Основні особливості когнітивних розладів при COVID‑19

Насамперед COVID-19 є респіраторним захво­рюванням, однак, за даними спостережень, у близько двох третин госпіталізованих ­пацієнтів виявляється ураження центральної нервової системи (ЦНС), переважно ішемічне, інколи геморагічне та ­зрідка енцефалітичне. Поки що не з’ясовано, чи ішемічне ураження передається шляхом прямого, чи запального ­впливу вірусу на ЦНС судин, а також наскільки воно є вторинним для екстракраніальної кардіореспіраторної хвороби. Є дані про те, що збудник вірусу SARS-CoV-2 може потрапити до ЦНС через слизову оболонку носа та нюхові волокна або шляхом гематогенного ­поширення; він здатний інфікувати ендотеліальні клітини, перицити і, можливо, нейрони. SARS-CoV-2, уражаючи ендотеліальні клітини та перицити, спричиняє дисфункцію ­клітин ендотелію, пошкод­жен­ня судин та активацію імунітету; іноді це призводить до дисемінованої ­внутрішньосудинної коагуляції. Досі не підтверджено, чи ендотеліальні клі­тини і перицити у судинній системі головного мозку однаково піддаються ураженню. Імовірно, COVID-19 чинить вплив на когнітивні функції.

Біла речовина головного мозку, яка є критично важливою для когнітивних функцій, особливо вразлива до ішемічного ураження при COVID-19. Нині наявні докази того, що внаслідок церебральної гіпоперфузії, яка з’явля­ється при COVID-19, може зрости ризик розвитку ­хвороби Леві. Тяжка форма COVID-19 має тенденцію бути пов’язаною з неврологічним дефіцитом.

Довготривале спостереження за хворими на COVID-19, яке охоплювало детальне когнітивне оцінювання, буде важливим для визначення ступеня та поширеності довго­строкових неврологічних і психіатричних ­наслідків COVID-19, особливо у пацієнтів, у яких розвивається цереброваскулярні та неврологічні ускладнення під час гострого перебігу коронавірсної хвороби [17].

У представленій роботі розглянено патофізіологічні процеси та чинники ризику, схожі для COVID-19 та деменції, причому особливу увагу приділено ролі цереброваскулярних захворювань та участі ренін-­ангіотензинової системи (табл.). Також акцент зроблено щодо ­можливого впливу інфек­ції SARS-CoV-2 на збільшення ризику розвитку деменції у майбутньому, особливо в осіб з основними захворюваннями судинної системи та ­супутніми пато­логіями, як-от цукровий діабет і гіпертонія. На відміну від SARS та MERS пацієнти з COVID-19 мають значний ризик розвитку інсульту. За даними досліджень, цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) вразили 2-6 % госпіта­лізованих пацієнтів із COVID-19 [5].

Патофізіологія серцево-судинних захворювань при COVID-19 не є повністю вивченою. Індуковану запаленням дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію (ДВЗ), часто ускладнену легеневою емболією, задокумен­товано у високої частки пацієнтів із нервово-­судинними ускладненнями, що, ймовірно, буде основним ­чинником, який сприятиме найбільш гострим ЦВЗ випадкам при COVID-19 (особливо у молодих людей) [22].

У нещодавньому огляді висвітлено низку шляхів, які включають локалізовану дисфункцію ендотеліальних ­клітин і нерегульовану імунну активацію, що сприяє утворенню ДВЗ-інфекції при гострому респіраторному дистрес-синдромі у пацієнтів із COVID-19 [23].

Результати проведених на сьогодні досліджень переважно свідчать про порушення роботи судин та ­ішемічні ушкод­жен­ня у більшості неврологічних ускладнень, пов’язаних із COVID-19. Наприклад, за даними посмертного невропатологічного обстеження, у 18 випадках COVID-19 у всіх підтверджено гостру гіпо­ксично-іше­мічну травму мозку, що вражає як головний мозок, так і мозочок, із вогнищами периваскулярного ­запалення у двох випадках, але бракує переконливих доказів наявності вірусу в ЦНС [25].

Пряме інфекційне ураження нервової системи вірусом SARS-CoV-2

вгору

Антиген SARS-CoV-2 і рибонуклеїнову кислоту (РНК) було виявлено у тканинах головного мозку при патолого­анатомічних дослід­жен­нях, зокрема антиген виявлено переважно в межах довгастого мозку та нижніх черепно-­мозкових нервах [28].

Відомо, що SARS-CoV-2 виявили у лікворі (спинномозковій рідині) пацієнта з вірусним енцефалітом і при розтині нервових та капілярних ендотеліальних клітин у тканині мозку пацієнта з COVID-19 [29, 30].

Ці спостереження потребують підтверд­жен­ня у подальших дослід­жен­нях, зокрема ті, які отримано при високих значеннях комп’ютерної томографії, що використовують для ПЛР-детектування вірусної РНК. Хоча ­ретроградний аксональний транспорт через нюхову цибулину, пов’язаний з аносмією, є потенційним шляхом нейроінвазії, ймовірно, що судинна мозкова система відіграє важливішу роль у потраплянні вірусу до ЦНС.

Ангіотензинперетворювальний фермент-2 (AПФ-2) — головний рецептор SARS-CoV-2, широко представлений ендотеліальними клітинами та перицитами по всьому тілу, однак аналіз загальнодоступних баз даних вказує на те, що АПФ-2 також наявний і в мозку [31-33].

Ішемічне ураження головного мозку при COVID-19 як основний чинник зниження когнітивних функцій та деменції

вгору

Попередньо існуючу деменцію вважають одним із найзначущих чинників ризику або супутніх захворювань при COVID-19. За оцінкою аналітичної платформи для електронних медичних записів у Національній службі ­охорони здоров’я Великої Британії (NHS), яка забезпечує аналіз понад 58 млн даних пацієнтів (UKOpenSAFELY), коефіці­єнт ризику становив 2,16 (повністю скоригована модель) у зв’язку з наявною деменцією / інсультом [58].

Співвідношення шансів 3,07 було пов’язане з ­деменцією у дослід­жен­ні спільноти біобанків Великої Британії [59]. Причини підвищеного ризику та смертності у пацієнтів із наявною деменцією нині добре вивчено [60].

Типи пошкод­жен­ня мозку, що спостерігаються при COVID-19, є основним чинником, який сприяє ­зниженню когнітивних функцій і деменції.

Ішемічне ураження головного мозку — це визначальний патологічний процес при судинній деменції (СД), а інсульт є основним чинником ризику розвитку деменції [61, 62]. Тромбоемболічна оклюзія судин головного мозку, яка належить до основних ускладнень ДВЗ-синдрому, може спричинити широкий спектр неврологічних дефіцитів, зокрема когнітивні порушення або деменцію. За отриманими оцінками, одноразові або множинні інфаркти вна­слідок тромбоемболії, яка вражає великі мозкові артерії, становлять приблизно 20 % випадків деменції, пов’язаних з інсультом [63].

Імовірно, що гостра велика оклюзія судин головного мозку, пов’язана з гіперкоагуляцією у тяжко уражених пацієнтів із COVID-19, певною мірою збільшить ризик розвитку деменції.

Хвороба дрібних судин (ХДС) становить близько 20 % усіх інсультів, але майже 80 % випадків деменції, пов’яза­них з інсультом, і є найпоширенішою причиною когнітивних порушень судин [63, 64].

Порушення нейровізуалізації при ХДС білої речовини та артеріосклероз церебральних мікросудин можуть бути приблизно у 50 % усіх пацієнтів із деменцією [65, 66].

До супутніх захворювань ХДС належать гіпертонія та діабет (обидва також є чинниками ризику розвитку важкого COVID-19) [67].

Гіперкоагуляція та дисемінована ­внутрішньосудинна коа­гуляція, які вражають багато пацієнтів із тяжким пере­бігом COVID-19, найімовірніше, зменшують перфузію через дрібні внутрішньомозкові судини суттєвіше, ніж ­через більші. SARS-COV-2 індукує дисфункцію ендотелію та інфі­кує судинні русла в декількох тканинах [23, 24].

Біла речовина головного мозку особливо вразлива до змін у церебральному кровотоці, як і слід було очікувати у зв’язку з дифузною дисфункцією дрібних судин, про що повідомлялося у пацієнтів із COVID-19 [68-70].

