сховати меню

Дослід­жен­ня перебігу COVID‑19 у пацієнтів із розсіяним склерозом на тлі терапії окрелізумабом

сторінки: 62-65

Наразі клінічних даних щодо специфіки перебігу коронавірусної хвороби у пацієнтів із розсіяним склерозом поки що бракує. До вашої уваги представлено огляд статті R. Hughes et al. «COVID-19 in ocrelizumab-treated people with multiple sclerosis» видання Multiple Sclerosis and Related Disorders (2021; 49: 102725), присвяченої аналізу наявних даних клінічних і постмаркетингових досліджень, у яких вчені вивчали особливості COVID-19 в осіб, що страждають на розсіяний склероз, зокрема у тих, хто отримував лікування окрелізумабом.

Oкрелізумаб — препарат гуманізованих моноклональних антитіл проти В-клітин, які експресують CD20, — схвалений для лікування рецидивного розсіяного склерозу (РС) та первинного прогресуючого РС. За даними на 31 липня 2020 р., 174 тис. 508 осіб із РС у світі отримували терапію окрелізумабом, зокрема у пост­маркетинговому періоді близько 167 тис. 684 і 6 тис. 824 — у рамках клінічних досліджень, тобто сумарний обсяг становив 249 тис. 971 пацієнто-рік (Roche, 2020).

Як відомо, приблизно кожна п’ята особа у світі може мати підвищений ризик розвитку тяжкої коронавірусної хвороби (COVID-19) (Clark etal., 2020). У загальній популяції серед чинників ризику, пов’язаних із тяжким пере­бігом COVID-19: старший вік, чоловіча стать і супутні захворювання (ожиріння, цукровий діабет [ЦД], артеріальна гіпертензія [АГ], ішемічна хворобу серця [ІХС], хронічні захворювання легень або нирок, онко­патологія) (CDC, 2020a; ISARIC, 2020; Williamson etal., 2020). Імовірно, підвищений ризик також можуть мати пацієнти з ослабленим імунітетом або особи, які отримують імунодепресивну терапію (Fung and Babik, 2020; D’Antiga, 2020). Питання про те, чи загрожує пацієнтам із РС підвищений (порівняно із загальною популяцією) ризик інфікування коронавірусом SARS-CoV-2 і тяжчий перебіг COVID-19 та чи відіграє у цьому певну роль хворобо-модифікувальна терапія (ХМТ), є предметом дискусій (Ghajarzadeh and Bonavita, 2020; Amor etal., 2020; Giovannoni, 2020; Giovannoni etal., 2020).

У контексті пандемії COVID-19 опубліковано низку рекомендацій експертів щодо використання ХМТ при РС (Brownlee etal., 2020; Thakolwiboon etal., 2020). Хоча через обмежені дані неврологи все ще стикаються з важливими проблемами щодо ведення пацієнтів із РС в ­епоху COVID-19. Необхідні високоякісні докази для кращого розуміння впливу COVID-19 на осіб із РС (Peeters etal., 2020). Через невизначеність щодо потенційних ризиків інфекції SARS-CoV-2 для пацієнтів із РС, які отримують імунотерапію, їм рекомендувано не припиняти застосування ХМТ під час пандемії COVID-19 без консультації невролога (Korsukewitz, 2020).

Мета роботи R. Hughes etal. — представити якомога глибший аналіз даних щодо осіб із РС і підтвердженим/підозрюваним COVID-19, які отримували терапію окрелі­зумабом у межах клінічних досліджень і в постмаркетинговому періоді. Для кращого розуміння особливостей пере­бігу COVID-19 у пацієнтів із РС, які лікувались окрелізумабом, науковці також використали базу даних електронних медичних карт у США. Отримані ­результати обговорювали в контексті відкритої інформації щодо COVID-19 у загальній популяції, у пацієнтів із РС та в осіб із РС, які лікуються окрелізумабом.

