Аугментація терапії стабілізаторами настрою при коморбідних обсесивно-компульсивному та біполярному афективному розладах

Прояви обсесивно-компульсивного розладу значно погіршують перебіг захворювання в осіб із біполярним афективним розладом. Додаткова терапія стабілізатором настрою може стати перспективним напрямом лікування.До вашої уваги представлено огляд статті G. Di Salvo et al. «Aripiprazole augmentation to mood stabilizers for obsessive-compulsive symptoms in bipolar disorder», опублікованої у виданні Medicina (2021; 57: 9), яка присвячена ­дослідженню ефективності згаданого терапевтичного підходу при коморбідних обсесивно-компульсивному та біполярному афективному розладах.

Обсесивно-компульсивний розлад (ОКР) є одним із найпоширеніших супутніх психіатричних захворювань при біполярному афективному розладі (БАР). У популяційних дослід­жен­нях поширеність ОКР у пацієнтів із БАР сягала 11–21 % (Faravelli etal., 2004; Merikangas etal., 2007). Коморбідність ОКР чинить вплив на клінічну картину та перебіг БАР, оскільки вона пов’язана з більш раннім віком дебюту, підвищеною поширеністю суїцидальних спроб, психотичними симптомами, «швидкою» циклічністю, розвитком алкогольної залежності та тяжчими функціональними порушеннями (Sha­shidhara etal., 2015; Jeon etal., 2018; Di Salvo etal., 2020). Крім того, виявлено, що БАР із супутнім ОКР пов’язаний із поліпрагмазією та недостатньою ­відповіддю на ­терапію (Kazhungil and Mohandas, 2016).

Лікування пацієнтів із БАР та коморбідним ОКР —особ­ливо складний процес: селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), які є препаратами першої лінії для лікування ОКР, можуть зумовити «пере­микання» настрою, змішані стани або прискорення ­циклу при БАР, особливо якщо пацієнти їх застосовують у високих дозах і протягом тривалого часу (Raja and Azzoni, 2004; Philip and Janaki, 2012). Серед наявних даних щодо лікування пацієнтів із БАР та супутніми ОКР і тривожними розладами більшість свідчить на користь першочергового лікування БАР, отже, йому слід віддавати пріо­ритет (Maina etal., 2008; Kazhun­gil and Mohandas, 2016).

Арипіпразол є антипсихотиком другого покоління, який використовують для лікування БАР: декілька конт­ро­­льованих досліджень продемонстрували його ефективність на всіх фазах захворювання, і його застосування рекомендовано останніми настановами щодо ведення ­пацієнтів із БАР (Malhi etal., 2015; Muneer, 2016; Yatham etal., 2018). Зокрема, було підтверджено, що арипіп­разол ефективніший, ніж плацебо, щодо зменшення ­клінічних симптомів і поліпшення когнітивного функціонування у пацієнтів з ОКР, які не відповідали або не повністю відповідали на терапію СІЗЗС (Sayyah etal., 2012; Albert etal., 2016).

Отже, додавання арипіпразолу до вже застосовуваних стабілізаторів настрою може бути результативним варіантом терапії для пацієнтів із БАР та коморбідним ОКР. Проте дотепер проведено лише одне клінічне ­дослід­жен­ня з вивчення дії арипіпразолу як допоміжного засобу для лікування симптомів ОКР у фазі манії БАР, яке продемонструвало хорошу ефективність препарату (Sahraian etal., 2018). Досліджень ефективності щодо симптомів ОКР при додаванні арипіпразолу до терапії стабілізаторами настрою в евтимічних пацієнтів із БАР та супутнім ОКР дотепер не проводили взагалі.

G. Di Salvo etal. поставили за мету оцінити ефективність щодо симптомів ОКР та переносимості лікування при додаванні арипіпразолу до стабілізатора настрою (­літію або вальпроату) у пацієнтів із БАР у стадії ремісії та коморбідним ОКР.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн дослід­жен­ня та пацієнти

До дослід­жен­ня, яке мало проспективний обсерваційний дизайн, залучили евтимічних пацієнтів із БАР та коморбідним ОКР, які отримували монотерапію літієм або вальпроатом і яким призначали арипіпразол для зменшення ознак ОКР. Початкова доза арипіпразолу та її зміни протягом періоду спостереження встановлювали відповідно до клінічного висновку.

