Нові підходи до комбінованої фармакотерапії деменції

Поширеність різних форм деменції

Розробка засобів і методів фармакотерапії всіх форм деменцій є одним із найактуальніших напрямів у нейрофармакології, неврології та пси­хіатрії. У світі, за офіційними (далеко не повними) ­даними, налічується близько 50 млн осіб із різними формами деменцій, а за прогно­зами експертів, до 2030 року цей показник зросте приблизно до 80 млн, причому від 60 до 70 % усіх випадків деменції становить хвороба Альцгей­мера (ХА) [20, 24].

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) розцінює ХА як одну з головних причин інва­лідності й залежності у літніх людей. Зокрема, у США близько 50 % осіб, які перебувають у геріатричних установах, страждають на ХА та споріднені захворювання, які призводять до певного ступеня недоумства [29].

Україна за віковим складом населення є однією з «найстаріших» країн не тільки серед тих, що входять або входили до складу Співдружності Незалежних Держав (СНД), але й серед країн Східної Європи загалом. Частка осіб пенсійного віку в ­нашій країні становить 23-25 % усієї популяції, а за прогнозами демографів, до 2025 року цей показник перевищить 30 % [13]. Тому проблема своєчасної діагностики та ефективного лікування деменцій різного ґенезу для вітчизняної медицини є особливо актуальною [4].

У межах скринінгового дослід­жен­ня пошире­ності деменції в осіб віком від 60 років у вітчизняній популяції (м. Київ) виявлено, що частота виникнення різних форм деменцій у згаданої категорії осіб становить 10,4 %, тобто ­приблизно відповідає аналогічним показникам у ­розвинених країнах [3]. Крім того, у багатьох випадках при ХА відзначаються і ­судинні порушення, характерні для осіб ­старечого віку, що свідчить про значущість змішаних форм ­деменцій у клінічній практиці.

Фармакотерапевтичні стратегії

Нині отримано низку обнадійливих результатів доклінічних досліджень і, в деяких випадках, обме­жених клінічних випробувань речовин, що чинять вплив на різні етапи біосинтезу білка — поперед­ника амілоїду і τ-білка [1, 35].

Як відомо, препаратами вибору, що увійшли до світових протоколів лікування ХА і є найчастіше вживаними в клінічній практиці, стали інгібітори ацетилхолінестерази (ІАХЕ) — донепезил, ривастигмін, галантамін та антагоніст N-метил-­D-аспартатних (NMDA-)рецепторів — мемантин. Саме комбіновану фармакотерапію деменцій натепер розглядають як оптимальний шлях ­реалізації максимально широкого клінічного впливу на основні механізми патогенезу деменцій і, ­відповідно, на клінічну симптоматику [24].

Інгібітори ацетилхолінестерази

Препарати холінергічної терапії (ІАХЕ), насамперед холіну альфосцерат, із різним ступенем успішності застосовують для лікування ХА. ­Однак загалом препарати ІАХЕ ефективніші за I і частково II стадій ХА. Наприклад, при змішаних ­формах усі препарати ІАХЕ можуть бути в багатьох випадках недостатньо дієвими [33].

Але на пізніших стадіях розвитку ­патологічного процесу (а іноді й раніше — за недостатньої ефективності або непереносимості ІАХЕ за будь-якої клінічної форми деменції) виникає потреба у призначенні іншого інструменту фармако­терапії — ­мемантину. Зокрема, ІАХЕ (особливо донепезил і галантамін) є передусім інструмен­тами корекції власне когнітивного дефіциту, тобто певною ­мірою «чистими» когнітивними активаторами [30].

Водночас вони мають дуже обмежений вплив на поведінкові та психоемоційні розлади у па­цієнтів із деменціями, які нерідко відіграють у клінічній картині істотну роль. Ба більше, часто навіть на ранніх стадіях деменції саме психотичні розлади мають суттєве значення у десоціалізації пацієнтів і формують основний тягар для родичів і обслуговуючого персоналу [11, 39].

Фармакотерапія препаратами ІАХЕ пов’язана з ризиком розвитку низки клінічно значущих побічних ­ефектів, зумовлених проявами гіперактивації холінергічних ­систем центральної нервової системи (ЦНС) та ­організму загалом.