Автори зазначають, що на момент написання початкового звіту про серію випадків COVID-19 у пацієнтів із РС, які отримували окрелізумаб (30 квітня 2020 р.), у світі було підтверджено понад 3,5 млн випадків COVID-19 (із них 243 тис. 401 летальних) (WHO, 2020а). Тоді як на момент оновлення звіту (грудень 2020 р.) цей показник становив понад 38 млн (1 млн смертельних випадків) (WHO, 2020b).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

вгору

Аналіз даних клінічних випробувань і постмаркетингових досліджень

Випадки підозрюваного/підтвердженого COVID-19, виявлені під час клінічних досліджень Roche/Genentech, що тривають, та зі спонтанних повідомлень про ­випадки, пов’язані з COVID, зафіксовані у глобальній базі даних Roche/Genentech щодо безпеки. Обґрунтованість та їхню серйозність, зокрема перевірка на наявність повторних випадків, оцінювали згідно з настановами Міжнародної ради з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармацевтичних препаратів для медичного застосування (ICH) (EMA, 1995).

Зокрема, випадки COVID-19 вважали підтвердженими в разі позитивного результату тестування методом полі­меразної ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі або серологічного тесту на SARS-CoV-2. Клінічні ­випадки в рамках постмаркетингових досліджень також вважали підтвердженими, якщо пневмонію COVID-19 підтверджено радіологічними даними (як-от симптом «­матового скла») або свідченнями щодо клінічної картини захворювання. COVID-19 вважався підозрюваним за ­наявності лише симптомів (ECDPC, 2020).

Оскільки нині немає узгодженої класифікації тяжкості випадків COVID-19, тож автори використовували такий підхід:

  • для випадків у рамках клінічних досліджень застосовували загальну термінологію критеріїв неба­жаних явищ Національного інституту онкології (США) — легкі, середні, тяжкі, небезпечні для ­життя або летальні випадки (NCI, 2017);
  • для випадків у постмаркетингових звітах — класифі­кацію R. Hughes et al. (2020) — безсимптомні; легкі (без госпіталізації, субфебрильна температура або кашель), помірні (задишка), тяжкі (пневмонія) і критичні (потребують інтенсивної терапіяїта/або ­штучної вентиляції легень) (NICE, 2020; Siddiqi and Mehra, 2020; WHO, 2020c).

Результати фіксували як: одужання, одужання з певними наслідками, неповне одужання або летальність.

Дослід­жен­ня даних, отриманих у реальних умовах

Дані пацієнтів із РС, що перенесли COVID-19 (≥ 3 візити, пов’язані з будь-якою комбінацією стаціонарного, амбулаторного лікування РС або ХМТ протягом року ­після діагностування COVID-19) отримували з бази елект­ронних медичних карт пацієнтів лікарень, відділень невідкладної допомоги, амбулаторних центрів і лабораторій США (Rizzo etal., 2020; Culpepper etal., 2019; Earla etal., 2020). Пацієнтів цієї групи, що отримували інфузію окрелізумабу впродовж 6 місяців до діагностування COVID-19, долучали до когорти терапії окрелізумабом.

Результати COVID-19 класифікували за скороченою версією рангової шкали, рекомендованої Всесвітньою організацією охорони здоров’я (WHO, 2020d): без госпіталізації; госпіталізація (без потреби в інвазивній меха­нічній вентиляції легень); госпіталізація (із потребою в інвазивній механічній вентиляції легень); смерть. Фіксу­вали також стан пацієнтів на момент виписки. Для оцінювання тягаря супутньої патології застосовували індекс коморбідності Чарлсона (Glasheen etal., 2019).

Результати дослід­жен­ня

вгору

Є повідомлення про 51 (1,3 %) випадок COVID-19 у 4 тис. пацієнтів, які отримували окрелізумаб у рамках десяти клінічних досліджень; 26 (51 %) із них були підтверджені, а 25 (49 %) підозрювані. У глобальній базі даних щодо безпеки зафіксовано 307 випадків постмаркетингового звітування про несприятливі події, пов’язані з COVID-19. На підставі оціненого сумарного обсягу застосування окрелізумабу на 31 липня 2020 р. (167 тис. 684 пацієнтів) їх частота становила 0,18 %; однак ­обмеження постмаркетингових даних можуть мати вплив на його точність. Із 307 випадків у 263 (85,7 %) COVID-19 підтверджений, а в 44 (14,3 %) підозрюваний.