Цілісність підкіркової білої речовини є критично важливою для підтримки когнітивних функцій; одним із наслідків пошкод­жен­ня білої речовини при COVID-19, ймовірно, буде когнітивне порушення [71, 72].

Результати нейрорадіологічних досліджень ­підтвердили, що пошкод­жен­ня білої речовини та порушення функціо­нальної цілісності в ділянках мозку, як-от гіпокамп, під час 3-місячного спостереження у відновлених пацієн­тів із COVID-19 асоціювалося з втратою пам’яті [9].

У разі зараження SARS-Cov-2 АПФ-2 відщеплює від клітинної поверхні білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людини на короткому плечі 2-ї хромосоми (ADAM-17) [125-127]. Імовірно, слід визначити, чи призводить SARS-CoV-2 в аналогічний спосіб до втрати АПФ-2, пов’язаного з клітинною мембраною.

Зазвичай ангіотензинперетворювальний фермент-2 (ACE-2) є ключовим чинником регуляторної системи ренін-­­ангіотензин (RAS), яка протидіє класичній RAS і знижує ризик серцево-судинних захворювань (­оглянуто), інсульту та деменції [128-133].

Ангіотензин II (Ang-II) утворюється завдяки розщеп­ленню ангіотензину I (Ang-I), опосередкованого AПФ-1. Зв’язування Ang-II з рецептором ­Ang-II типу 1 (AT1R) у судинній системі не тільки індукує звуження судин, але також має вплив на їх проникність і нервово-­судинне зчеп­лення, що спричиняє нейрозапалення та окисний стрес у ЦНС. Хоча за звичайних обставин цьому протидіє активність АПФ-2, що зумовлює продукування метаболітів ­ангіотензину Ang-(1-9) та Ang-(1-7) та ­активацію Mas-­рецептора.

Інтерналізація або розщеплення мембранного АПФ-2 після зв’язування та проникнення до клітини вірусу SARS-CoV-2 призводить до зниження регуляторного ­рівня RAS та надмірного впливу ­класичної частини системи, викликаючи дисфункцію судин, ­запалення, ­оксидативний стрес і пошкод­жен­ня ЦНС при COVID -19 (рисунок).

AПФ-2 знижується при хворобі Альцгей­мера (ХА), а когнітивний спад виникає у нокаутованих мишей АПФ-2 [42, 134]. Якщо зараження SARS-CoV-2 ­призведе до втрати АПФ-2 (як при гострій ­респіраторній вірусній інфекції, що передається повітряно-­крапельним шляхом), опосередкована ангіотензином II ­класична активація RAS збільшить ризик цереброваскулярних і невро­логічних порушень у пацієнтів із COVID-19. Цей механізм також запропоновано для пояснення інших судин­них і ­легеневих проявів COVID-19 [135, 136]. Інтер­налізація АПФ-2, як наслідок активації ангіотензину II рецептора ангіотензину типу 1 (AT1R), може ще ­більше посилити пошкод­жен­ня [137]. Наявний резервуар АПФ-2 може бути важливим чинником, що визначає клінічний результат при COVID-19. За даними досліджень на гризу­нах, ­експресія АПФ-2 із віком ­знижується; зокрема у чоловіків вона є нижчою [138-141]. На ­відміну від цього, естро­ген підвищує регуляцію АПФ-2, що може допомогти ­захистити жінок у період ­перед менопаузою від тяжких ­ускладнень COVID-19 [142, 143]. ­Більшість ­супутніх ­захворювань, які підвищують ризик ускладнень при COVID-19, ­наприклад гіпер­тонія, ­ожиріння та діабет, пов’язані з надмірною активністю ­класичної RAS. ­Дійсно, ­етнічна належність і ­генетичні варіації чинять вплив на вихідні рівні АПФ-2 і можуть ­надати ­біологічне пояс­нення, чому певні етнічні групи мають вищий ризик зараження COVID-19 [144, 145].

Гіпо­теза пояснює, чому блокатори рецепторів ангіо­тензину (ARB) та інгібіто­ри ангіотензинперетворювального ферменту-1 (ACE-Is), які знижують рівень класичної RAS або блокують сигналіза­цію ангіотензину II (Ang-II), або синтез Ang-II ­відповідно, і підвищений регу­лятор АПФ-2, може зменшити смертність у пацієнтів із COVID-19 [146, 147].

Комплемент та активація запального процесу, найімовірніше, призводитимуть до порушення мозкового крово­обігу, токсичності нейронів та накопичення амілоїду β (Aβ) і тау-білка (τ-білка) в пацієнтів із ХА [192-194]. Ang-II активує систему комплементу та NLRP3 запальний процес; як доповнення, так і активація запалення сприяють розвитку неврологічних захворювань у пацієнтів із COVID-19 [195-198, 11]. Нещодавнє ­дослід­жен­ня вивчало активацію SARS-CoV-2-подібного рецептора 4 (TLR4) як головного чинника, що сприяє запальній реакції при COVID-19 [199]. Відомо, що Ang-II підвищує рівень тол-подібного рецептора-4 (TLR-4) [200, 201].

Блокування передачі сигналів TLR-4 затримує розвиток опосередкованої Ang-II гіпертонії у щурів та ­пов’язане з різким збільшенням АПФ-2 [202]. Перицити експресу­ють високий рівень TLR-4, що активується вільними довго­ланцюговими жирними кислотами [203]. ­

Спайковий білок SARS-CoV-2 зв’язується з ­лінолевою кислотою, зумовлюючи вплив на конформацію білка і, ­можливо, на зв’язування вірусу з АПФ-2 [204]. Тому може бути доречним, що лінолева кислота знижується як при COVID-19, так і при АПФ, потенційно спричиняючи прогресування обох захворювань [205, 206].

Ang-II також виконує роль молекулярного ­перемикача, який регулює мікрогліальний фенотип — перемикання між захисним фагоцитарним фенотипом М1 (прозапальний) і М2 (імунорегулятор), який має значення для пато­генезу ХА [207, 208]. Роль мікроглії у неврологічних проявах COVID-19 ще не повністю вивчено.

Можливі цілі для терапевтичного втручання у пацієнтів із COVID-19

вгору

У разі тяжкого перебігу COVID-19 у пацієнтів із пнев­монією та у найбільш постраждалих осіб розвивається гост­рий респіраторний дистрес-синдром з ознаками септичного шоку та поліорганної недостатності, який потребує лікування киснем та / або штучної вентиляції ­легень.

Індуковані інфекцією запальні та ­судинні зміни, пов’язані з коагулопатією та тромбозами, зокрема венозна тромбоемболія (ВТЕ), ДВЗ та тромботична мікро­ангіопатія з тромбоемболічними мікросудинними ускладненнями, що є типовими за тяжкого перебігу COVID-19; наприклад ВТЕ виявили у 25-27 % госпіталізованих ­пацієнтів [230, 231]. Міжнародне товариство з тромбозів та гемостазу (ISTH) рекомендує вимірювати рівні d-димеру, протромбінового часу, часткового тромбопластинового часу та кількості тромбоцитів у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 [232].

За даними дослід­жен­ня в Ухані, на початку пандемії рівень смертності був нижчим у пацієнтів, які приймали гепарин із низькою молекулярною масою [233]. ­Клінічне лікування тяжких пацієнтів із COVID-19 тепер зазвичай включає низькодозовий підшкірний гепарин, якщо пацієнти не мають підвищеного ризику кровотечі [233].

Реконвалесцентна плазма та плазмообмін підвищують рівень виживання в разі тяжкого перебігу захворювання, а імуномодулювальні терапії, як-от тоцилізумаб, моноклональне антитіло проти рецептора IL-6, та сарилумаб, антагоніст рецептора IL-6, можуть мати захисні влас­тивості (перебувають на стадії клінічних досліджень) [236-240]. Нейтралізуючі антитіла, спрямовані на інші прозапальні цитокіни (IL-1, IL-17), також можуть забезпечити захист. Відомо, що внутрішньовенна трансплантація мезенхімальних стовбурових клітин поліпшила стан хворих на COVID-19 із запаленням легенів у семи таких пацієнтів у Пекіні [241].

Імовірно, мезенхімальні стовбурові клітини можуть ­також зменшувати ураження мозку при тяжкому ­перебігу COVID-19, зважаючи на їхні імуномодулювальні та проти­запальні властивості, а також здатність послаблювати пошкод­жен­ня гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) і нейро­запалення після ішемії головного мозку [242-244].

