Сучасні можливості вдосконалення терапії хвороби Паркінсона

Метою лікування хвороби Паркінсона (ХП) є передусім корекція дефіциту дофаміну в нігростріарній системі. Для цього здебільшого застосовують препарати леводопи й агоністи дофамінових рецепторів. Хоча препарати лево­допи вважають «золотим стандартом» ­терапії, їхнє тривале використання може призвести до розвитку моторних флуктуацій і лікарських дискінезій.

Сучасні агоністи дофамінових рецепторів, які за ефективністю не поступаються леводопі, є препаратами вибору для терапії пацієнтів із ранніми стадіями ХП, натомість на пізніших стадіях їх використовують як додаткову тера­пію для корекції моторних флуктуацій і ­дискінезій.

Одним із найчастіше застосовуваних представників цієї групи препаратів є праміпексол. Він ефективний і в монотерапії, і в складі комбінованого лікування. Форма праміпексолу з пролонгованим вивільненням діючої речовини для приймання раз на день дає змогу досягти стабільнішої концентрації препарату в плазмі, спростити ­схему ­лікування і підвищити прихильність таких пацієнтів до терапії.

Лікування ХП є однією з найважливіших проб­лем сучасної невро­логії, що зумовлено значною поширеністю цього нейро­дегенеративного захворювання й тяжким характером моторних порушень, що призводять до інва­лідизації та ­соціальної дезадаптації пацієнтів.

Нині у світі налічується понад 4 млн пацієнтів, а до 2040 р., за прогнозами експертів, через ­стрімке старіння населення ця кількість сягне 14,2 млн осіб (WHO, 2019). За статистикою Міністерства ­охорони здоров’я (МОЗ), в Украї­ні ­зареєстровано понад 23 тис. осіб із ХП, або близько 62 випадки на 100 тис. насе­лення, і щороку цей діагноз встановлюють 2 500 українцям (МОЗ України, 2019).

Ураження нервової системи за ХП є мультисис­темним, зачіпає як центральні, так і ­пери­феричні нейрональні структури, проте визначальною для формування клінічного синдрому захворювання (брадикінезія, тремор спокою, м’язова ригідність, постуральні порушення) є патологія дофамінпродукуючих нейронів у компактній частині чорної субстанції середнього мозку [1].

Ключовим підходом у терапії ХП залиша­ється корекція нейротрансмітерного, і передусім моноаміно­вого дисбалансу в центральній ­нервовій системі.

Роль агоністів дофаміну в лікуванні хвороби Паркінсона

вгору

Хоча леводопа — метаболічний попередник дофаміну — все ще залишається основою фармако­терапії ХП, її тривале застосування пов’язане з розвитком у приблизно 30 % пацієнтів ­потенційно інвалідизуючих рухових ускладнень, ­зокрема добо­вих флукту­ацій симптоматики та дискінезій [2, 3].

Зазначені ускладнення на тлі наростаючих нейро­дегенеративних змін створюють цілу ­низку ­нових складних проблем [4].

Тож ­зусилля дослідників були ­спрямовані на розроб­лення і впровадження препаратів, що безпосередньо мали б вплив на ­постсинаптичні дофамінові рецептори.

Агоністи дофамінових рецепторів були введені в клінічну практику в середині минулого ­століття. Застосування препаратів першого покоління відіграло значну роль у розвитку стратегії фармакотерапії паркінсо­нізму, сприяло вивченню різних підтипів дофамінових рецепторів (D1–D5) та їхньої ролі в ґенезі рухових, психічних і поведінкових порушень [5].

Однак цим препаратам ерголінового ряду були ­притаманні численні побічні ефекти, наприклад ортостатична ­гіпотензія, синдром Рейно, заочеревинний і легеневий фіброз, ­клапанна пато­логія серця, нудота й блювання, загострення ­виразкової хвороби [6].