Їх можна розділити на дві основні групи, які ­виникають на етапах:

1. Титрування дози (загалом порушення з боку шлунково-кишкового тракту — нудота, блювання, діарея, диспепсія, а також анорексія, слабкість, запаморочення), які нерідко є причиною відмови від лікування.
2. Підтримувальної терапії (загалом порушення з боку ЦНС — збуд­жен­ня, інсомнія, тривожність; з боку серцево-­судинної системи — брадикардія, гіпотонія, порушення провідності міокарда; м’язові спазми) [6, 30].

Тому нині можна виокремити щонайменше дві проб­леми, без розв’язання яких неможливо забезпечити ефективну хворобомодифікувальну фармакотерапію ­деменцій, спрямовану на реальне гальмування розвитку дегенеративного процесу, а саме:

• аналіз, обґрунтування переваг і розширення клінічних можливостей іншої стратегії терапії деменцій — глутаматергічної — та її основного інструменту — мемантину;
• пошук та апробація альтернативних шляхів стимуляції холінергічної медіації в ЦНС за межами ­групи препаратів ІАХЕ.

Глутаматергічна фармакотерапія

Як сьогодні вдається вирішити загадані вище питання, що визначають результативність розроблення стратегії комбінованої фармакотерапії деменцій загалом? Тож спробуємо дати відповідь на це запитання.

Власне, стратегія глутаматергічної фармакотерапії ­набула останніми роками особливої популярності. Глутамат нині розглядають як один із провідних нейрохімічних механізмів реалізації когнітивних функцій. Його ефекти в ЦНС реалізуються, зокрема, через систему ­специфічних NMDA-рецепторів.

За різних патологічних умов (ішемія, гіпоксія, ­травма, стрес тощо) розвивається ­підвищена активність NMDA-рецепторів, пов’язана зі стабільним надлишковим вивільненням глутамату, що призводить до пригнічення активності мембранної Na+-К-АТФ-­ази, масованого проникнення іонів Са2+ до клітини та, відповідно, до суттєвого підвищення його внутрішньоклітинної ­концентрації.

Описаний механізм зумовлює каскад дегенеративних реакцій у нейроні — метаболічну дезінтеграцію, оксидативний стрес і апоптоз, внаслідок чого виникає загибель клітини. Цей комплекс патологічних реакцій отримав назву «ексайтотоксичність» (англ. excitotoxicity — токсичність, що розвивається при збуд­жен­ні) [11, 38].

Тобто глутамат у ЦНС може діяти не лише як нейромедіатор, але і як нейротоксин. Як відомо, гіперакти­вація NMDA-рецепторів підвищує інтенсивність ­утворення β-амілоїду і τ-протеїну — основних нейрохімічних ­маркерів ХА [16].

Зрештою така гіперактивація глутаматергічної ­системи сприяє подальшому ослабленню холінергічної нейро­транс­місії та збільшенню когнітивного дефіциту, ­оскільки глутамат і ацетилхолін перебувають у ЦНС і мають ­реципрокні антагоністичні зв’язки [27].

Застосування мемантину

Розвиток стратегії глутаматергічної фармакотерапії ­деменцій, основаної на блокаді гіперактивних NMDA-­рецепторів і перериванні реакцій ексайтотоксичності, став одним із важливих напрямів сучасних ­нейро­фармакології, неврології та психіатрії.

Найскладнішим у розробленні таких препаратів є потреба у збереженні фізіологічного рівня глутаматергічної нейротрансмісії в межах норми за одночасного пригнічення патологічної гіперактив­ності NMDA-рецепторів. Ця проблема залишалася нерозв’язаною до введення в клінічну практику препарату мемантину — сполуки з групи адамантанів, відомих ­регуляторів активності NMDA-рецепторів.

Варто зазначити, що мемантин посідає особливе місце не лише у фармакотерапії деменцій, але і в нейрофармако­логії загалом, оскільки препарат є не просто антагоністом NMDA-рецепторів, а й унікальним регулятором усієї системи глутаматергічної медіації, тобто «адаптогеном» для глутамат-залежних процесів у ЦНС і «коректором» реак­цій ексайтотоксичності. Мемантин має здатність до підтримання фізіологічної ролі глутамату (через активацію іонного каналу), але при цьому забезпечує блокаду ­цього каналу в умовах розвитку ексайтотоксичності, тобто за патологічного збуд­жен­ня NMDA-рецепторів.