Тривають дискусії щодо ролі системних або інгаляційних кортикостероїдів у пацієнтів із COVID-19. Хоча дані попередніх досліджень вказували на брак користі від кортикостероїдів; рандомізоване клінічне дослід­жен­ня, про яке повідомляла спільна група щодо потенційних методів лікування пацієнтів, госпіталізованих із тяжкою формою COVID-19 (RECOVERY) (Оксфорд, Велика Британія), виявило, що системний дексаметазон знижує смертність у важко уражених пацієнтів із COVID-19 [245, 246].

Як зазначають дослідники, інгаляційні стероїди зменшують запалення та пошкод­жен­ня тканин при гострому респіраторному дистрес-синдромі [247, 248]. Крім проти­запальних властивостей, стероїди також можуть мати противірусний вплив [249]. ­Наприклад, ­відомо, що циклезонід, інгаляційний кортикостероїд, пригнічує реплікацію MERS-CoV, SARS-CoV і SARS-CoV-2 in vitro [250].

Щодо відновлення когнітивної функції, то поки немає чіткої тактики, ми розглядаємо препарати з ­холінергічним ефектом як потенційні засоби лікування когнітивного дефіциту в тих пацієнтів, які перенесли короновірус і мали когнітивні порушення в анамнезі.

У своїй практиці ми застосовували препарат Альфахолін® (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»). ­Холіну альфосцерат є попередником ацетилхоліну та фосфатидилхоліну. В організмі людини під дією ферментів ­холіну альфосцерат розщеплюється на холін і ­гліцерофосфат, після чого холін використовується для синтезу ацетилхоліну. У структурі холіну альфосцерату міститься 40,5 % метаболічно захищеного холіну, електрична нейтральність якого сприяє проникненню через ГЕБ (вміст ­холіну в головному мозку людини сягає 45 % його концентрації у сироватці крові).

Гліцерофосфат є попередником фосфатидилхоліну мембран нервових клітин, які пошкоджуються ­внаслідок ішемічних процесів у головному мозку та розпадаються з утворенням жирних кислот і високотоксичних вільних радикалів. Холіну альфосцерат стимулює синтез ацетил­холіну, поліпшує процес передавання нервових ­імпульсів у холінергічних нейронах. Фосфатидилхолін ­відновлює фосфоліпідний склад мембран нейронів, підвищує пластичність. Нейропротекторна дія холіну альфосцерату полягає в поліпшенні функції рецепторів, синаптичної передачі та церебрального кровотоку, посиленні метаболічних процесів у ЦНС, активації ­структури ретикулярної формації головного мозку. В експериментальних дослід­жен­нях на моделях ішемії головного мозку під впливом холіну альфосцерату знижувалася активність каспаз і прокаспаз, зменшувалися втрати фосфоліпідів, сповільнювалися процеси перекисного окиснення ліпідів. Ефективність холіну альфосцерату для поліпшення когнітивних функцій пацієнтів після перенесеного інсульту доведено в італійському багатоцентровому дослід­жен­ні (Barbagallo Sangiorgi etal., 1994).

Пацієнтам, які перенесли інсульт (n = 2044), призначали холіну альфосцерат спочатку ­внутрішньом’язово (1000 мг на добу) упродовж 28 днів, потім ­перорально (400 мг тричі на добу) протягом п’яти місяців. Результати тривалого спостереження підтвердили позитивний вплив на когнітивні функції та інші показники неврологічного статусу. Значне зменшення когнітивних пору­шень було встановлено у 71 % пацієнтів. Також виявлено добру переносимість препарату і низьку частоту ­побічних ефектів — усього у 2,14 % випадків (зокрема, ­печіння у грудях — 0,7 %; нудота — 0,5 %; порушення сну — 0,4 %; головний біль — 0,2 %). Серед ­холінергічних попередників, які можливо застосовувати для ­лікування когнітивних порушень у пацієнтів зрілого віку, холіну альфосцерат є одним із найефективніших завдяки здатності підвищу­вати біодоступність ацетилхоліну.

Ефективність холіну альфосцерату продемонстровано у подвійному сліпому рандомізованому конт­рольованому плацебо дослід­жен­ні за участю 261 ­пацієнта з Альцгеймерівською деменцією легкого або помірного ступенів тяжкості (DeJesus Moreno Moreno, 2003). Зокрема, застосування холіну альфосферату (1200 мг/добу) протягом 180 днів значно сповільнювало погіршення когнітивних функцій. Середнє зниження показника за шкалою оцінювання когнітивних функцій при ХА (ADAS-cog) у пацієнтів, які отримували холіну альфосцерат, становило 2,42 бала після 90 днів лікування та 3,20 бала — наприкінці дослід­жен­ня (180-й день); p < 0,001 порівняно з вихідним рівнем для обох груп. Натомість у пацієнтів, які ­приймали плацебо, згаданий показник погіршився на 0,36 після 90 днів ­лікування та становив 2,90 — після 180 днів; p < 0,001 порівняно з вихідним рівнем. Тож ­застосування альфахоліну перорально щоденно упродовж 3-6 місяців може бути одним з ефективних засобів корекції когнітивної дисфункції у пацієнтів, які перенесли COVID-19.

Висновки

вгору

Церебрально-судинні захворювання — одне з основних ускладнень тяжкої форми COVID-19. Це може ­призвести до тривалого ушкод­жен­ня мозку та збільшити ризик інсульту та судинних когнітивних порушень. Порушення метаболізму, які спостерігаються у пацієнтів із COVID-19, також можуть збільшити ризик розвитку ХА.

Деменція та COVID-19 мають багато супутніх захворю­вань та чинників ризику, зокрема вік, стать, артеріальна гіпертензія, діабет, ожиріння та наявність алель ε4 гена аполіпопротеїну Е (ApoE ε4), більшість із них пов’язані з надмірно активною RAS, цереброваскулярною дисфункцією та нейрозапаленням. Спільні супутні ­захворювання та подібні механізми можуть також пояснити висо­кий ­рівень захворюваності та підвищений рівень смерт­ності ­серед осіб із деменцією [59, 259, 260].

Нині існує нагальна потреба у проведенні дослід­жень для кращого розуміння патогенезу неврологічних порушень у пацієнтів із COVID-19; деякі з них, ймовірно, мали прихо­ваний характер, тому їх поширеність може бути значно заниженою. Це розуміння є важливим для встанов­лення довгострокових наслідків коронавірусної хвороби (зокрема, потенціалу підвищеного ризику демен­ції в деяких випадках) та визначення засобів ­запобігання або зменшення ушкод­жен­ня мозку.

Важливим висновком є те, що на сьогодні ­підтвердили свою ефективність інгібітори -АПФ, ­блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ, моноклональні антитіла, імуноглобуліни, дексаметазон у гострій фазі захворювання, а для корекції когнітивної дисфункції, особливо в осіб ­старшого віку з легкими когнітивними ­порушеннями ­після перенесеного COVID-19 доцільно ­використовувати холін­ергічні препарати, зокрема Альфахолін® упродовж 3-6 місяців.

Література

1. Desforges M. et al. Human coronaviruses and other respiratory viruses: underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses. 2019. Vol. 12, № 1. Р. 14. URL: https://doi.org/10.3390/v12010014.

2. Glass W.G. et al. Mechanisms of host defense following severe acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) pulmonary infection of mice. J Immunol. 2004.Vol. 173, № 6. Р. 4030-9.

3. Gu J. et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005. Vol. 202, № 3. Р. 415-24.

4. Li Y.C., Bai W.Z., Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020. Vol. 92, № 6. Р. 552-5.

5. Ellul M.A. et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol. 2020. Vol. 19, № 9. Р. 767-83. URL: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30221-0.

6. Mao L. et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Pati­ents With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA ­Neurol. 2020. Vol. 77, № 6. Р. 683-90. URL: https://doi.org/10.1001/­jama­neurol.2020.1127.

7. Helms J. et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med. 2020. Vol. 382, № 23. Р. 2268-70.

8. Varatharaj A. et al. CoroNerve Study Group. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a­ ­K-wide surveillance study. Lancet Psychiatry. 2020. Vol. 7, № 10. Р. 875-82. URL: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30287-X.

9. Lu Y et al. Cerebral micro-structural changes in COVID-19 patients — an MRIbased 3-month follow-up study. EClinicalMed. 2020. Vol. 25. Р. 100484. URL: https://doi. org/10.1016/j.eclinm.2020.100484.

