etal., 2005). ­Частковий агонізм тразодону щодо 5-HT1A-­рецепторів у поєднанні з адренергічною блокадою може сприяти регулюванню запуску нейро­нів шва, а отже, моду­ляції серо­тоніну на ранній стадії ліку­вання (Montalbano etal., 2019). Здатність тразодону до зв’язування, яка призводить до ­антагонізму щодо 5-HT2A, може мати додатковий вплив на швидкий початок антидепресивної дії ­препарату (Lupa­rini etal., 2004; Stahl, 2009; Settimo and Taylor, 2018).

M. R. Luparini etal. (2004) встановили, що тразодон підвищує рівень серотоніну за допомогою подвійного ­механізму: у низьких концентраціях завдяки зниженню інгібувальної γ-амінокислотно(ГАМК)ергічної дії через антагонізм до рецепторів 5-HT2A; у високих — через пригнічення SERT. Це може зумовлювати адитивний ефект щодо ­вивільнення серотоніну, сприяючи антидепресивній ­активності, ­можливо, через зниження регуляції 5-HT1A (Subhash etal., 2002; Marek etal., 2003). Антагонізм до 5-НТ2А-, Н1- і α1-адренергічних рецепторів і частковий агонізм до 5-НТ1А-рецеп­торів потенційно сприяють седативному / снодійному та анксіолітичному ефектам тразодону (Fagiolini etal., 2012; Stahl, 2013; Settimo etal., 2018). Тразодон є антагоністом ­рецепторів 5-HT2C і 5-HT7, що може додатково сприяти його швид­кому АД-ефекту (Mnie-Filali etal., 2011; Opal etal., 2014).

У доклінічних моделях депресії in vivo про­демонстровано, що антагоністи 5-HT2C краще індукують ­антидепресивну дію впро­довж 5 днів ­після початку лікування порівняно із СІЗЗС, можливо, через збільшення мезокорти­кальної дофамінергічної сигналізації (DiMatteo etal., 1999; Sotty etal., 2009). Антагонізм щодо рецепторів 5-HT2C може сприя­ти також зменшенню симптомів тривоги при ­терапії ­тразодоном. За даними доклінічних дослід­жен­ь, фармакологічна блокада рецепторів 5-HT7 ­зумовлює швидку анти­депресивну відповідь протягом ­тижня після початку лікування. Актива­ція серотонінергічних нейронів шва пере­буває під негатив­ним конт­ролем рецепторів 5-HT7, можливо, ­через ГАМК­ергічні нейрони (Mnie-Filali etal., 20011).

Отже, блокування рецепторів 5-HT7 збільшує вивільнення серотоніну, ймовірно, запобігаючи пригніченню серотонінергічних нейронів завдяки дії ГАМК (Bonaventure etal., 2007; Yohn etal., 2017). Крім ядер шва стовбура ­мозку, рецептори 5-HT7 локалізовані в ­гіпокампі, корі й таламусі, а також, можливо, на інтернейронах ГАМК або глутаматних терміналях. За даними доклінічних досліджень, препарати з властивістю антагоніста рецепторів 5-НТ7 поліпшують когнітивну функцію, ймовірно, ­завдяки їх дії в цих зонах мозку. Покращення оцінки когнітивного ­стану за HAM-D може бути пов’язане з ­активністю тразодону як антагоніста 5-НТ7-рецептора (Stahl, 2010; 2013).

Фармакологічний профіль тразодону зумовлює сприятливий профіль­ ­безпеки. Загальна тяжкість побічних явищ, пов’язаних із лікуванням тразодоном OAD, у проаналізованих дослід­жен­нях була легкою або помірною. Одно­часне пригнічення SERT та антагонізм щодо 5-HT2A і 5-HT2C сприяли антидепресивній дії без таких побічних ефектів, як сексуальна дисфункція, тривожність і безсоння (Stahl, 2009). Ефективність у ­поєднанні з покращеною переносимістю та корекцією порушень сну при засто­суванні тразодону OAD можуть підвищити прихильність до ­лікування та зменшити потребу у ­використанні ­супут­ніх ліків (Češková etal., 2018).

Висновки

U. Albert etal. зазначають, що тразодон у формі таблеток для приймання раз на добу є ефективним антидепресантом контрольованого вивільнення з раннім початком дії. Йому притаманне ­зменшення ознак тривоги та безсоння; така терапія не призводить до ­розвитку серйозних побічних ефектів, зокрема до збільшення маси тіла та сексуальної дисфункції.

Автори визнають, що обмежена кількість досліджень потребує ­додаткового клінічного вивчення для ­підтверд­жен­ня отриманих висновків.

Підготувала Наталія Купко