Використана база даних (OPTUM®) охоплювала результати майже 1,2 млн пацієнтів із підозрою на COVID-19 у США, 130,5 тис. із яких відповідали критеріям підтвердженого/клінічно діагностованого COVID-19. Загалом виявлено 357 пацієнтів із РС, із них 48 (13,4 %) лікувались окрелізумабом упродовж попередніх шести місяців. Як відомо, за сумарного обсягу застосування ­окрелізумабу в США на 31 липня 2020 р. (97 тис. 502 пацієнти) ймовірний рівень захворюваності становив приблизно 0,05 %.

Демографічні характеристики пацієнтів і дані щодо розсіяного склерозу

Середній вік усіх пацієнтів із COVID-19 у когорті клінічних досліджень становив 40,7 року (зокрема, 42,0 і 42,8 року у госпіталізованих пацієнтів та у референтній популяції з 4 тис. пацієнтів клінічних досліджень відповідно). Власне, середній вік пацієнтів у загальній когорті пост­маркетингових досліджень становив 45,0 років (відомий у 74,6 % випадків), а для госпіталізованих осіб — 50,1 року. Тоді як середній вік пацієнтів із COVID-19 у дослід­жен­ні RWD у загальній когорті тих, хто лікувався окрелізумабом становив 48,5 року, а у тих із них, що були госпіталізовані, — 55,1 року.

Частка пацієнтів чоловічої статі із COVID-19 у когорті клінічних досліджень сягала 33,3 % (n = 17); серед госпіталізованих — 50,0 % (n = 8). Зокрема, у когорті постмаркетингових досліджень чоловіки становили 30,6 % (n = 94) загалом і 39 % (n = 39) серед госпіталізованих пацієнтів. У дослід­жен­ні RWD (дані, отримані в реальних умовах) частка чоловіків серед пацієнтів із COVID-19, які лікувались окрелізумабом, сягала 31,2 % (n = 15).

Відомо, що у когорті клінічних досліджень поширенішими були випадки рецидивного РС, ніж прогресуючої форми захворювання (74,5 проти 25,5 % відповідно); схожі пропорції спостерігали й серед госпіталізованих пацієнтів клінічних випробувань (75,0 проти 25,0 % ­відповідно).

Ця тенденція була і в когорті пацієнтів постмаркетингових досліджень: рецидивні форми РС — 41,7 % прогресуючі — 15,3 %. Тип РС не повідомляли у 132 (43,0 %) ­випадках. Серед госпіталізованих частка пацієнтів із рецидивними формами РС була подібною (43,0 %) до такої в когорті постмаркетингових досліджень, але частка з прогресуючими формами вищою (27,0 %). Тип РС невідомо у 30 (30,0 %) випадках. Інформація про тип РС не була доступною для даних дослід­жен­ня RWD.

Клінічна тяжкість, частота госпіталізації та результати

Більшість випадків (n = 35, 68,6 %) у когорті клінічних досліджень мала легку або середню тяжкість; 10 (19,6 %) класифіковані як тяжкі; про госпіталізацію повідомляли у 16 (31,4 %) випадках. Серед випадків у когорті постмаркетингових досліджень, про тяжкість яких повідомляли (n = 227; 73,9 %), форми COVID-19 були ­безсимптомними/легкими/середньої тяжкості у 143 (63,0 %), тяжкими у 52 (22,9 %) і критичними у 15 (6,6 %) випадках; госпіталізовано 100 (32,6 %) пацієнтів.

Більшість пацієнтів у когорті клінічних досліджень одужала або одужала з певними наслідками (n = 43, 84,3 %); 2 (3,9 %) не одужали; 3 (5,9 %) померли; рівень летальності у госпіталізованих пацієнтів становив 18,8 % (3/16). У когорті постмаркетингових досліджень більшість пацієнтів одужала або одужала з певними наслідками (n = 211, 68,7 %); 19 (6,2 %) пацієнтів не одужали, 17 (5,5 %) померли; рівень летальності у ­госпіталізованих пацієнтів становив 11,0 % (11/100).