10. Pereira A. Long-term neurological threats of COVID-19: a call to update the thinking about the outcomes of the coronavirus pande­mic. Front Neurol. 2020. Vol. 11. Р. 308.

11. Heneka M.T. et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alz­heimers Res Ther. 2020. Vol. 12, № 1. Р. 69.

12. Lindlau A. et al. Predictors of hippocampal atrophy in critically ill patients. Eur J Neurol. 2015; Vol. 22, № 2. Р. 410-5.

13. Iwashyna T.J. et al. Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis. JAMA. 2010. Vol. 304, № 16. Р. 1787-94.

14. Widmann C.N., Heneka M.T. Long-term cerebral consequences of sepsis. Lancet Neurol. 2014. Vol. 13, № 6. Р. 630-6.

15. Girard T.D. et al. Clinical phenotypes of delirium during critical illness and severity of subsequent long-term cognitive impairment: a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018. Vol. 6, № 3. Р. 213-22.

16. Sasannejad C., Ely E.W., Lahiri S. Long-term cognitive impairment after acute respiratory distress syndrome: a review of clinical ­impact and pathophysiological mechanisms. Crit Care. 2019. Vol. 23, № 1. Р. 352.

17. Paterson R.W. et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain. 2020. Vol. 143, № 10. Р. 3104-20. URL: https://doi.org/10.1093/brain/awaa240.

18. Hernández-Fernández F. et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical descrip­tion. Brain. 2020. Vol. 143, № 10. Р. 3089-103. URL: https:// doi.org/10.1093/brain/awaa239

19. Benussi A. et al. Clinical characteristics and outcomes of inpatients with neurologic disease and COVID-19 in Brescia, Lombardy, Italy. Neurology. 2020. Vol. 95, № 7: e910-20. URL: https://doi.org/10.1212/WNL. 0000000000009848.

20. Aggarwal G., Lippi G., Michael Henry B. Cerebrovascular ­disease is associated with an increased disease severity in patients with Corona­virus Disease 2019 (COVID19): a pooled analysis of published literature. Int J Stroke. 2020. Vol. 15, № 4. Р. 385-9.

21. Oxley T.J. et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of ­COVID-19 in the young. N Engl J Med. 2020. Vol. 382, № 20: e60.

22. Reddy S.T. et al. Cerebrovascular disease in patients with ­COVID-19: a review of the literature and case series. Case Rep Neurol. 2020.Vol. 12, № 2. Р. 199-209.

23. Teuwen L.A. et al. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020. Vol. 20, № 7. Р. 389-91.

24. Varga Z. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in ­COVID-19. Lancet. 2020. Vol. 395, № 10234. Р. 1417-8.

25. Solomon IH, Normandin E, Bhattacharyya S, Mukerji SS, Keller K, Ali AS, Adams G, Hornick JL, Padera RF Jr, Sabeti P. Neuropathological Features of Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(10):98-92. https://doi.org/10.1056/ NEJMc2019373.

26. Coolen T, Lolli V, Sadeghi N, Rovai A, Trotta N, Taccone FS, Creteur J, Henrard S, Goffard JC, Dewitte O, Naeije G, Goldman S, De Tiège X. Early postmortem brain MRI findings in COVID-19 non-survivors.Neurology. 2020; 95(14): e2016-27. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010116.

27. Kanberg N, Ashton NJ, Andersson LM, Yilmaz A, Lindh M, Nilsson S, Price RW, Blennow K, Zetterberg H, Gisslén M. Neurochemical evidence of astrocytic and neuronal injury commonly found in COVID-19. Neurology. 2020;95(12): e1754-9. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010111.

28. Matschke J, et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol. 2020;19(11):919-29.

29. Moriguchi T, et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020;94:55-8.

30. Paniz-Mondolfi A, et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2).J Med Virol. 2020; 92(7):699-702.

31. Hamming I, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis.J Pathol. 2004;203(2):631-7.

32. Chen L, et al. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc Res. 2020;116(6):1097-100.

33. Baig AM, et al. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-8.

34. Li MY, et al. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty. 2020;9(1):45.

35. Qi F, et al. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):135-40.

36. Sungnak W, et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med. 2020;26(5):681-7.

37. Chen R, et al. The spatial and cell-type distribution of SARS-CoV-2 receptor ACE2 in human and mouse brain.BioRxiv.2020; https://doi.org/10.1101/ 2020.04.07.030650.

38. Song E, et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. BioRxiv.2020; https://doi.org/10.1101/2020.06.25.169946.

39. Zhang BZ, Chu H, Han S, Shuai H, Deng J, Hu YF, Gong HR, Lee AC, Zou Z, Yau T, Wu W, Hung IF, Chan JF, Yuen KY, Huang JD. SARS-CoV-2 infects human neural progenitor cells and brain organoids. Cell Res. 2020;30(10): 928-31. https://doi.org/10.1038/s41422-020–0390-x.

40. Kase Y, Okano H. Expression of ACE2 and a viral virulence-regulating factor CCN family member 1 in human iPSC-derived neural cells: implications for COVID-19-related CNS disorders. Inflamm Regen. 2020;40:32. https://doi.org/ 10.1186/s41232-020–00143-6.

41. Ramani, A., et al., SARS-CoV-2 targets cortical neurons of 3D human brain organoids and shows neurodegeneration-like effects BioRxiv, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.106575doi.

42. Kehoe PG, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is reduced in Alzheimer’s disease in association with increasing amyloid-beta and tau pathology. Alzheimers Res Ther. 2016;8(1):50.

43. He, L., et al., Pericyte-specific vascular expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 — implications for microvascular inflammation and hypercoagulopathy in COVID-19 patients. prepublished bioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/ 2020.05.11.0885002020.

44. Wang, K., et al., SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147- spike protein. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.14.9883452020.

45. Cantuti-Castelvetri L, et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and provides a possible pathway into the central nervous system. BioRxix.2020; https://doi.org/10.1101/2020.06.07.137802.

46. Iadecola C, Anrather J, Kamel H. Effects of COVID-19 on the Nervous System. Cell. 2020;183(1):16-27.e1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.028.

47. Zenaro E, Piacentino G, Constantin G. The blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2017;107:41-56.

48. Attwell D, et al. What is a pericyte? J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36(2):451-5.

49. Sweeney MD, Ayyadurai S, Zlokovic BV. Pericytes of the neurovascular unit: key functions and signaling pathways. Nat Neurosci. 2016;19(6):771-83.

50. Hall CN, et al. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease. Nature. 2014;508(7494):55-60.

51. Armulik A, et al. Pericytes regulate the blood-brain barrier. Nature. 2010; 468(7323):557-61.

52. Ribatti D, Nico B, Crivellato E. The role of pericytes in angiogenesis. Int J Dev Biol. 2011;55(3):261-8.

53. Ziegler CGK, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell. 2020;181(5):1016-35. e19.

54. He L, et al. Single-cell RNA sequencing of mouse brain and lung vascular and vessel-associated cell types. Sci Data. 2018;5:180160.

55. He L, et al. Analysis of the brain mural cell transcriptome. Sci Rep. 2016;6:35108.

56. Vanlandewijck M, et al. A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature.Nature. 2018;554(7693):475-80.

57. Cardot-Leccia N, Hubiche T, Dellamonica J, Burel-Vandenbos F, Passeron T. Pericyte alteration sheds light on micro-vasculopathy in COVID-19 infection. Intensive Care Med. 2020;46(9):1777-8. https://doi.org/10.1007/s00134-020–06147-7.

58. Williamson EJ, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;584(7821):430-6.

59. Atkins JL, Masoli JAH, Delgado J, Pilling LC, Kuo CL, Kuchel GA, Melzer D. Preexisting Comorbidities Predicting COVID-19 and Mortality in the UK Biobank Community Cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11): 2224-30. https://doi.org/10.1093/gerona/glaa183.

60. Mok VCT, Pendlebury S, Wong A, Alladi S, Au L, Bath PM, Biessels GJ, Chen C, Cordonnier C, Dichgans M, Dominguez J, Gorelick PB, Kim S, Kwok T, Greenberg SM, Jia J, Kalaria R, Kivipelto M, Naegandran K, Lam LCW, Lam BYK, Lee ATC, Markus HS, O’Brien J, Pai MC, Pantoni L, Sachdev P, Skoog I, Smith EE, Srikanth V, Suh GH, Wardlaw J, Ko H, Black SE, Scheltens P. Tackling challenges in care of Alzheimer’s disease and other dementias amid the COVID-19 pandemic, now and in the future. Alzheimers Dement. 2020;16(11):1571-81. https://doi.org/10.1002/alz.12143.