На початку 1990-х років були розроблено не­ерголінові агоністи дофамінових рецепторів (праміпексол, ропінірол, пірибедил, ротиготин), яким притаманна значно краща пере­носимість. Саме вони дали змогу препаратам цього класу посісти провідне місце ­серед сучасних протипаркінсонічних засобів.

У ­численних експериментальних дослід­жен­нях на моделях ­токсичного пошкод­жен­ня дофамінергічних і недофамінергічних нейронів були продемонстровані нейро­протекторні та антиоксидантні ефекти представників препаратів неерголінового ряду [7].

Завдяки наявності в структурі більшості агоністів ­дофамінових рецепторів гідроксильованого бензольного ­кільця, що має властивості скевенджера вільних ради­ка­лів, вони чинять антиоксидантний ефект.

Як відомо, вони підвищують експресію глутатіону, ­каталази і ­супер­оксиддисмутази в нейронах, ­запобігають дії міто­хондріальних токсинів, сприяють зменшенню концент­рації активних форм кисню в мітохондріальній фракції [6].

Антиапоптотичний потенціал найпереконливіше продемонстрований для праміпексолу, який у дослід­жен­нях на культурі клітин сприяв рекрутуванню мозкового нейро­трофічного фактора (BDNF), запобігав кальцій­залежній ­дегенерації мітохондрій, зменшував активацію каспаз-3 і ­вивільнення цитохрому С — індукторів апоп­тозу [8].

До дофамінергічних нейропротекторних властивостей праміпексолу й інших агоністів дофамінових рецепторів належать стимуляція пресинаптичних дофамінових ауто­рецепторів (конт­роль синтезу й кругообігу дофаміну), а також інгібування глутаматної нейротоксичності, по­в’яза­ної з гіперактивністю субталамічного ядра [9].

У межах дослід­жен­ня CALM-PD (Com­parison ofthe Agonist Pramipexole with Levodopa on Motor Complications ofParkinson’s Disease) застосування позитронної ­емісійної томографії допомогло виявити потенційну здатність ­праміпексолу уповільнювати темп наростання дегенеративних змін нігростріатних терміналей [10].

Агоністи дофамінових рецепторів діють безпосередньо на стріарні дофамінові рецептори, переважно підсімейства D2, і як правило, мають значно більший період напів­виведення, ніж леводопа [11].

У клінічних дослід­жен­нях із залученням пацієнтів із ранніми стадіями ХП початкова монотерапія ­агоністами дофамінових рецепторів протягом подвійних сліпих періо­дів спостереження тривалістю до 5 років асоціювалася зі значуще зниженим ризиком рухових ускладнень порів­няно з лікуванням леводопою.

Зокрема, в рандомізованому конт­рольованому до­сліджен­ні, у рамках якого пацієнти з ранньою стадією ХП протягом двох років отримували терапію леводопою (n = 151) або праміпексолом (n = 150), зміна показників за уніфікованою рейтинговою шкалою оцінювання ­стану пацієнтів із ХП (UPDRS) становила -7,3 ± 8,6 та -3,4 ± 8,6 бала, частота дискінезій — 30,7 і 9,9 %, а частка ­пацієнтів, що припинили лікування, 38,0 і 3,8 % відповідно [12].

Нині агоністи дофамінових рецепторів ­рекомендовано використовувати як засоби першої лінії терапії ХП, особ­ливо для пацієнтів молодого віку на ранніх стадіях захворювання. Крім того, їх призначають як терапію ­першої ­лінії для зменшення моторних флуктуацій у пацієнтів, які отримували лікування леводопою [13].

Обидва типи клінічної користі, ­ймовірно, ­пов’язані з їхнім довшим періодом напіввиведення, що сприяє постійній стимуляції дофамінових рецепторів.

Постійне цілодобове введення з дозуванням раз на день стало можливим завдяки трансдермальній формі препарату ротиготину, а нещодавно було розроблено нові препарати з пролонгованим вивільненням для ­неерголінових пероральних лікарських засобів ропініролу та праміпексолу. Використання таких лікарських форм, як свідчить практика, є зручним і сприяє поліпшенню комплаєнсу, особливо в пацієнтів із ранніми стадіями захворювання, на яких за допомогою ­монотерапії можливо досягти контро­лю стану [14].