Вміст стабілі­затора настрою в крові конт­ролювали щомісяця і, в разі ­потреби, дозування коригували ­відповідно до терапевтичного діапазону (вальпроат: 50–100 мкг/л; літій: 0,5–0,8 ммоль/л). Кожного пацієнта спостерігали впродовж трьох місяців.

Оскільки дослід­жен­ня мало обсерваційний характер, не було зроблено жодних спроб щодо впливу на ­рішення досліджуваного лікування, і пацієнти отримували ­медичну допомогу в звичайному режимі.

Критерії включення

Учасники дослідження відповідали критеріям включення: вік 18–70 років; діагноз БАР типу I і II, встановлений згідно з Діагностичним та статистичним посібником із психічних розладів, п’яте видання (DSM-5) (APA, 2013); відсутність гострих епізодів манії / депресії протя­гом останніх трьох місяців; відсутність активних суїцидальних думок або нещодавніх (впродовж шести мі­сяців) спроб суїциду; поточна монотерапія літієм або вальпроа­том із дозуванням у терапевтичному діапазоні; діагноз коморбідного ОКР згідно з DSM-5 із загальним балом ≥ 16 за обсесивно-­компульсивною шкалою Єля–Брауна (Y-BOCS); згода на участь у дослід­жен­ні.

Критерії виключення

Серед критеріїв виключення: наявний або попередній діагноз шизофренії чи інших психотичних розладів; ­активні стадії супутніх тяжких нестабільних неврологічних або фізичних захворювань; поточні розлади, спричинені вживанням психоактивних речовин, за винятком ­нікотину; вагітність або годування грудьми; інші фармако­­­­­логічні методи лікування, крім монотерапії ­літієм або вальпроатом; брак відповіді на арипіпразол або неперено­симість арипіпразолу в анамнезі.

Оцінка стану пацієнтів

Загальну соціально-демографічну та клінічну інформа­цію було зібрано для кожного пацієнта завдяки ­перегляду медичних звітів і безпосереднього опитування. ­Учасники проходили обстеження (конт­рольні відвідування) впродовж періоду спостереження (три місяці).

Симптоми ОКР оцінювали за шкалою Y-BOCS на початку та наприкінці періоду спостереження. Імовірність зменшення ознак ОКР при лікуванні арипіпразолом вивчали за середньою зміною загального бала Y-BOCS ­проти вихідного рівня до кінцевої точки. Крім того, визначали частоту респондерів (зниження показника Y-BOCS щонай­менше на 35 % проти вихідного рівня) та часткових респондерів (зниження показника Y-BOCS від 25 до 35 % проти вихідного рівня) (Mataix-Cols etal., 2016).

Статистичний аналіз

Характеристики пацієнтів, які брали участь у дослідженні, узагальнили як середні та стандартні похибки (SD) для безперервних змінних і як частоти та відсотки для категоріальних змінних. ­Зокрема, для рівня значущості 0,05 ретроспективний аналіз для вибірки із 70 паці­єнтів продемонстрував статистичну потужність > 90 %, пов’язану із середніми балами за Y-BOCS.

Нормальність розподілу даних оцінювали за допо­могою тесту Колмогорова–Смірнова. Оскільки розподіл ­загальних балів за Y-BOCS на початковому етапі не від­повідав нормі (KS: 0,133; p: 0,004), для оцінювання змін загального бала за Y-BOCS проти вихідного рівня до кінцевої точки використовували непараметричний тест ­Вілкоксона. Для відсутніх значень застосовували підхід «­останнє спостереження, перенесене вперед» (LOCF).

Ефективність і переносимість арипіпразолу порівнювали між двома підгрупами (пацієнти, які приймали ­літій, і ті, хто застосовували вальпроат), за допомогою ­критерію хі-квадрат для категорійних змінних (частота відповіді, частота побічних явищ) і непараметричного тесту Крас­кала–Волліса для безперервних змінних (середні показники за Y-BOCS).

Усі статистичні аналізи здійснювали за допомогою програмного забезпечення SPSS версії 26.0.

Результати дослід­жен­ня

Критеріям дослід­жен­ня відповідали 70 пацієнтів, 33 із них чоловіки (47,1 %); середній вік 42,6 ± 13,6 року; 37 пацієнтів із БАР II типу (52,9 %); 45 осіб (64,3 %) отриму­вали літій, а 25 (35,7 %) — вальпроат.

Завершили 12-тижневий період спостереження 55 паці­єнтів, 15 (21,4 %) припинили лікування достроково, причини — відкликання згоди (n = 1) і виникнення побіч­них явищ (n = 14).