61. Pendlebury ST, Rothwell PM, Oxford Vascular S. Incidence and prevalence of dementia associated with transient ischaemic attack and stroke: analysis of the population-based Oxford Vascular study. Lancet Neurol. 2019;18(3):248-58.

62. Mijajlovic MD, et al. Post-stroke dementia — a comprehensive review. BMC Med. 2017;15(1):11.

63. Staekenborg SS, et al. Small vessel versus large vessel vascular dementia: risk factors and MRI findings. J Neurol. 2008;255(11):1644-51. discussion 1813-4.

64. Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration.Stroke. 1997;28(3):491-9.

65. Gorelick PB, et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(9):2672-713.

66. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol. 2019;18(7):684-96.

67. Ostergaard L, et al. Cerebral small vessel disease: capillary pathways to stroke and cognitive decline. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(2):302-25.

68. Brun G, Hak JF, Coze S, Kaphan E, Carvelli J, Girard N, Stellmann JP. COVID19-White matter and globus pallidum lesions: demyelination or small-vessel vasculitis? Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(4): e777. https://doi. org/10.1212/NXI.0000000000000777.

69. Reichard RR, et al. Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology. Acta Neuropathol. 2020;140(1):1-6.

70. Lang M, Buch K, Li MD, Mehan WA Jr, Lang AL, Leslie-Mazwi TM, Rincon SP. Leukoencephalopathy Associated with Severe COVID-19 Infection: Sequela of Hypoxemia? AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41(9):1641-5. https://doi.org/ 10.3174/ajnr.A6671.

71. Bennett IJ, Madden DJ. Disconnected aging: cerebral white matter integrity and age-related differences in cognition.Neuroscience. 2014;276:187-205.

72. Ystad M, et al. Cortico-striatal connectivity and cognition in normal aging: a combined DTI and resting state fMRI study. Neuroimage. 2011;55(1):24-31.

73. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013; 12(5):483-97.

74. Montagne A, et al. Pericyte degeneration causes white matter dysfunction in the mouse central nervous system. Nat Med. 2018;24(3):326-37.

75. Petersen MA, et al. Fibrinogen activates BMP signaling in oligodendrocyte progenitor cells and inhibits remyelination after vascular damage. Neuron. 2017;96(5):1003-12. e7.

76. Keable A, et al. Deposition of amyloid β in the walls of human leptomeningeal arteries in relation to perivascular drainage pathways in cerebral amyloid angiopathy. Biochim Biophys Acta. 2016;1862(5):1037-46.

77. Weller RO, et al. Perivascular drainage of amyloid-β peptides from the brain and its failure in cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2008;18(2):253-66.

78. Brown R, et al. Understanding the role of the perivascular space in cerebral small vessel disease. Cardiovasc Res. 2018;114(11):1462-73.

79. Mestre H, et al. Perivascular spaces, glymphatic dysfunction, and small vessel disease. Clin Sci (Lond). 2017;131(17):2257-74.

80. Charidimou A, et al. MRI-visible perivascular spaces in cerebral amyloid angiopathy and hypertensive arteriopathy. Neurology. 2017;88(12):1157-64.

81. Charidimou A, et al. White matter perivascular spaces are related to cortical superficial siderosis in cerebral amyloid angiopathy. Stroke. 2014;45(10):2930-5.

82. Charidimou A, et al. White matter perivascular spaces: an MRI marker in pathology-proven cerebral amyloid angiopathy? Neurology. 2014; 82(1):57-62.

83. Czarnowska E, Karwatowska-Prokopczuk E. Ultrastructural demonstration of endothelial glycocalyx disruption in the reperfused rat heart. Involvement of oxygen free radicals.Basic Res Cardiol. 1995;90(5):357-64.

84. Ishiharajima S, et al. Early membrane damage during ischemia in rat heart.Exp Mol Pathol. 1986;44(1):1-6.

85. Attems J, Jellinger KA. The overlap between vascular disease and Alzheimer’s disease — lessons from pathology. BMC Med. 2014;12:206.

86. Brun A, Englund E. A white matter disorder in dementia of the Alzheimer type: a pathoanatomical study. Ann Neurol. 1986;19(3):253-62.

87. Love S, Miners JS. Cerebrovascular disease in ageing and Alzheimer’s disease.Acta Neuropathol. 2016;131(5):645-58.

88. Love S, Miners JS. Small vessel disease, neurovascular regulation and cognitive impairment: post-mortem studies reveal a complex relationship, still poorly understood. Clin Sci (Lond). 2017;131(14):1579-89.

89. Montagne A, et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015;85(2):296-302.

90. Nation DA, et al. Blood-brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction. Nat Med. 2019;25(2):270-6.

91. Lee S, et al. White matter hyperintensities are a core feature of Alzheimer’s disease: evidence from the dominantly inherited Alzheimer network. Ann Neurol. 2016;79(6):929-39.

92. Lee S, et al. White matter hyperintensities and the mediating role of cerebral amyloid angiopathy in dominantly-inherited Alzheimer’s disease. Plos One. 2018;13(5): e0195838.

93. Benzinger TL, et al. Regional variability of imaging biomarkers in autosomal dominant Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(47): E4502-9.

94. Nortley R, Korte N, Izquierdo P, Hirunpattarasilp C, Mishra A, Jaunmuktane Z, Kyrargyri V, Pfeiffer T, Khennouf L, Madry C, Gong H, Richard-Loendt A, Huang W, Saito T, Saido TC, Brandner S, Sethi H, Attwell D. Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes. Science. 2019;365(6450): eaav9518. https://doi.org/10.1126/science. aav9518.

95. Hald ES, Timm CD, Alford PW. Amyloid Beta Influences Vascular Smooth Muscle Contractility and Mechanoadaptation. J Biomech Eng. 2016;138(11). https://doi.org/10.1115/1.4034560.

96. Marco S, Skaper SD. Amyloid β-peptide1-42 alters tight junction protein distribution and expression in brain microvessel endothelial cells. Neurosci Lett. 2006;401(3):219-24.

97. Tai LM, et al. Amyloid-β-induced occludin down-regulation and increased permeability in human brain endothelial cells is mediated by MAPK activation. J Cell Mol Med. 2010;14(5):1101-12.

98. Biron KE, et al. Amyloid triggers extensive cerebral angiogenesis causing blood brain barrier permeability and hypervascularity in Alzheimer’s disease. Plos One. 2011;6(8): e23789.

99. Hartz AM, et al. Amyloid-β contributes to blood-brain barrier leakage in transgenic human amyloid precursor protein mice and in humans with cerebral amyloid angiopathy. Stroke. 2012;43(2):514-23.

100. Halliday MR, et al. Accelerated pericyte degeneration and blood-brain barrier breakdown in apolipoprotein E4 carriers with Alzheimer’s disease.J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(1):216-27.

101. Sengillo JD, et al. Deficiency in mural vascular cells coincides with blood-brain barrier disruption in Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2013;23(3):303-10.

102. DingR, HaseY, Ameen-AliKE, Ndung’uM, StevensonW, BarsbyJ, GourlayR, AkinyemiT, AkinyemiR, UemuraMT, PolvikoskiT, Mukaetova-LadinskaE, IharaM, KalariaRN. Loss of capillary pericytes and the blood-brain barrier in white matter in poststroke and vascular dementias and Alzheimer’s disease.Brain Pathol. 2020;30(6):1087-101. https://doi.org/10.1111/bpa.12888.

103. Sagare AP, et al. Pericyte loss influences Alzheimer-like neurodegeneration in mice. Nat Commun. 2013;4:2932.

104. Miners JS, Schulz I, Love S. Differing associations between Aβ accumulation, hypoperfusion, blood-brain barrier dysfunction and loss of PDGFRB pericyte marker in the precuneus and parietal white matter in Alzheimer’s disease. J Cereb Blood Flow Metab. 2018;38(1):103-15.

105. Verbeek MM, et al. Rapid degeneration of cultured human brain pericytes by amyloid β protein. J Neurochem. 1997;68(3):1135-41.

106. Rabin JS, et al. Vascular risk and β-amyloid are synergistically associated with cortical tau. Ann Neurol. 2019;85(2):272-9.