У дослід­жен­ні RWD частота госпіталізації, інвазивної вентиляції та смерті була однаковою для осіб із РС, які лікувались окрелізумабом або іншими препаратами (рис. 1).

Рисунок 1. Частота госпіталізації, інвазивної вентиляції легень і смерті серед пацієнтів із РС, залучених у дослідження
RWD

Супутні захворювання та чинники ризику

У клінічних дослід­жен­нях частка пацієнтів із COVID-19, які страждали на супутні захворювання (51 %), була вищою, ніж у референтній популяції (35,0 %), а серед госпі­талізованих пацієнтів із COVID-19 становила 56,3 %. Основні супутні респіраторні патології (як-от астма) зареєстровано у 43,8 % госпіталізованих пацієнтів; у 31,4 % усіх випадків COVID-19 та в 11,6 % осіб конт­рольної групи.

Інформація про чинники ризику, пов’язані з тяжким COVID-19, доступна для 134 із 307 випадків у постмаркетингових дослід­жен­нях. У 85,8 % (n = 115) із цих випадків повідомляли про принаймні один із таких чинників ризику: вік > 50 років (n = 82; 61,2 %), ожиріння (n = 28; 20,9 %), АГ (n = 27; 20,1 %), хронічне захворювання легень (n = 13; 9,7 %), ЦД (n = 10; 7,5 %), рак (n = 3; 2,2 %), ІХС (n = 1; 0,7 %) і хронічне захворювання нирок (n = 1; 0,7 %).

Більша кількість чинників ризику, ймовірно, пов’язана з більшою тяжкістю захворювання. У дослід­жен­ні RWD пацієнти з РС, госпіталізовані через COVID-19, були в серед­ньому старшими, пропорційно частіше це чоловіки та мали більше основних супутніх захворювань, що виражалося у вищій медіані індексу коморбідності Чарлсона та більшій поширеності багатьох супутніх захворювань, асоційованих із тяжчими формами COVID-19.

Вік пацієнтів

Серед 51 пацієнта із підозрюваним/підтвердженим COVID-19 у клінічних дослід­жен­нях частка госпіталізо­ва­них була вищою у віковій групі > 50 років. Для осіб із ­відо­мим віком у когорті постмаркетингових досліджень (n = 229; 74,6 %) старший вік асоціювався з підвищеним ризиком розвитку тяжкого COVID-19. У більшості пацієнтів віком < 50 років (n = 142; 46,3 %) (n = 84; 59,2 %) випадки захворювання були безсимптомними, легкими або помірної тяжкості, тоді як у 34 (23,9 %) — тяжкими, критичними або летальними. Серед осіб віком ≥ 50 років (n = 87; 28,3 %) менша частка (n = 30; 34,5 %) переживала випадки захворювання безсимптомно, легкої або помірної тяжкості, а більша частка (n = 38; 43,7 %) — тяжко, критично або летально.

Оцінка за шкалою EDSS

У клінічних дослід­жен­нях частка пацієнтів із показником > 3 балів за розширеною шкалою оцінювання сту­пеня інвалідизації (EDSS) була вищою для госпіталізованих ­пацієнтів (43,8 %), ніж для всіх пацієнтів із COVID-19 (33,3 %). Для постмаркетингових досліджень, попри брак даних щодо показників EDSS (n = 265; 86,3 %), зазначено позитивну тенденцію до тяжчих результатів за вищих балів. Показники EDSS не доступні в дослід­жен­ні RWD, але серед госпіталізованих пацієнтів частка пацієнтів із гемі-/параплегією була вищою (26,4 %) порівняно з негоспіталізованими особами (10,4 %).

Рівні імуноглобуліну в сироватці крові

Загальні дані щодо вмісту імуноглобуліну (Ig) у сироватці крові були доступні для 1883/4000 (47,2 %) пацієнтів у референтній клінічній групі; рівні IgG були нижчими за нижню межу норми (5,65 г/л) у 138/1883 (7,3 %) із цих пацієнтів, жоден із яких не повідомляв про COVID-19. У клінічних дослід­жен­нях серед осіб із COVID-19 із попереднім статусом Ig у сироватці крові (27/51; 52,9 %) усі мали рівні IgG у межах норми. Що стосується IgA та IgM, 7,4 % (2/27) та 48,1 % (13/27) відповідно мали рівні, нижчі за нижню межу норми, порівняно з 6,4 % (120/1 тис. 883) та 35,7 % (671/1тис. 880) у референтній популяції клінічних дослід­жен­нях. Вимірювання проводили із медіаною 29 тижнів до появи COVID-19.