Фармакокінетичні особливості праміпексолу з пролонгованим вивільненням

вгору

Праміпексол — синтетичний неерголіновий агоніст ­дофамінових рецепторів, що переважно діє на D3-підтип D2-дофамінових рецепторів у стріатумі та лімбічній ­системі. Він є одним із найефективніших препаратів цієї групи.

Серед переваг таких лікарських засобів:

• триваліший (порівняно з леводопою) період напів­виведення і стабільніша стимуляція дофамінових рецепторів;
• менший ризик розвитку моторних флуктуацій і дискінезій;
• ефективність щодо тремору;
• немає конкуренції з харчовими ­амінокислотами, що уможливлює приймання препарату незалежно від вживання їжі;
• не потребує подальшого метаболізування в централь­ній нервовій системі;
• антидепресивний ефект деяких препаратів [15].

Як відомо, за перорального застосування праміпексол ­швидко абсор­бується, виводиться загалом через ­нирки, водночас мінімально взаємодіє з ферментами ­печінки, не зумовлю­ючи взаємодії з іншими ­препаратами, які ­часто ­змушені приймати пацієнти літнього віку. Трива­лий період напів­виведення забезпечує ­близьку до фізіо­логічних умов стиму­ляцію постсинаптичних ­дофамінових ­рецепторів порівняно зі стандартними препаратами ­леводопи, ­період напіввиведення яких становить 1-1,5 год [16].

Пероральну лікарську форму праміпексолу з пролонгованим вивільненням розроблено з використанням дигідро­хлориду моногідрату праміпексолу, рівномірно розпо­діленого по матриксу. Діюча речовина завдяки цьому вивільнюється пропорційно квадратному кореню часу, ­досягаючи максимальної концентрації в плазмі (Cmax) приблизно через 6 годин після перорального ­застосування (Cmax для препарату з негайним вивільненням — 1-3 ­години).

Зв’язування з білками становить 20 %, а діюча речо­вина метаболізується лише незначною мірою і переважно усувається нирковою екскрецією (~ 90 %) [18].

Характеристики фармакокінетичного профілю праміпексолу з поступовим вивільненням:

1) біодоступність — понад 90 %;

2) час досягнення максимальної концентрації в плазмі — 6 годин;

3) зв’язування з білками плазми — менш ніж 20 %;

4) період напіввиведення — 8-12 годин [17].

Клінічна ефективність на ранніх стадіях хвороби Паркінсона

вгору

У пацієнтів із ранніми стадіями ХП клінічну ефективність праміпексолу з пролонгованим вивільненням ­вивчали у двох масштабних рандомізованих подвійних сліпих дослід­жен­нях ІІІ фази з конт­рольованим ­плацебо [19, 20].

Як відомо, 259 пацієнтів із ранніми стадіями ХП (1-3-тя за Ген і Яром), діагностованими впродовж попередніх ­п’яти років, рандомізували у співвідношенні 2 : 2 : 1 для ­приймання праміпексолу пролонгованого вивільнення (0,26-3,15 мг на добу), праміпексол негайного вивільнення (0,088-1,1 мг на добу) чи плацебо. Після 7-тижневої фази висхідного тит­рування дози препарату підтримувалися протягом додаткових 26 тижнів, упродовж яких для сприяння утриманню пацієнтів у дослід­жен­ні дозволено відкрите застосування леводопи для осіб, що не досягли достатнього конт­ролю паркінсонізму (за подальшого аналізу даних було внесено відповідні поправки). Через 18 тижнів проведено проміжний аналіз підгрупи з 253 пацієнтів для оцінювання переваги ефективності праміпексолу пролонгованого вивільнення перед плацебо за шкалою UPDRS (2 і 3-тя частини), ­зокрема щодо первинної кінцевої точки [19].