У пацієнтів, які завершили 12-тижневий період спос­тереження, достовірно зменшилися ознаки ОКР: середня оцінка за Y-BOCS значущо знизилася на 12-му тижні (17,1 ± 4,3) порівняно з вихідним рівнем (24,0 ± 4,1) (тест Вілкоксона: Z: -6,390; p < 0,001).

Аналіз LOCF також продемонстрував значуще зни­ження показників за Y-BOCS проти вихідного рівня (25,3 ± 4,4) до кінцевої точки (18,0 ± 4,8) (тест ­Вілкоксона: Z: -6,485, p < 0,001). Зокрема, за результатами аналізу якісних показників, відповіді на лікування (зниження Y-BOCS ≥ 35 % проти вихідного рівня) досягли 23 пацієнти (41,8 %), а часткової відповіді (зниження Y-BOCS більш ніж на 25 %, але менш ніж на 35 % проти ­вихідного рівня) — 10 пацієнтів (18,2 %).

Протягом періоду спостереження у вибірці не ­виявили рецидивів епізодів манії та депресії. Як зазначають ­автори, у 90,1 % тих, хто завершив дослід­жен­ня (50/55), розвинулося принаймні одне побічне явище; найпоширенішими були: тремор (у 28,6 %), напруга / внутрішній неспокій (27,1 %), скорочення тривалості сну (14,3 %) та акатизія (11,4 %).

Додатково аналізували підгрупи пацієнтів, які отримували літій (n = 36) або вальпроат (n = 19). Вони істотно не різнилися за показниками шкали Y-BOCS на початковому етапі (23,9 ± 4,2 проти 24,3 ± 3,9 відповідно; p = 0,804) і на 12-му тижні (17,1 ± 4,8 проти 17,0 ± 3,5 відповідно; p = 0,986). Значуще зниження проти вихідного рівня до ­12-го тижня терапії зафіксували як у підгрупі ­за­­сто­сування літію (Z: -5,166, p < 0,001), так і в підгрупі приймання вальпроату (Z: -3,793, p < 0,001).

Аналіз якісних показників не виявив суттєвих відмінностей між двома підгрупами за частотою повної (підгрупа літію: 41,7 %; підгрупа вальпроату: 42,1 %; p = 0,975) та часткової відповіді на лікування (підгрупа літію: 16,7 %; підгрупа вальпроату: 21,1 %; р = 0,134). ­Результати не змінилися після аналізу LOCF.

Частка пацієнтів із принаймні одним побічним явищем становила 40 (89,0 %) у підгрупі приймання літію та 24 (96,0 %) у підгрупі застосування вальпроату (p = 0,309).

Обговорення

G. Di Salvo etal. зазначають, що проведене ­дослід­жен­ня вперше було зосереджене саме на ефективності та пере­носимості аугментації арипіпразолом терапії стабілізаторами настрою для зменшення ознак ОКР в евтимічних пацієн­тів із БАР.

Відповідно до ієрархічної моделі, яка пояснює коморбідні психічні розлади у пацієнтів із БАР як ­епіфеномени основного захворювання, а не як окремі патології, ­автори припустили, що симптоми ОКР можуть реагувати на до­да­вання другого стабілізатора настрою.

Такий підхід має захистити пацієнтів із БАР від ­ризику «перемикання» до епізодів манії або змішаних станів або пришвидшення циклічності, пов’язаного із ­застосуванням серотонінергічних засобів. Серед стабілізаторів настрою було вибрано арипіпразол, оскільки він є препаратом першої лінії для лікування БАР, а наявні на сьогодні дані демонструють його ефективність щодо впливу на клінічні ­симптоми у ­пацієнтів з ОКР із резистентністю до СІЗЗС.

Дозування арипіпразолу протягом періоду спостереження встановлювали та змінювали відповідно до клінічного висновку. Середня кінцева доза арипіпразолу (15,2 мг/добу) відповідала застосовуваній як у досліджен­нях, які продемонстрували ефективність аугментації ари­піпразолом при резистентному ОКР, так і в єдиному дослід­жен­ні, де вивчали результативність додавання ари­піпразолу до схеми лікування пацієнтів із БАР та комор­бідним ОКР (Muscatello etal., 2011; Sayyah etal., 2012; Albert etal., 2018; Sahraian etal., 2018).