Такий механізм зумовлює припинення патологічної ­імпульсації згаданого типу рецепторів, зберігаючи можливість ­проведення через них фізіологічних глутамат­ергічних рецептор-­ефекторних реакцій. Можна сказати, що дія ­мемантину схожа на своєрідний «фільтр», що підтримує реа­лізацію тільки життєво важливих глутамат-­опосередкованих функцій і блокує розвиток реакцій ­ексайтотоксичності на ранніх стадіях.

Прямих аналогій такого ефекту мемантину не мають не лише інші ­глутаматергічні засоби, але й загалом нейро­тропні препарати, які використовують у неврологічній практиці. Саме цей механізм дії мемантину визначає перспективи його застосування за різних нейродегенеративних процесів і, зокрема, деменцій [17, 19, 47, 49].

Отже, є очевидним, що мемантин відповідає двом ­основним вимогам до фармацевтичних препаратів для лікування деменції — по-перше, він поліпшує ­когнітивні функції, а по-друге, може вповільнювати прогресування нейродегенеративного процесу завдяки гальмуванню формування білка — попередника амілоїду і фосфорилюванню τ-білка, що не властиве ні препаратам ІАХЕ, ні іншим інструментам фармакотерапії деменцій (ноо­тропи, нейромідин) [22].

У клінічній практиці в пацієнтів із ХА, а також при ­змішаних формах деменцій під впливом мемантину ­відбувається поліпшення всього спектра когнітивних функцій (пам’ять, орієнтація, швидкість нейро­динамічних процесів), а також розладів мовлення, психо­емоційних функцій, психопатологічної симптоматики (сплутаність, страх, тривожність), здатності до само­обслуговування, а також виражений медико-­соціальний ефект — зменшення соціального навантаження на ­родичів пацієнтів та обслуговуючий персонал.

Загалом позитивного терапевтичного ефекту різного ступеня виразності досягли 75-88 % пацієнтів, що слід визнати дуже високим показником у фармакотерапії ­деменцій [15, 34, 37].

Мемантину притаманні:

1) довгостроковий характер виявлених ефектів (при лікуванні тривалістю до одного року);

2) досить високий ступінь безпеки й хороша переносимість порівняно з іншими психотропними засобами.

Особливо слід наголосити на тому, що на відміну від ІАХЕ, ефективність мемантину прямо корелює з тяж­кістю клінічного стану пацієнтів із ХА, тобто препарат демонструє вищу ефективність на тяжчих стадіях захворювання [23, 43].

Побічні ефекти під час застосування мемантину фіксу­вали нечасто, зокрема за прискореного титрування дозування у вигляді психомоторного збуд­жен­ня, занепоко­єння, запаморочення, головного болю, стомлюваності, інсомнії, нудоти, що найчастіше коригували через ­просте зниження дозового навантаження. Як відомо, проти­показанням до приймання препарату є тільки ­підвищена чутливість до нього.

Однією з головних переваг меманти­ну щодо клініко-­фармакологічного аспекту є його мінімальна взаємодія з іншими ­лікарськими засобами, зокрема кардіо- і вазо­тропного типу дії, широко вживаними за супутньої тера­пії при ХА у пацієнтів із патологією серцево-­судинної системи [12].

Саме тому на особливу увагу заслуговують ­перспективи застосування мемантину для комбінованої терапії з акти­ваторами холінергічної системи (як з ІАХЕ, так і з ­іншими засобами).

Режим дозування при лікуванні мемантином забезпечують завдяки процедурі титрування, зокрема:

• 1-й тиждень — 5 мг (0,5 таблетки раз на добу);
• 2-й тиждень — 10 мг (0,5 таблетки двічі на добу або 1 таблетка раз на добу);
• 3-й тиждень — 15 мг (1 таблетка один раз на добу + 0,5 ­таблетки раз на добу);
• 4-й тиждень — 20 мг (1 таблетка двічі на добу), що є рекомендованою підтримувальною дозою.

Важливо додати, що вік не має впливу на фармако­кінетику мемантину і згаданий режим дозування ­можливо застосовувати у пацієнтів усіх вікових груп. Тільки у пацієнтів із вираженою нирковою недостатністю рекомендо­вано зниження добової дози до 10 мг.