На 33-му тижні дослід­жен­ня мало продемонструвати ефективність праміпексолу пролонгованого вивільнення, не гіршу ніж у праміпексолу негайного вивільнення ­згідно з комбінованим бальним показником за UPDRS, зокрема щодо первинної кінцевої точки [20].

Скоригована середня зміна комбінованих показників за UPDRS (з урахуванням застосування леводопи), через 18 тижнів становила -7,4 ± 1,1 у групі праміпексолу пролонго­ваного вивільнення та -2,7 ± 1,3 у групі плацебо (p = 0,0010 проти плацебо) та -7,5 ± 1,1 у групі ­праміпексолу негайного вивільнення (p = 0,0006 проти плацебо). А скоригована (з урахуванням приймання леводопи) середня ­зміна становила -5,1 ± 1,3 бала для плацебо, -8,1 ± 1,1 бала для праміпексолу пролонгованого вивільнення (p = 0,0282 проти плацебо) та -8,4 ± 1,1 бала для праміпексолу негайного вивільнення (p = 0,0153 проти плацебо). За даними використання будь-якого з підходів, статистично значуща різниця між групами праміпексолу та плацебо може бути продемонстрована із 4-го тижня і далі (p = 0,0111 для ­форми пролонгованого вивільнення; p = 0,0042 для ­форми негайного вивільнення проти плацебо на 4-му тижні за будь-­якого з підходів). На 33-му тижні зміна ­показника за UPDRS становила -8,2 для форми пролонгованого ­вивільнення та -8,7 для форми негайного вивільнення. ­Отримана різниця -0,5 бала (95 % довірчий інтервал від -2,3 до 1,3) підтвердила, що дієвість праміпексолу з пролонгованим вивільненням не поступається формі препарату з негайним вивільненням [19].

Аналіз даних, проведений через 33 тижні, продемонстрував перевагу праміпексолу пролонгованого вивільнення над плацебо (скоригована середня зміна балів за UPDRS: -8,2 проти -1,2 для плацебо; p < 0,0001) [20].

Ефективність праміпексолу щодо симптомів ХП підтверджено меншою кількістю пацієнтів, які перебували на активному лікуванні та потребували приймання леводопи (7,0; 4,3 та 21,4 % у групах застосування форм із пролонгованим і негайним вивільненням та плацебо відповідно). Пере­вагу обох препаратів праміпексолу було продемонстровано щодо вторинних показників, зокрема за шкалою загального клінічного враження — поліпшення стану (CGI-I) (41,4 % для форми пролонгованого вивільнення, 45,1 % для форми негай­ного вивільнення, проти 20,6 % для плацебо; p = 0,0003 та p < 0,0001 відповідно).

Частота відповіді на лікування за цією шкалою становила 34,4 % для форми ­пролонгованого вивільнення; 32,4 % для форми негайного вивільнення ­проти 16,5 % для ­плацебо (p = 0,0008 і p = 0,002 відповідно), а частота відповіді на ліку­вання за UPDRS — 66,7 % для форми пролонгова­ного вивільнення; 63,8 % для форми негайного ви­вільнення проти 35,0 % для плацебо (p < 0,0001 для обох) [20].

L. Salin etal. (2009) провели ще одне дослід­жен­ня ефективності праміпексолу з пролонгованим вивільненням у пацієнтів із ранніми стадіями ХП. Дослід­жен­ня налічувало 101 пацієнта з ранніми стадіями ХП, яких рандомізували на три групи: для терапії праміпексолом пролонгованого (n = 35) та негайного вивільнення (n = 31) і для отри­мання плацебо (n = 18).