На момент написання статті не було доступних даних щодо вмісту Ig під час перебігу або після COVID-19.

Тривалість застосування окрелізумабу

У клінічних дослід­жен­нях максимальна тривалість застосування препарату становила 11 років і 6 місяців. Не виявлено жодних зв’язків між тривалістю приймання окрелізумабу та частотою захворюваності на COVID-19 і госпіталізацій із цього приводу (рис. 2).

Рисунок 2. Залежність частоти захворюваності на COVID‑19 і госпіталізацій у клінічних дослідженнях від тривалості приймання окрелізумабу

Максимальна тривалість приймання препарату в постмаркетинговий період становила 3 роки та 4 місяці. Інформацію про дату початку дії окрелізумабу та про початок розгортання симптомів COVID-19 часто була неточною, що виключає значущу оцінку даних.

Обговорення

вгору

Автори зазначають, що даних про особливості COVID-19 у пацієнтів із РС, отриманих у клінічних дослід­жен­нях нині бракує, тому слід брати до уваги дані з усіх можливих джерел. Отримані результати свідчать, що коли повідомляли про ступінь тяжкості, більшість випадків інфекції SARS-CoV-2 призводила до захворювань від легкої до середньої тяжкості, які не потребували госпіталізації, і перважно наставало одужання. Не спостерігали ­зв’язку між тривалістю впливу окрелізумабу та показниками COVID-19. В усіх випадках COVID-19 із наявним статусом Ig рівень IgG був у межах норми.

Як і очікувалося щодо відомих чинників ризику COVID-19 (наприклад, старший вік, статус ­інвалідності, чоловіча стать і супутні захворювання), у пацієнтів із РС, які лікувались окрелізумабом та мали чинники ­ризику, перебіг COVID-19 був тяжчим (Parrotta etal., 2020; Willi­amson etal., 2020).

Госпіталізації потребували у 25–33 % випадків, за даними клінічних досліджень, постмаркетингових звітів про безпеку та в дослід­жен­ні RWD, що приблизно відповідає частоті в повідомленнях щодо інших когорт пацієнтів із РС, які отримували окрелізумаб (Loonstra etal., 2020; Louapre etal., 2020). Автори наголошують, що ­приблизно чверть госпіталізованих пацієнтів у клінічних дослід­жен­нях хворіли на COVID-19 помірної тяжкості.

Це свідчить про потенційне уперед­жен­ня, зумовлене ­загальним занепокоєнням на початку пандемії та відображене в низці рекомендацій стосовно того, що пацієнти, які отримують імунодепресивні препарати, мають потенційний ризик серйозних захворювань, а інфузії окрелізумабу слід відкладати (Brownlee etal., 2020; Giovannoni etal., 2020; Hamdy etal., 2020).

Показники летальності серед осіб із РС, які лікувались окрелізумабом, були подібними до таких у пацієнтів із РС, коливаючись від 1,6 до 4,9 %. Зокрема, показники летальності, специфічно пов’язаної з окрелізумабом, ­коливалися від 0,0 до 5,2 % (COViMS Registry, 2020; Loonstra etal., 2020; Louapre etal., 2020; Sormani etal., 2020).

У когорті пацієнтів постмаркетингових досліджень ­летальні випадки виявлено переважно у пацієнтів з ­основними чинниками ризику; один із трьох випадків­ летальних результатів у клінічних дослід­жен­нях стався із 60-річним чоловіком із багатьма чинниками ризику, ­решта два — із пацієнтами 20+ років; смертельні випадки COVID-19 у пацієнтів цього віку трапляються рідко ­(обидва сталися в Мексиці), хоча виключити потенційний вплив окрелізумабу неможливо. Науковці зазначають, що Мексика дуже постраждала від пандемії, а рівень смертності там був вищим, ніж у Європі чи США (Cortes-Telles etal., 2020; Johns Hopkins University, 2020).