Отже, мемантину притаманні такі клінічні переваги:

1. Ефективність за ХА і змішаних форм деменцій.
2. Дієвість на всіх стадіях розвитку патологічного процесу (від легкої до тяжкої).
3. Комплексність впливу на всі основні клінічні синдроми (когнітивний, поведінковий, психоемоційний).
4. Довготривалість клінічних ефектів.
5. Медико-соціальний вплив (поліпшення здатності до самообслуговування, зменшення навантаження на сім’ю і медичний персонал).
6. Хороша переносимість та безпека.
7. Можливість поєднання з іншими лікарськими засобами за комбінованої терапії.

Нині на фармацевтичному ринку України слід відзначити появу нового вітчизняного препарату мемантину — ­Мемтек® (заявник: ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця») — у формі таблеток по 10 мг. Таблетки Мемтек® диспергують у ротовій порожнині, що є важливою перевагою як щодо прискорення всмоктування препарату, так і в разі порушення ковтання, частих на пізніх стадіях ХА. Мемтек® оптимально поєднує європейські стандарти ­якості та максимальну економічну доступність, що дає змогу значно розширити можливості ­застосування меман­тину у вітчизняній клінічній практиці.

Комбінована терапія мемантином і холіну альфосцератом

Водночас загальновизнана нині стратегія комбінованої фармакотерапії деменцій передбачає ­призначення препаратів холінергічного типу дії — при деменціях ­легкого ступеня як монотерапії (за відсутності протипоказань, побічних ефектів і за хорошої переносимості), а на пізніших стадіях патологічного процесу, або в разі їх ­неефективності на будь-якій стадії — у комбінації з мемантином. З огляду на безальтернативність мемантину як інструменту глутаматергічного впливу головним питанням за комбінованої терапії стає вибір ­холінергічного засобу. У цьому аспекті заслуговують на увагу ­можливості застосування холіну альфосцерату.

Холіну альфосцерат є по суті єдиним за межами препа­ратів ІАХЕ інструментом спрямованої мультимодальної специфічної холінергічної фармакотерапії, для якого наявна серйозна доказова база ефективності при ХА.

Як відомо, холінергічні нейрони є ланкою нейромедіа­ції, найчутливішою як до вікових змін, так і до нейро­дегенерації [36]. До того ж саме холінергічна недостат­ність — це пусковий механізм нейромедіаторного дис­балансу в ЦНС і вторинного залучення моноамінергічних, глутаматергічної та пептидергічних систем у патологічний процес за когнітивної дисфункції та деменції, а також основа подальшого прогресування когнітивного дефіциту [4, 10, 12, 57]. Крім того, важливу роль у згаданій нейродегенерації відіграє зниження активності ацетилхолінзалежного біосинтезу мембранних фосфоліпідів, що призводить до порушення структурно-­функціональних характеристик нейрональних мембран, їх проникності для іонів Na+, K+ і Ca2+, активації вільно­радикальних процесів і реакцій апоптозу [26].

Тож стає очевидним, що в стратегії лікування і профілактики деменцій найважливіше місце має посісти специфічна активація холінергічних процесів, спрямована на запобігання формуванню згаданих нейромедіаторних (системних) і нейрональних (клітинних) порушень, пов’язаних із дефіцитом ацетилхоліну.

Головною відмінною рисою холіну альфосцерату є поєднання селективності та комплексності впливу на холін­ергічні процеси, що можна вважати найважливішим аспектом дії вказаного препарату. Мультимодальність впливу холіну альфосцерату найкраще ілюструє його ­механізм дії на холінергічні нейрони. При надход­жен­ні до мозку він розщеплюється на дві молекули — холін і гліцерофосфат, що визначають фармакологічні властивості холіну альфосцерату [10, 42].

Холін, як відомо, є безпосереднім попередником ацетил­холіну в процесі його біосинтезу.

Введення холіну альфосцерат має:

1) пряму стимулювальну дію на холінергічну ­передачу в ЦНС завдяки збільшенню утворення ацетилхоліну;

2) активувальний ефект щодо везикулярного транс­порту синтезованого ацетилхоліну в межах пресинаптичних терміналей;

3) активувальний вплив на викид ацетилхоліну до синаптичної щілини.