Динаміку показників шкали UPDRS (2 і 3-й частинах) оцінювали на 18 і 33-му тижнях терапії відповідно. В обох групах, які отримували активне лікування, поліпшення показників становило 1,5 бала між 18 і 33-м тижнями спостереження. За оцінюванням дослідників, показники за шкалою CGI-I були незначуще вищими для групи застосування праміпексолу ­негайного вивільнення, а за суд­жен­нями пацієнтів — кращі результати за ­форми ­препарату з пролонгованим вивільненням [21].

Ефективність праміпексолу пролонгованого вивільнення на пізніших стадіях хвороби Паркінсона

вгору

Наймасштабніше клінічне дослід­жен­ня, присвячене вивченню ефективності праміпексолу пролонгованого вивільнення, провели за участю осіб із розгорнутими ­стадіями ХП. До нього увійшли 517 пацієнтів із моторними ­флуктуаціями та тривалістю захворювання близько 6 років. Учасники приймали препарати леводопи в середній добовій дозі 600 мг.

Пацієнтів рандомізували на три групи:

• 1-ша отримувала праміпексол пролонгованого вивільнення;
• 2-га — форму препарату з негайним вивільненням;
• 3-тя — плацебо в комбі­нації з препаратами ­леводопи.

На 16 і 33-му тижнях терапії вчені оцінювали дина­міку показників за шкалою UPDRS (2 і 3-тя частини) і тривалість періоду «вимкнення» за даними щоденників само­оцінки пацієнтів.

У групі осіб, які отримували праміпексол пролонгованого вивільнення, поліпшення показників становило 4,9 бала; зменшення часу «вимкнення» — 0,7 год на добу ­після 18-го тижня терапії. Жодних статистично значущих відмінностей за показниками двох груп, які приймали праміпексол у вигляді двох різних форм, не виявлено [22].

Переведення пацієнтів на терапію праміпексолом із пролонгованим вивільненням

вгору

О. Rascol etal. (2009) провели рандомізоване подвійне сліпе дослід­жен­ня в паралельних групах, щоб оцінити ефективність, безпеку та переносимість переходу з ­праміпексолу негайного вивільнення на форму пролонгованого вивільнення у пацієнтів із ранніми стадіями ХП. Після 2-4-тижневого відкритого періоду застосування праміпексолу ­тричі на добу 156 пацієнтів або залишалися на цій схемі терапії, або їх переводили на приймання праміпексолу з пролонгованим вивільненням раз на добу в незміненій добовій дозі. Було дозволене одноетапне коригування дозування препарату відповідно до ефективності та/або переносимості ­через 4 і 5 тижнів після переведення. Після цього рівні ­дози препарату мали залишатися стабільними ще упродовж 4 тижнів. Зокрема, первинну кінцеву ­точку ефективності визначали як частку пацієнтів, що ­успішно перейшли на нову схему терапії (із або без будь-якої корек­ції дози) ­наприкінці 9-го тижня без погіршення на понад 15 % показника за UPDRS (2 і 3-тя частини) порівняно з початковим балом і не припинили ­приймання препарату через несприятливі реакції.

На 9-му тижні частка таких пацієнтів у групі терапії праміпексолом пролонгованого вивільнення становила 84,5 % проти 94,2 % у групі застосування ­праміпексолу з негайним вивільненням. Абсолютна різниця між ­групами становила -9,76 % (95 % довірчий інтервал від -18,81 до 1,66 %). Це означає, що ефективність форми з пролонго­ваним вивільненням була не нижчою, ніж із негайним вивільненням. Як зазначили дослідники, спектр і частота побічних ефектів для двох форм препарату не відрізнялися [23, 24].

В іншому подвійному сліпому конт­рольованому дослі­джен­ні з переходом у чотиритижневу відкриту фазу (зага­лом 12 тижнів) узяли участь 112 пацієнтів із ХП (тривалість захворювання в середньому 3 роки). Ефективність праміпексолу з пролонгованим вивільненням оцінювали при переведенні пацієнтів із застосування препарату з негайним вивільненням в еквівалентній дозі за динамікою показників шкали UPDRS (2 і 3-тя частини) і шкал CGI для оцінювання як дослідниками, так і пацієнтами. Відмінності показників шкал були недостовірними. Успішним переведення з одного препарату на інший було у 83 % паці­єнтів. Основні побічні реакції за використання обох форм препарату були однаковими — нудота, дискінезії, гіпотензія, запаморочення, сонливість, закреп, галюцина­ції, голов­ний біль, втомлюваність [25].