107. Kim HJ, et al. Assessment of extent and role of tau in subcortical vascular cognitive impairment using 18F-AV1451 positron emission tomography imaging. JAMA Neurol. 2018;75(8):999-1007.

108. Wen Y, et al. Transient cerebral ischemia induces site-specific hyperphosphorylation of tau protein. Brain Res. 2004;1022(1-2):30-8.

109. Qiu L, et al. Chronic cerebral hypoperfusion enhances tau hyperphosphorylation and reduces autophagy in Alzheimer’s disease mice. Sci Rep. 2016;6:23964.

110. Burkhart KK, et al. Alterations in tau phosphorylation in rat and human neocortical brain slices following hypoxia and glucose deprivation. Exp Neurol. 1998;154(2):464-72.

111. Liu CC, Yamazaki Y, Heckman MG, Martens YA, Jia L, Yamazaki A, Diehl NN, Zhao J, Zhao N, DeTure M, Davis MD, Felton LM, Qiao W, Li Y, Li H, Fu Y, Wang N, Wren M, Aikawa T, Holm ML, Oue H, Linares C, Allen M, Carrasquillo MM, Murray ME, Petersen RC, Ertekin-Taner N, Dickson DW, Kanekiyo T, Bu G. Tau and apolipoprotein E modulate cerebrovascular tight junction integrity independent of cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1372-83. https://doi. org/10.1002/alz.12104.

112. Bennett RE, et al. Tau induces blood vessel abnormalities and angiogenesisrelated gene expression in P301L transgenic mice and human Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(6): E1289-98.

113. Park L, et al. Tau induces PSD95-neuronal NOS uncoupling and neurovascular dysfunction independent of neurodegeneration. Nat Neurosci. 2020;23(9):1079-89.

114. Bourassa P, et al. Brain mural cell loss in the parietal cortex in Alzheimer’s disease correlates with cognitive decline and TDP-43 pathology. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020;46(5):458-77.

115. Thammisetty SS, et al. Age-related deregulation of TDP-43 after stroke enhances NF-kappaB-mediated inflammation and neuronal damage. J Neuroinflammation. 2018;15(1):312.

116. Swirski M, et al. Evaluating the relationship between amyloid-β and αsynuclein phosphorylated at Ser129 in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease. Alzheimers Res Ther. 2014;6(5-8):77.

117. Pietronigro E, Zenaro E, Constantin G. Imaging of leukocyte trafficking in Alzheimer’s disease. Front Immunol. 2016;7:33.

118. Zenaro E, et al. Neutrophils promote Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nat Med. 2015;21(8):880-6.

119. McManus RM, et al. Respiratory infection promotes T cell infiltration and amyloid-β deposition in APP/PS1 mice. Neurobiol Aging. 2014;35(1):109-21.

120. Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2): 271-80. e8.

121. Xu J, Lazartigues E. Expression of ACE2 in Human Neurons Supports the Neuro-Invasive Potential of COVID-19 Virus. Cell Mol Neurobiol. 2020:1-5. https://doi.org/10.1007/s10571-020–00915-1.

122. Lukiw WJ, Pogue A, Hill JM. SARS-CoV-2 Infectivity and Neurological Targets in the Brain.Cell Mol Neurobiol. 2020:1-8. https://doi.org/10.1007/s10571-020–00947-7.

123. Netland J, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol. 2008;82(15):7264-75.

124. JiangRD, LiuMQ, ChenY, ShanC, ZhouYW, ShenXR, LiQ, ZhangL, ZhuY, SiHR, WangQ, MinJ, WangX, ZhangW, LiB, ZhangHJ, BaricRS, ZhouP, YangXL, ShiZL. Pathogenesis of SARS-CoV-2 in Transgenic Mice Expressing Human Angiotensin-Converting Enzyme 2.Cell. 2020;182(1):50-8.e8. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.027.

125. Kuba K, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8):875-9.

126. Glowacka I, et al. Differential downregulation of ACE2 by the spike proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus and human coronavirus NL63. J Virol. 2010;84(2):1198-205.

127. Haga S, et al. Modulation of TNF-α-converting enzyme by the spike protein of SARS-CoV and ACE2 induces TNF-α production and facilitates viral entry. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(22):7809-14.

128. Ferreira AJ, et al. Therapeutic implications of the vasoprotective axis of the renin-angiotensin system in cardiovascular diseases. Hypertension. 2010; 55(2):207-13.

129. Paz Ocaranza M, et al. Counter-regulatory renin-angiotensin system in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2020;17(2):116-29.

130. Arroja MM, Reid E, McCabe C. Therapeutic potential of the renin angiotensin system in ischaemic stroke. Exp Transl Stroke Med. 2016;8:8.

131. Chrysant SG. The pathophysiologic role of the brain renin-angiotensin system in stroke protection: clinical implications. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(6):454-9. 132. McCarthy CA, Facey LJ, Widdop RE. The protective arms of the reninangiontensin system in stroke. Curr Hypertens Rep. 2014;16(7):440.

133. Evans CE, et al. ACE2 activation protects against cognitive decline and reduces amyloid pathology in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2020;139(3):485-502.

134. Wang XL, et al. Deficiency of angiotensin-converting enzyme 2 causes deterioration of cognitive function. NPJ Aging Mech Dis. 2016;2:16024.

135. Lanza K, et al. Covid-19: the renin-angiotensin system imbalance hypothesis. Clin Sci (Lond). 2020;134(11):1259-64.

136. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020;76:14-20. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037.

137. Deshotels MR, et al. Angiotensin II mediates angiotensin converting enzyme type 2 internalization and degradation through an angiotensin II type I receptor-dependent mechanism. Hypertension. 2014;64(6):1368-75.

138. Pasanen L, Launonen H, Siltari A, Korpela R, Vapaatalo H, Salmenkari H, Forsgard RA. Age-related changes in the local intestinal renin-angiotensin system in normotensive and spontaneously hypertensive rats. J Physiol Pharmacol. 2019;70(2). . https://doi.org/10.26402/jpp.2019.2.03.

139. Schouten LR, et al. Age-dependent changes in the pulmonary reninangiotensin system are associated with severity of lung injury in a model of acute lung injury in rats. Crit Care Med. 2016;44(12): e1226-35.

140. Xie X, et al. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci. 2006;78(19):2166-71.

141. Yoon HE, et al. Age-associated changes in the vascular renin-angiotensin system in mice. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:6731093.

142. Bukowska A, et al. Protective regulation of the ACE2/ACE gene expression by estrogen in human atrial tissue from elderly men. Exp Biol Med (Maywood). 2017;242(14):1412-23.

143. Stelzig KE, et al. Estrogen regulates the expression of SARS-CoV-2 receptor ACE2 in differentiated airway epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;318(6): L1280-1.

144. Cao Y, et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020;6:11.

145. Li W, et al. Receptor and viral determinants of SARS-coronavirus adaptation to human ACE2. EMBO J. 2005;24(8):1634-43.

146. Grover A, Oberoi M. A systematic review and meta-analysis to evaluate the clinical outcomes in COVID-19 patients on angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers.Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020: pvaa064. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa064.

147. Zhang X, et al. ACEI/ARB use and risk of infection or severity or mortality of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2020;158: 104927.

148. Wang D, et al. Renin-angiotensin-system, a potential pharmacological candidate, in acute respiratory distress syndrome during mechanical ventilation. Pulm Pharmacol Ther. 2019;58:101833.

149. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934-43. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994.

150. Fan E, et al. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? Lancet Respir Med. 2020; 8(8):816-21.

151. Doerschug KC, et al. Renin-angiotensin system activation correlates with microvascular dysfunction in a prospective cohort study of clinical sepsis. Crit Care. 2010;14(1): R24.

152. Imai Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112-6.

153. Wosten-van Asperen RM, et al. Imbalance between pulmonary angiotensinconverting enzyme and angiotensin-converting enzyme 2 activity in acute respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(9): e438-41.

154. Crowley SD, Rudemiller NP. Immunologic effects of the renin-angiotensin system. J Am Soc Nephrol. 2017;28(5):1350-61.

155. Meng J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):757-60.

156. Rey-Parra GJ, et al. Angiotensin converting enzyme 2 abrogates bleomycininduced lung injury. J Mol Med (Berl). 2012;90(6):637-47.

157. Fang Y, Gao F, Liu Z. Angiotensin-converting enzyme 2 attenuates inflammatory response and oxidative stress in hyperoxic lung injury by regulating NF-kappaB and Nrf2 pathways. QJM. 2019;112(12):914-24.