Зрештою селективна дія холіну альфосцерату на біо­синтез ацетилхоліну сприяє розгортанню його комплекс­ного пресинаптичного ефекту щодо холінергічної нейромедіації, невластивого іншим холінергічним засобам.

Отже, холіну альфосцерат чинить спрямовану дію на провідну ланку патогенезу всіх форм деменцій, яка вирішальною мірою визначає рівень когнітивного дефіциту, — холінергічну недостатність.

Хоча цим не вичерпуються фармакологічні ­властивості препарату. Інший компонент холіну ­альфосцерату, гліцеро­фосфат, своєю чергою, є попередником у біо­синтезі найважливішого холінвмісного фосфоліпіду нейрональ­них мембран — фосфатидилхоліну. З огляду на деструкцію нейрональних мембран (як найважливіший компонент дегенерації нейронів при ХА), можливість спрямованої активації біосинтезу фосфатидил­холіну можна вважати специфічною і виключно цінною особ­ливістю холіну альфосцерату [42].

Цей ефект стосується як зовнішніх, так і внутрішніх — мітохондріальних — мембран нейронів, що дає змогу ­забезпечити також повноцінність функцій мітохондрій як основного «генератора енергії» нейронів, що насамперед страждає при гіпоксії. Таке поєднання системної (холінергічної) та клітинної (нейрональної) дії холіну альфосцерату дає підстави говорити про нього як про мультимодальний нейропротектор, який об’єднує влас­тивості різних представників цього класу.

Слід також згадати про нейротрофічну складову дії ­холіну альфосцерату — його застосування збільшує кількість нейрональних контактів, насамперед у гіпокампі, тобто стимулює процеси нейропластичності завдяки ­поєднанню холінергічного та фосфоліпідного ­компонентів впливу [19].

Отже, холіну альфосцерату притаманний дуже цінний механізм нейропротекторної дії, який раніше ­розглядали виключно як прерогативу засобів нейропептидної природи. Результати клінічного вивчення холіну альфосцерату повністю підтверджують його клініко-фармако­логічні можливості. Так, згідно з отриманими даними оцінювання за різними клінічними шкалами (VVSE, ADAS-cog, GCI), ефект холіну альфосцерат ­істотно пере­вершує як попередників ацетилхоліну (­холін, лецитин), так і цитиколіну при курсовому лікуванні (3-6 місяців) [17, 30, 32].

Вказаний клінічний ефект свідчить про ефективність холіну альфосцерат на всі компоненти когнітивного ­дефіциту (вплив на всі види пам’яті, увагу, орієнтацію, здатність до навчання тощо) при ХА. Однак особливу цінність при вивченні клінічної дії антидементних засобів отримано у довгострокових дослід­жен­нях. У мульти­центровому подвійному сліпому ­рандомізованому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо, що тривало 6 місяців, підтверджено поліпшення когнітивних функцій на тлі ­терапії холіну альфосцератом за шістьма різними нейро­психологічними шкалами у пацієнтів із ХА I–II стадій, натомість у групі плацебо не виявлено змін або погіршення когнітивного статусу протягом зазначеного періоду [28].

Крім того, у дослід­жен­ні ефективності терапії холіну альфосцератом у пацієнтів із синдромом помірних когні­тивних розладів упродовж року встановлено ­збереження стабільності когнітивного функціонування, а за низкою показників і поліпшення стану після закінчення курсу лікування [6].

Дані цих досліджень продемонстрували дві найважливіші переваги холіну альфосцерату в лікуванні деменцій:

1) наявність довгострокового ­фармакопрофілактичного ефекту щодо всього комплексу параметрів когнітивного функціонування;

2) ефективність при різних стадіях когнітивних ­розладів — від синдрому помірних когнітивних розладів до II стадії ХА.

За результатами порівняльних досліджень щодо виразності впливу на когнітивну сферу, холіну ­альфосцерат не поступається препаратам ІАХЕ, проте вигідно від­різняється від останніх за критеріями переносимості та безпеки лікування [17].

Отже, холіну альфосцерат варто розглядати як цінне поповнення вельми незначного арсеналу засобів фармако­терапії деменцій, зокрема найважливішою стратегією ­такого лікування — холінергічною терапією [39].