Згідно з отриманими результатами, додавання арипіп­разолу до терапії літієм або вальпроатом в умовах реальної клінічної практики сприяло зменшенню ознак ОКР в евтимічних пацієнтів із БАР. Наприкінці 12-­тижневого періоду спостереження 41,8 % пацієнтів відповідали крите­ріям відповіді на лікування ОКР, а 18,2 % мали ­часткову відповідь без різниці між тими, хто отри­му­вав монотерапію літієм або вальпроатом. Єдине ­до­­слід­жен­ня, яке вивчало ефективність застосування арипіп­разолу як допоміжного засобу для лікування ОКР у пацієнтів із БАР, було проведено за участю пацієнтів у фазі манії. Воно продемонструвало зниження середньої оцінки за Y-BOCS на > 34 % у понад 90 % пацієнтів, які отриму­вали арипіп­разол (n = 21) (Sahraian etal., 2018).

Однак показники відповідей під час маніакальної та евтимічної фаз БАР важко порівняти. Дійсно, під час епізоду гострої манії є тісний зв’язок між симптомами ОКР та підвищенням настрою. Протиманіакальні ­засоби, зокрема арипіпразол, можуть бути ефективнішими для лікування пацієнтів із симптомами ОКР під час епізоду манії, ніж у стані евтимії. Щодо переносимості ­препарату, то ­частота побічних явищ (особ­ливо тремору, напруги, скорочення ­тривалості сну та акатизії) у пацієнтів була високою як при включенні до дослід­жен­ня (91,4 %), так і на момент його закінчення (90,1 %). Ці показники відповідають тим, які найчастіше фіксують під час досліджень ефективності використання арипіпразолу в пацієнтів із БАР (Foun­toulakis etal., 2009).

Попри те, що під час дослід­жен­ня серйозних побічних ефектів не виявлено, кожен п’ятий пацієнт, як зазначають дослідники, припинив лікування через розвиток несприятливих реакцій. Імовірно, виявлені побічні ефекти були пов’язані з додаванням арипіпразолу до схеми лікування, оскільки виникали після початку приймання препарату. Не було відмінностей щодо переносимості у пацієнтів, які отримували літій або вальпроат. Однак автори вважають, що не можна виключати вплив лікарських взаємодій.

У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому дослід­жен­ні, у якому вивчали поєднання арипіпразолу з літієм або вальпроатом як засобом ­підтримувальної терапії при БАР, частка пацієнтів, у яких виникли будь-які несприятливі явища, була нижчою (75,2 %) (Marcus etal., 2011).

Вищу їх поширеність у згаданій вибірці пацієнтів реальної клінічної практики G. Di Salvo etal. пояснюють тим, що критерії включення та виключення для рандо­мізованих конт­рольованих досліджень є суворішими (Blonde etal., 2018).

Автори вважають, що основним обмеженням цього дослід­жен­ня є його дизайн (проспективне спостережне), тож отримані висновки потребують підтверд­жен­ня в подвійних сліпих випробуваннях. Крім того, обмеження включають відносно невеликий розмір вибірки та відсутність конт­рольної групи, що не дає змоги застосувати регресійні моделі для коригування потенційних змішаних змінних (наприклад, базових показників Y-BOSC).

До того ж відносно короткий період спостереження (12 тижнів) не допускає обговорення довгострокових ­переваг та ризиків застосованого підходу, тому автори прагнуть продовжувати спостереження за цією когортою ­пацієнтів упродовж тривалішого періоду часу.

Однією з переваг цього дослід­жен­ня автори вважають те, що було залучено пацієнтів із БАР та коморбідним ОКР, яких спостерігали саме в умовах реальної клінічної практики.

Висновки

Підсумовуючи, G. Di Salvo etal. наголошують, що попри всі наявні обмеження, проведене дослід­жен­ня продемонструвало, що арипіпразол, який додавали до схеми терапії літієм або вальпроатом натрію, є ефективним ­засобом для зменшення проявів обсесії та компульсії в евтимічних пацієн­тів із БАР та супутнім ОКР.

Зважаючи на високу поширеність коморбідності БАР та ОКР і негативний вплив останнього на клінічний пере­біг, якість життя та відповідь на лікування, автори переконані, що дослід­жен­ня, спрямовані на вивчення терапев­тич­них стратегій для згаданої підгрупи пацієнтів, які важко піддаються лікуванню, є виправданими.

Підготувала Наталія Купко