Оскільки оцінки смертності населення піддаються знач­ній мінливості, вчені вважають, що корисно зіставити показники смертності в їхньому дослід­жен­ні з опублікованими даними щодо смертності пацієнтів, які потребують госпіталізації, — вони становлять від 9,7 до 27,6 % (Chawla etal., 2020; Louapre etal., 2020; Salje etal., 2020).

Імунологію інфекції SARS-CoV-2, взаємодію хазяїн-­збудник і перебіг COVID-19, як зазначають науковці, ще не до кінця вивчено (Vabret etal., 2020).

Розвиток захисної імунної відповіді проти інфекції включає безліч механізмів, у яких Т і В-клітини змінюються. Чи має вплив окрелізумаб (або як саме він діє на такі механізми), чи може препарат позначитись на здатності майбутніх вакцин стимулювати захист від захворювання, і чи буде вироблення антитіл відповідним або ­єдиним імунним корелятом захисту — ці питання нині лишаються відкритими для майбутніх досліджень.

Висновки

вгору

Підсумовуючи, автори статті додають, що вони ­провели ­наймасштабніший на сьогодні аналіз даних осіб із РС і підтвердженим/підозрюваним COVID-19, які лікувались окрелізумабом, отриманих у високоякісних клінічних і масштабних постмаркетингових дослід­жен­нях.

Отримані результати свідчать, що перебіг коронавірусної хвороби в пацієнтів із РС на тлі терапії окрелізумабом загалом відповідає такому в загальній популяції та в інших когортах пацієнтів із РС: це переважно випадки легкого та середнього ступенів тяжкості хвороби, за яких більшість пацієнтів не потребувала госпіталізації. Рівень ­летальності для осіб із РС, які отримували окрелізумаб, також перебував у межах опублікованих діапазонів для загальної популяції та інших когорт пацієнтів із РС.

Тож в умовах пандемії COVID-19 оптимальне ведення пацієнтів із РС має лишатися ключовим чинником для клініцистів, а всі рішення щодо лікування слід приймати у партнерстві з пацієнтами відповідно до індивідуального профілю користі/ризику.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2021 Рік

Зміст випуску 10 (131), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А.Є. Дубенко

  3. Р. І. Ісаков

  4. Дмитро Ассонов

Зміст випуску 9 (130), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А. Є. Дубенко

  3. С. О. Мацкевич, М. І. Пархомець

  4. О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 8 (129), 2021

  1. Ірина Пінчук

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. В. Й. Мамчур, О. В. Макаренко

  4. Л. О. Герасименко

  5. А. Асанова, О. Хаустова, О. Чабан, О. Прохорова, M. Кузьмицький, Є. Тимощук, О. Авраменко

Зміст випуску 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 6 (127), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. Тетяна Скрипник

Зміст випуску 5 (126), 2021

  1. Т.О.Скрипник, Г.В.Макаренко, І.А.Марценковський

  2. Г.В. Макаренко, І.А. Марценковський,

  3. В.І. Харитонов, Д.А. Шпаченко, Т.І. Бочарова

  4. Ю.О. Сухоручкін

  5. Ю.О. Сухоручкін

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю.О. Сухоручкін

  8. М. М. Орос, В. В. Грабар

  9. І.В. Хубетова, О.О. Колесник, О.І. Ісайкова, О.В. Величко, А.О. Саламаха, І.З. Федорович, І.В. Ревенюк, О.Ю. Малютенко

Зміст випуску 3 (124), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. С. Г. Бурчинський, Н. Ю. Бачинська

  3. Т. О. Скрипник, Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

Зміст випуску 1, 2021

  1. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. Л. Б. Мар’єнко

  4. С.Г. Бурчинський

  5. Ю.О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (123), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М. М. Орос, Т. В. Опіярі, Д. І. Біляк, Л. В. Луців

Зміст випуску 1 (122), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

  3. О. О. Хаустова, Д. О. Ассонов

Випуски поточного року