На особливу увагу заслуговують аспекти безпеки під час лікування ХА. Вказаний препарат завдяки своїй ­хімічній природі та фізіологічності механізмів дії є практично безпечним. До того ж холіну альфосцерату не притаманні будь-які відомі взаємодії з іншими лікарськими засобами, що дає змогу широко застосовувати його за комплексної фармакотерапії в неврології без будь-­якого ризику несподіваних побічних ефектів і підвищувати прогнозованість і безпеку лікування.

Оцінюючи перспективи застосування холіну альфо­сцерату при когнітивному дефіциті різного ґенезу, слід наголосити, що препарат:

• Єдиний з усіх відомих нині нейропротекторів, що безпосередньо має вплив на вікові механізми ­порушення холінергічної нейромедіації — основи розвитку вік-залежних когнітивних порушень і ХА.
• Має серйозну доказову базу клінічної ефективності;
• Володіє високим ступенем безпеки.

Серед минущих побічних ефектів холіну ­альфосцерату можуть зрідка виникати нудота, тривожність, головний біль, гіпотензія, шкірний висип алергічного ­характеру. Тобто серйозних побічних ефектів холіну ­альфосцерат не має, а більшість небажаних реакцій коригується ­завдяки зменшенню дози препарату.

Лікування холіну альфосцератом не потребує будь-­якого титрування дозування. Його добова доза, розділена на 2-3 рази, становить 800-1200 мг. Тривалість ­курсу терапії (залежно від динаміки його ефективності) лікар визначає індивідуально.

Серед переваг холіну альфосцерату як засобу фармако­терапії когнітивних розладів і, зокрема деменцій:

1. Висока ефективність щодо всього спектра когнітивних порушень — від синдрому помірних когнітивних розладів до вираженої деменції I–II стадій.
2. Сприятливий вплив на всі компоненти ­когнітивного дефіциту (на всі види пам’яті, увагу, орієнтацію, здатність до навчання тощо), а також на сенсомоторні реакції та розумову працездатність.
3. Верифікація отриманих результатів за всіма основ­ними клінічними шкалами, які використовують для діаг­ностування деменцій (MMSE, VVSE, ADAS-cog, CGI).
4. Наявність як терапевтичного (ослаблення виразності клінічної симптоматики), так і профілактичного ефекту (гальмування прогресування хвороби).
5. Сприятливі характеристики безпеки [17, 32].

Нині серед препаратів холіну альфосцерату, представлених на фармацевтичному ринку в Україні, на ­особливу згадку заслуговує новий вітчизняний лікарський засіб Альфахолін® (виробник: ПрАТ «Фармацевтична фірма «­Дарниця») у формі розчину для орального ­застосування (1 флакон = 7 мл розчину = 600 мг холіну ­альфосцерату). Оральний розчин розширює сферу клінічного застосування холіну альфосцерату порівняно з твердими лікарськими формами завдяки можливості призначення ­особам із супутніми психічними синдромами, наприклад при порушеннях ковтання.

У поєднанні з ­європейськими стандартами якості та економічною доступністю вище­зазначене дає ­підстави розглядати Альфахолін® як препарат вибору з діючою речовиною холіну ­альфосцератом.

Висновки

Підсумовуючи вищесказане, слід зауважити, що глутамат- і холін­ергічна фармакотерапія є основою сучасної стратегії ліку­вання ХА та інших форм деменції. Саме стратегія комбінованої фармакотерапії, що поєднує згадані підходи, слугує фундаментом основних рекомендацій лікування ХА [11, 25, 40].

В окремих випадках заслуговує на увагу саме ­поєднання мемантину та холіну альфосцерату. Насамперед така тактика може бути рекомендована пацієнтам із:

• Непереносимістю, неефективністю чи з відмовою від лікування препаратами ІАХЕ.
• Супутньою патологією серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, аритмії) та шлунково-­кишкового тракту (запальні захворювання і функціональні розлади), у яких ризик розвитку побічних ефектів препаратів ІАХЕ є підвищеним.