Перспективи застосування праміпексолу з пролонгованим вивільненням, орієнтовані на пацієнта

вгору

Недостатня прихильність до лікування визнана основною проблемою за лікування низки захворювань, ­зокрема й ХП [26, 27].

Адже нерегулярне приймання призначених ліків має суттєвий вплив на ефективність терапії на багатьох рівнях, як-от погіршує конт­роль симптомів і призводить до зниження якості ­життя, зменшує дієвість препаратів, зумовлює збільшення витрат на охорону здоров’я [28]. ­

Серед причин недотримання призначеного лікування: страх ­перед побічними ефектами, складні схеми ­приймання ­препаратів, несумісні з повсякденним життям і деменція.

В одному з досліджень виявлено, що гірший комплаєнс є більш імовірним серед пацієнтів молодшого віку й осіб зі складними схемами застосування препаратів, депресією та нижчою якістю життя [27].

За опитувальником якості життя пацієнтів із ХП — PDQ39, низька прихильність до терапії була суттєво пов’язана з поганими показниками моторики (за UPDRS), більшою кількістю днів відсутності на роботі та гіршою рухливістю [27].

Тож за отриманими результатами, усі ­показники прихильності до терапії (загальна кількість днів, у які паці­єнти дотримувалися схеми лікування, тривалості курсу та загальний комплаєнс) були значно ­вищими для препара­тів, які застосовували саме раз на добу.

Отже, наявність рецептурних препаратів для приймання раз на добу з доведеною ефективністю при ХП вже є безумовною перевагою, навіть за браком посиленої клінічної ефективності та кращого профілю безпеки.

Крім того, з ­погляду пацієнта, очевидною також є пере­вага щодо ­зручності та простоти використання препарату для використання один раз на добу, особливо на ­ранніх стадіях ­хвороби, коли ­можливе застосування моно­терапії.

Імовірно, що фармакокінетичний профіль ­праміпексолу з пролонгованим вивільненням може сприяти ­зменшенню ризику периферичних дофамінергічних побічних ­ефектів, як-от нудота та блювання, а також центральних побічних реакцій, зокрема сонливості вдень, оскільки дає змогу уникати швидкого підвищення рівня плазми та високих пікових концентрацій порівняно з формами негайного вивільнення [29].

Порівнюючи традиційну та пролонговану форми праміпексолу, пацієнтам ставили питання про зручність використання кожної із них. Серед осіб із ранньою стадією ХП майже 94 % респондентів віддали перевагу ­препарату з одноразовим застосуванням, аналогічну картину фіксували серед опитаних із розгорнутими стадіями ­хвороби: пролонговану форму вибрали 89 % учасників.

Цікаво, що пацієнти з розгорнутими стадіями ХП, які ­отримували препарати леводопи в поєднанні з іншими антипаркінсонічними лікарськими засобами в багаторазовому ­режимі, теж відзначили зручність одноразового застосування ­препарату [30].

Для вибору протипаркінсонічного препарату слід ­брати до уваги багато чинників, як-от: вік хворого, ­ступінь функціонального дефекту, наявність або відсутність когні­тивних розладів, супутні хвороби, вартість лікування, соціально-економічні аспекти.

Аналіз фармакоекономічних показників ­ефективності, корисності й вигоди видатків у пацієнтів із ХП при застосуванні протипаркінсонічних препаратів у режимі монотерапії продемонстрував, що праміпексол пролонгованого вивільнення має найкра­щий показник ефективності витрат на рік на одного пацієнта, який відповів на ­протипаркінсонічну терапію, ­тобто він є одним із най­ефективніших протипаркінсонічних засо­бів із клініко-­економічного погляду [31].