158. Klein N, et al. Angiotensin-(1-7) protects from experimental acute lung injury. Crit Care Med. 2013;41(11): e334-43.

159. Haddad JJ, Saade NE, Safieh-Garabedian B. Interleukin-10 and the regulation of mitogen-activated protein kinases: are these signalling modules targets for the anti-inflammatory action of this cytokine? Cell Signal. 2003;15(3):255-67.

160. Zoufaly A, et al. Human recombinant soluble ACE2 in severe COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1154-8.

161. Abd El-Aziz, T.M., A. Al-Sabi, and J. D. Stockand, Human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2) shows promise for treating severe COVID-19. Signal Transduct Target Ther, 2020. 5(1): p. 258.

162. Kehoe PG, et al. Angiotensin-III is increased in Alzheimer’s disease in association with amyloid-β and tau pathology. J Alzheimers Dis. 2017;58(1): 203-14.

163. Miners JS, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) levels and activity in Alzheimer’s disease, and relationship of perivascular ACE-1 to cerebral amyloid angiopathy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008;34(2):181-93.

164. Miners S, et al. Angiotensin-converting enzyme levels and activity in Alzheimer’s disease: differences in brain and CSF ACE and association with ACE1 genotypes. Am J Transl Res. 2009;1(2):163-77.

165. Tian M, et al. Central angiotensin II-induced Alzheimer-like tau phosphorylation in normal rat brains. FEBS Lett. 2012;586(20):3737-45.

166. Zhu D, et al. Central angiotensin II stimulation promotes β amyloid production in Sprague Dawley rats. Plos One. 2011;6(1): e16037.

167. Kehoe PG. The coming of age of the angiotensin hypothesis in Alzheimer’s disease: progress toward disease prevention and treatment? J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1443-66.

168. Chen JL, et al. Angiotensin-(1-7) administration attenuates Alzheimer’s disease-like neuropathology in rats with streptozotocin-induced diabetes via Mas receptor activation. Neuroscience. 2017;346:267-77.

169. Kamel AS, et al. Stimulation of ACE2/ANG(1-7)/Mas axis by diminazene ameliorates Alzheimer’s disease in the d-galactose-ovariectomized rat model: role of PI3K/Akt pathway. Mol Neurobiol. 2018;55(10):8188-202.

170. Griendling KK, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1994; 74(6):1141-8.

171. Touyz RM, Schiffrin EL. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Pharmacol Rev. 2000;52(4):639-72.

172. Naveri L, Stromberg C, Saavedra JM. Angiotensin II AT1 receptor mediated contraction of the perfused rat cerebral artery. Neuroreport. 1994;5(17): 2278-80.

173. Matsugi T, Chen Q, Anderson DR. Contractile responses of cultured bovine retinal pericytes to angiotensin II. Arch Ophthalmol. 1997;115(10):1281-5.

174. Kawamura H, et al. Effects of angiotensin II on the pericyte-containing microvasculature of the rat retina. J Physiol. 2004;561(Pt 3):671-83.

175. Fleegal-DeMotta MA, Doghu S, Banks WA. Angiotensin II modulates BBB permeability via activation of the AT(1) receptor in brain endothelial cells. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(3):640-7.

176. Zhang M, et al. Angiotensin II induced cerebral microvascular inflammation and increased blood-brain barrier permeability via oxidative stress. Neuroscience. 2010;171(3):852-8.

177. Carbajo-Lozoya J, et al. Angiotensin II modulates VEGF-driven angiogenesis by opposing effects of type 1 and type 2 receptor stimulation in the microvascular endothelium. Cell Signal. 2012;24(6):1261-9.

178. Kim JH, et al. Blockade of angiotensin II attenuates VEGF-mediated bloodretinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(3):621-8.

179. Tamarat R, et al. Angiotensin II angiogenic effect in vivo involves vascular endothelial growth factor- and inflammation-related pathways. Lab Invest. 2002;82(6):747-56.

180. Kazama K, et al. Angiotensin II impairs neurovascular coupling in neocortex through NADPH oxidase-derived radicals. Circ Res. 2004;95(10):1019-26.

181. Nishimura Y, et al. The angiotensin AT1 receptor antagonist CV-11974 regulates cerebral blood flow and brain angiotensin AT1 receptor expression. Basic Res Cardiol. 1998;93(Suppl 2):63-8.

182. Vraamark T, et al. Angiotensin II receptor antagonist CV-11974 and cerebral blood flow autoregulation. J Hypertens. 1995;13(7):755-61.

183. Diem AK, et al. A control mechanism for intra-mural peri-arterial drainage via astrocytes: how neuronal activity could improve waste clearance from the brain. Plos One. 2018;13(10): e0205276.

184. Tarasoff-Conway JM, et al. Clearance systems in the brain-implications for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2015;11(8):457-70.

185. Greenberg SM, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease — one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):30-42.

186. Munk AS, et al. PDGF-B is required for development of the glymphatic system. Cell Rep. 2019;26(11):2955-69. e3.

187. Gundersen GA, et al. Evidence that pericytes regulate aquaporin-4 polarization in mouse cortical astrocytes. Brain Struct Funct. 2014;219(6): 2181-6.

188. Qin Y, et al. Aquaporin changes during diabetic retinopathy in rats are accelerated by systemic hypertension and are linked to the reninangiotensin system. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(6):3047-53.

189. Gallagher PE, et al. Distinct roles for ANG II and ANG-(1-7) in the regulation of angiotensin-converting enzyme 2 in rat astrocytes. Am J Physiol Cell Physiol. 2006;290(2): C420-6.

190. Ramanan VK, Saykin AJ. Pathways to neurodegeneration: mechanistic insights from GWAS in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and related disorders. Am J Neurodegener Dis. 2013;2(3):145-75.

191. Tosto G, Reitz C. Genome-wide association studies in Alzheimer’s disease: a review. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;13(10):381.

192. Morgan BP. Complement in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Semin Immunopathol. 2018;40(1):113-24.

193. Heneka MT, et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature. 2013;493(7434):674-8.

194. Ising C, et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature. 2019;575(7784):669-73.

195. Shagdarsuren E, et al. Complement activation in angiotensin II-induced organ damage. Circ Res. 2005;97(7):716-24.

196. Zhang C, et al. Complement 5a receptor mediates angiotensin II-induced cardiac inflammation and remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34(6):1240-8.

197. Zhao M, et al. Angiotensin II stimulates the NLRP3 inflammasome to induce podocyte injury and mitochondrial dysfunction. Kidney Dis (Basel). 2018;4(2): 83-94.

198. Risitano AM, et al. Complement as a target in COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020;20(6):343-4.

199. Choudhury A, Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J Med Virol. 2020;92(10):2105-13. https://doi.org/10.1002/jmv.25987.

200. De Batista PR, et al. Toll-like receptor 4 upregulation by angiotensin II contributes to hypertension and vascular dysfunction through reactive oxygen species production. Plos One. 2014;9(8): e104020.

201. Nakashima T, et al. TLR4 is a critical regulator of angiotensin II-induced vascular remodeling: the roles of extracellular SOD and NADPH oxidase. Hypertens Res. 2015;38(10):649-55.

202. Dange RB, et al. Central blockade of TLR4 improves cardiac function and attenuates myocardial inflammation in angiotensin II-induced hypertension. Cardiovasc Res. 2014;103(1):17-27.

203. Sheikh BN, et al. Neural metabolic imbalance induced by MOF dysfunction triggers pericyte activation and breakdown of vasculature. Nat Cell Biol. 2020;22(7):828-41.

204. Toelzer, C., et al., Unexpected free fatty acid binding pocket in the cryo-EM structure of SARS-CoV-2 spike protein. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10. 1101/2020.06.18.158584.

205. Shen B, et al. Proteomic and metabolomic characterization of COVID-19 patient sera. Cell. 2020;182(1):59-72. e15.

206. Snowden SG, et al. Association between fatty acid metabolism in the brain and Alzheimer disease neuropathology and cognitive performance: a nontargeted metabolomic study. Plos Med. 2017;14(3): e1002266.

207. Labandeira-Garcia JL, et al. Brain renin-angiotensin system and microglial polarization: implications for aging and neurodegeneration. Front Aging Neurosci. 2017;9:129.