Зрештою однією з найважливіших задач практичної нейрогеріатрії нині стає накопичення максимальної дока­зової бази доцільності клінічного застосування згаданої комбінації при ХА у різних груп пацієнтів. ­Розширення можливостей комбінованої фармакотерапії деменцій за межами конвенційного поєднання ІАХЕ + мемантин може збагатити сучасні можливості лікування та профілактики однієї з найзначущих у клінічному та соціальному аспекті форм патології та дати новий імпульс для подальших досліджень і розробок у цій галузі.

Література

1. Бачинская Н. Ю. Лечение болезни Альцгеймера: ­современные возможности и перспективы. НейроNews. 2015. № 2/1. ­С. 10-17.

2. Безруков В. В., Полюхов А. М., Бачинская Н. Ю. и др. Распространенность деменции среди жителей г. Киева старшего возраста, скрининговое исследование 2001-2002 гг. Таврич. Журн. Психиат.  2004. Т. 8, № 1. С. 47-51.

3. Бурчинский С. Г. Холинергическая фармакотерапия болезни Альцгеймера. НейроNews. 2008. № 3. С. 20-23.

4. Бурчинський С. Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії. Рац. Фармакотер. 2010. № 2. С. 30-33.

5. Гаврилова С. И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003. 320 с.

6. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В., Пономарева Е. В. и др. Кли­ническая эффективность и безопасность применения холина альфосцерата в лечении додементных когнитивных нарушений в позднем возраста. Журн. Неврол. Психиат. 2018. Т. 118, № 5. С. 45-53.

7. Дзяк Л. А., Цуркаленко Е. С. Роль холинергического дефицита в патогенезе психоневрологических заболеваний. Міжнар. Неврол. Журн. 2019. № 3. С. 68-76.

8. Колыхалов И. В., Рассадина Г. А., Гаврилова С. И. и др. Холинергическая терапия болезни Альцгеймера и ее влияние на ­здоровье и качество жизни ухаживающих за больными лиц. Журн. Неврол. Психиат. 2010. Т. 110, № 5. С. 33-38.

9. Мищенко Т. С. Деменция — это не нозологическая форма, а синдром. НейроNews. 2009. № 2/1. С. 6-9.

10. Путилина М. В. Персонифицированній выбор препаратов — предшественников холина с позиций доказательной медицины. Журн. Неврол. Психиат. 2020. Т. 120, № 6. С. 144-151.

11. Руководство. Деменція. НейроNews : сборник клинических рекомендаций. 2016. С. 89-135.

12. Титова Н. В. Мемантин: от оригинального препарата к дженерикам. Журн. Неврол. Психиат. 2017. Т. 117, № 10.  С. 136-141.

13. Фойгт Н. А. Тривалість життя в похилому віці: еволюція, ­сучасність, перспективи. Київ, 2002. 298 с.

14. Хаустова Е. А., Безшейко В. Г. Рациональное использование мемантина: обзор доказательной базы. НейроNews. 2015. № 2. С. 51-54.

15. Холин В. А., Бачинская Н. Ю. Практические аспекты применения мемантина в лечении альцгеймеровской деменции. Міжнар. Неврол. Журн. 2016. № 1. С. 90-96

16. Яворская В. А., Бондарь О. Б., Михаелян Т. Х. и др. Коррекция когнитивных нарушений у больных с сосудистыми церебральными расстройствами. Междунар. Мед. Журн. 2012. № 4. С. 16-24.

17. Amenta F., Parnetti L., Gallai V. et al. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimer’s disease with cholinergic precursors. Ineffective treatment or inappropriate approach? Mech. Ageing Dev. 2001. Vol. 122. P. 2025-2040.

18. Anand A., Patience A. A., Sharma N. et al. The present and future of pharmacotherapy of Alzheimer’s disease: a comprehensive review. Eur. J. Pharmacol. 2017. Vol. 815. P. 364-375.

19. Barbagallo-Sangiorgi G., Barbagallo M., Giordano M. et al. Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischrmic attacks. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. Vol. 717. P. 253-269.

20. Blanco-Silvente L., Castells X., Saez M. et al. Discontinuation, efficacy and safety of cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease: a meta-analysis and meta-regression of 43 randomized clinical trials enrolling 16106 patients. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2017. Vol. 20. P. 519-528.

Повний список літератури, який уміщує 43 джерела, знаходиться в редакції.