Висновки

вгору

Сьогодні праміпексол є широко застосовуваним препаратом із підтвердженою ефективністю в симптоматичному лікуванні пацієнтів як із ранніми, так і з розгорнутими стадіями хвороби Паркінсона. ­Лікарська форма з пролонгованим вивільненням дає змогу підтримувати стабільну концентрацію праміпексолу в плазмі впродовж 24 годин та приймати раз на добу. За даними подвійних сліпих рандо­мізованих конт­рольованих досліджень за участю пацієнтів із різними стадіями ХП, ефективність форми праміпексолу з пролонгованим вивільненням не ­поступається формі з негайним вивільненням діючої речовини, і обидві є дієвішими за ­плацебо.

Доведено, що переведення пацієнтів із терапії стандартним препаратом на лікування праміпексолом з одноразо­вим прийманням на добу було успішним у 85 % ­пацієнтів із ХП без потреби у коригуванні дози. За суд­жен­нями ­пацієнтів, лікування препаратом раз на добу є зручнішим, особливо за початкової ­монотерапії на ранніх стадіях хвороби. Можливість ­одноразового застосування препарату порівняно з триразовим сприяє підвищенню ­прихильності пацієнтів до ­терапії та ­зменшенню частоти пропусків дози. Поступове вивільнення діючої речовини дає змогу забезпечити рівномірнішу стимуляцію дофамінових ­рецепторів, внаслідок чого можна ефективніше конт­ролювати симптоми захворювання протягом доби.

Отже, застосування праміпексолу в інноваційній ­формі перорального препарату з пролонгованим вивільненням допомагає якісно конт­ролювати клінічні симптоми у паці­єнтів із хворобою Паркінсона упродовж усієї доби. ­Хороша переносимість і зручність приймання вказаного проти­паркінсонічного препарату забезпечують постійну дофа­мін­ергічну стимуляцію та повною мірою відповідають запитам сучасної клінічної неврології.

Література

1. Braak H. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging. 2003. Vol. 24, № 2. Р. 197-211.

2. Olanow C., Agid Y., Mizuno Y. et al. Levodopa in the treatment оf Parkinson’s disease: current controversies. Mov Disord. 2004. Vol. 19, № 9. Р. 997-1005.

3. Holloway R., Shoulson I., Fahn S. et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized cont­rolled trial. Arch Neurol. 2004.Vol. 61, № 7. Р. 1044-1053.

4. Poewe W. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: an old drug still going strong. Clin Interv Aging. 2010; Vol. 5. Р. 229-238.

5. Карабанов А. В., Иллариошкин С. Н. Опыт применения Мирапек­­са ПД при болезни Паркинсона. Нервные болезни. 2014. № 3. С. ­29-32.

6. Rascol O. et al. Handbook of Clinical Neurology. Parkinson’s disease and related disorders. Part II/Ed. by W. C. Koller, E. Melamed. Edinburgh, 2007. Vol. 84. P. 73.

7. Schapira A. H., Olanow C. W. Neuroprotection in Parkinson di­sease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA. 2003. Vol. 291, № 3. Р. 358-364.

8. Schapira A. H., Emre M., Jenner P., Poewe W. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2009 Sep. Vol. 16, № 9. Р. 982-9.

9. Stocchi F. Handbook of Clinical Neurology. Parkinson’s disease and related disorders. Part II / Ed. by W. C. Koller, E. Melamed. Edinburgh, 2007. Vol. 84. P. 17.

10. A randomized controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early Parkinson’s disease: design and methods of the CALM-PD Study. Parkinson Study Group. J Clin Neuropharmacol. 2000. V. 23. P. 34.

11. Antonini A., Tolosa E., Mizuno Y., Yamamoto M., Poewe W. H. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2009. Vol. 8, № 10. Р. 929-937.