208. Biancardi VC, et al. Cross talk between AT1 receptors and toll-like receptor 4 in microglia contributes to angiotensin II-derived ROS production in the hypothalamic paraventricular nucleus. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016; 310(3): H404-15.

209. Liang B, et al. Angiotensin-(1-7) attenuates angiotensin ii-induced ICAM-1, VCAM-1, and MCP-1 expression via the MAS receptor through suppression of p38 and NF-kappaB pathways in HUVECs. Cell Physiol Biochem. 2015; 35(6):2472-82.

210. Rustenhoven J, et al. Brain pericytes as mediators of neuroinflammation. Trends Pharmacol Sci. 2017;38(3):291-304.

211. Hellner K, et al. Angiotensin-(1-7) enhances LTP in the hippocampus through the G-protein-coupled receptor Mas. Mol Cell Neurosci. 2005;29(3):427-35.

212. Gironacci MM, et al. Neuromodulatory role of angiotensin-(1-7) in the central nervous system. Clin Sci (Lond). 2013;125(2):57-65.

213. Bennion DM, et al. Neuroprotective mechanisms of the ACE2-angiotensin- (1-7)-Mas axis in stroke. Curr Hypertens Rep. 2015;17(2):3.

214. Wright JW, Harding JW. Contributions by the brain renin-angiotensin system to memory, cognition, and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2019;67(2):469-80.

215. Jiang T, et al. ACE2-Ang-(1-7)-Mas axis in brain: a potential target for prevention and treatment of ischemic stroke. Curr Neuropharmacol. 2013;11(2):209-17.

216. Regenhardt RW, Bennion DM, Sumners C. Cerebroprotective action of angiotensin peptides in stroke. Clin Sci (Lond). 2014;126(3):195-205.

217. Uekawa K, et al. Intracerebroventricular infusion of angiotensin-(1-7) ameliorates cognitive impairment and memory dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2016;53(1):127-33.

218. Cao C, et al. Chronic angiotensin 1-7 infusion prevents angiotensin-iiinduced cognitive dysfunction and skeletal muscle injury in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):297-309.

219. Roses AD. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer’s disease. Annu Rev Med. 1996;47:387-400.

220. Tsai MS, et al. Apolipoprotein E: risk factor for Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 1994;54(4):643-9.

221. Montagne A, et al. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature. 2020;581(7806):71-6.

222. Love S, et al. Development, appraisal, validation and implementation of a consensus protocol for the assessment of cerebral amyloid angiopathy in post-mortem brain tissue. Am J Neurodegener Dis. 2014;3(1):19-32.

223. Kuo CL, Pilling LC, Atkins JL, Masoli JAH, Delgado J, Kuchel GA, Melzer D. APOE e4 Genotype Predicts Severe COVID-19 in the UK Biobank Community Cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 202015;75(11):2231-2. https://doi.org/10.1093/gerona/glaa131.

224. Yamazaki Y, et al. ApoE (Apolipoprotein E) in brain pericytes regulates endothelial function in an isoform-dependent manner by modulating basement membrane components. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(1):128-44.

225. Thambisetty M, et al. APOE ϵ4 genotype and longitudinal changes in cerebral blood flow in normal aging. Arch Neurol. 2010;67(1):93-8.

226. Koizumi K, et al. Apoϵ4 disrupts neurovascular regulation and undermines white matter integrity and cognitive function. Nat Commun. 2018;9(1):3816.

227. Kloske CM, Wilcock DM. The important interface between apolipoprotein E and neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Front Immunol. 2020;11:754.

228. Patel VB, et al. Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167-76.

229. Gooz M. ADAM-17: the enzyme that does it all. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010;45(2):146-69.

230. Cui S, et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1421-4.

231. Klok FA, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145-7.

232. Martin K, et al. Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(6):1308-13.

233. Thachil J, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-6.

234. Aryal MR, et al. Venous thromboembolism in COVID-19: towards an ideal approach to thromboprophylaxis, screening, and treatment. Curr Cardiol Rep. 2020;22(7):52.

235. Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol. 2020;20(5):269-70.

236. Hegerova L, et al. Use of convalescent plasma in hospitalized patients with COVID-19: case series. Blood. 2020;136(6):759-62.

237. Gucyetmez B, et al. Therapeutic plasma exchange in patients with COVID-19 pneumonia in intensive care unit: a retrospective study. Crit Care. 2020; 24(1):492.

238. Morath C, et al. Plasma exchange in critically ill COVID-19 patients. Crit Care. 2020;24(1):481.

239. Fernandez-Ruiz M, et al. Tocilizumab for the treatment of adult patients with severe COVID-19 pneumonia: a single-center cohort study. J Med Virol. 2020;.

240. Montesarchio V, Parrela R, Iommelli C, Bianco A, Manzillo E, Fraganza F, Palumbo C, Rea G, Murino P, De Rosa R, Atripaldi L, D’Abbraccio M, Curvietto M, Mallardo D, Celentano E, Grimaldi AM, Palla M, Trojaniello C, Vitale MG, Million-Weaver SL, Ascierto PA. Outcomes and biomarker analyses among patients with COVID-19 treated with interleukin 6 (IL-6) receptor antagonist sarilumab at a single institution in Italy. J Immunother Cancer. 2020;8(2): e001089. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-001089.

241. Leng Z, et al. Transplantation of ACE2(–) mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging Dis. 2020;11(2):216-28.

242. Cheng Z, et al. Mesenchymal stem cells attenuate blood-brain barrier leakage after cerebral ischemia in mice. J Neuroinflammation. 2018; 15(1):135.

243. Chao YX, He BP, Tay SS. Mesenchymal stem cell transplantation attenuates blood brain barrier damage and neuroinflammation and protects dopaminergic neurons against MPTP toxicity in the substantia nigra in a model of Parkinson ‘s disease. J Neuroimmunol. 2009;216(1-2):39-50.

244. Tang G, et al. Mesenchymal stem cells maintain blood-brain barrier integrity by inhibiting aquaporin-4 upregulation after cerebral ischemia. Stem Cells. 2014;32(12):3150-62.

245. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020; 395(10223):473-5.

246. Horby, P., et al., Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. medRxiv, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/ 2020.06.22.20137273.

247. Artigas A, et al. Inhalation therapies in acute respiratory distress syndrome. Ann Transl Med. 2017;5(14):293.

248. Ortiz-Diaz E, et al. Emerging pharmacological therapies for prevention and early treatment of acute lung injury. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(4): 448-58

.

249. Yamaya M, et al. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells. Respir Investig. 2020;58(3):155-68.

250. Jeon S, Ko M, Lee J, Choi I, Byun SY, Park S, Shum D, Kim S. Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(7): e00819-20. https://doi.org/10. 1128/AAC.00819-20.

251. Hadjadj J, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020;369(6504):718-24.

252. Felgenhauer U, Schoen A, Gad HH, Hartmann R, Schaubmar AR, Failing K, Drosten C, Weber F. Inhibition of SARS-CoV-2 by type I and type III interferons. J Biol Chem. 2020;295(41):13958-64. https://doi.org/10.1074/jbc. AC120.013788.

253. Hung IF, et al. Triple combination of interferon β-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020;395(10238):1695-704.

254. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020; 8(4): e21.

255. Flacco ME, Acuti Martellucci C, Bravi F, Parruti G, Cappadona R, Mascitelli A, Manfredini R, Mantovani LG, Manzoli L. Treatment with ACE inhibitors or ARBs and risk of severe/lethal COVID-19: a meta-analysis. Heart. 2020; 106(19):1519-24. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-317336.

256. Rizk JG, Kalantar-Zadeh K, Mehra MR, Lavie CJ, Rizk Y, Forthal DN. PharmacoImmunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs. 2020;80(13):1267-92. https://doi.org/10.1007/s40265-020–01367-z.

257. Alijotas-Reig J, et al. Immunomodulatory therapy for the management of severe COVID-19. Beyond the anti-viral therapy: a comprehensive review. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102569.

258. Chibber P, Haq SA, Ahmed I, Andrabi NI, Singh G. Advances in the possible treatment of COVID-19: A review. Eur J Pharmacol. 2020;883:173372. https:// doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173372.

259. Bianchetti A, et al. Clinical presentation of COVID19 in dementia patients. J Nutr Health Aging. 2020;24(6):560-2.

260. Hwang JM, et al. Neurological diseases as mortality predictive factors for patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Neurol Sci. 2020;41(9): 2317-24.