12. Group P.S. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000. Vol. 284, № 15. Р. 1931-1938.

13. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2006. Vol. 13, № 11. Р. 1186-1202.

14. Hametner Е.-М., Seppi K., Poewe W. Role and clinical utility of pramipexole extended release in the treatment of early Parkinson’s disease. Clinical Interventions in Aging. 2012. Vol. 7. Р. 83-88.

15. Обухова А. В. Современная терапия болезни Паркинсона. Невро­логия, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. Vol. 3. Р. ­80-84.

16. Федорова Н. В. Прамипексол пролонгированного действия — новое терапевтическое направление в лечении болезни Паркинсона (обзор литературы). Consilium Medicum. 2011. Vol. 9. Р. 15-20.

17. Claudrine M., Chwieduk, Monique P Curran. Pramipexole ­extended-release in Parkinson’s disease. CNS Drugs. 2010. Vol. 24, № 4. Р. 327-36.

18. European Medicines Agency. Assessment Report for Sifrol. EMEA/703892/2009. London: European Medicines Agency; 2009. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000133/WC500049957.pdf. Accessed August 9, 2010.

19. Hauser R.A., Schapira A.H., Rascol O. et al. Randomized, double-blind, multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010. Vol. 25. № 15. Р. 2542-2549.

20. Poewe W., Rascol O., Barone P. et al. Extended-release pramipexole in early Parkinson disease: A 33-week randomized controlled trial. Neurology. 2011. Vol. 77. Р. 759-766.

21. Salin L., Hauser R., Koester J. Double-blind evaluation of maintenance of efficacy of pramipexole extended-release in early Parkinson’s disease. Proceedings of the 61st Annual Meeting of the American ­Aca­demy of Neurology. USA 2009. Abs. P06.150. Neurology. 2009. Vol. 72. Р. 11.

22. Schapira A. H., Barone P., Hauser R. A. et al. Efficacy and safety of pramipexole extended-release for advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009. Vol. 24, № 1. Р. 277-278.

23. Rascol O., Barone P., Debieuvre C. et al. Easy switching from immediate- to extended-release pramipexole in early Parkinson’s disease the same daily dosage. Mov Disord. 2009. Vol. 24, № 1. Р. 362.

24. Rascol O., Barone P., Debiuvre D. et al. Overnight switching from immediate-to extended-release (ER) in early Parkinson’s disease. Neurology. 2009. Vol. 11, № 72: А320.

25. Mizuno Y., Yamamoto M., Kuno S. et al. Efficacy of pramipexole extended release (ER) and switching from immediate release (IR) ER in Japanese advanced Parkinsons disease (PD) patients. Proceedings of the 18th WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disordes. Miami Beach. USA 2009; Poster 2.192.

26. Leopold N. A., Polansky M., Hurka M. R. Drug adherence in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2004. Vol. 19, № 5. Р. 513-517.

27. Grosset K. A., Bone I., Grosset D. G. Suboptimal medication adherence in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005. Vol. 20, № 11. Р. 1502-1507.

28. Davis K. L., Edin H. M., Allen J. K. Prevalence and cost of medication nonadherence in Parkinson’s disease: evidence from administrative claims data. Mov Disord. 2010. Vol. 25, № 4. Р. 474-480.

29. Schapira A. H., Barone P., Hauser R. A. et al. Extended-release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. Neurology. 2011. Vol. 77, № 8. Р. 767-774.

30. Schapira A. H., Barone P., Hauser R. A. et al. Patient-reported convenience of once-daily versus three-times-daily dosing during long-term studies of pramipexole in early and advanced Parkinson’s disease. Eur J Neurol. Jan. 20. 2013. Vol. 1. Р. 50-6.

31. Belousov D. Yu., Afanas’eva E.V., Efremova E. A. The farmaco­ekocomical analysis of application the antiparkinsonic preparations in the monotherapy mode at early stages of an illness of Parkinson. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2013. Vol. 1. Р. 27-43. (In Russ.)

Підготувала Наталія Купко