Фармакотерапія епілепсії у дітей та осіб молодого віку

На тлі стрімкого зростання частоти захворюваності на епілепсію середдітей та осіб молодого віку актуальними є рекомендації щодо особливостей застосування медикаментозного лікування, зокрема використання протиепілептичних препаратів для вказаної вікової категорії пацієнтів. До вашої уваги представлено огляд розділу настанов, підготовлених Шотландською міжуніверситетською мережею з розроблення настанов (SIGN, 2021), присвячений терапії епілепсії у дитячій і юнацькій популяціях.

Епілепсія — найпоширеніший невро­логічний розлад у дітей та осіб молодого віку — є гетерогенною групою станів із різними діагностичними критеріями, підходами до лікування та дуже різними результатами, не тільки щодо конт­ролю нападів, але й наслідків для навчання та поведінки (WHO, 2020). Останнім часом кількість протиепілептичних препа­ратів (ПЕП) стрімко зростає. Проте через брак відповідних фармацевтичних досліджень щодо застосування у дітей таких засобів, які часто використо­вують поза межами затверджених показань або вікового ­діапазону, ускладнюється вибір ПЕП. Метою настанов є створення обґрунтованих ­рекомендацій щодо фармако­логічного ­лікування епілеп­сії у дітей та осіб молодого віку.

Протиепілептичні препарати

Застосування ПЕП є фармакотерапією першої лінії та основним лікуванням дітей з епілепсією. Мета втручань — позбутися судом або зменшити їх частоту. Це, ­своєю ­чергою, сприятиме зниженню показників госпіталізації, ­зменшенню захворюваності та смертності, поліпшенню умов навчання та значущому підвищенню якості життя. Серед побічних реакцій застосування ПЕП пацієнти моло­дого віку зазначали нудоту, втомлюваність і головний біль.

До призначення нового ПЕП необхідно ­обговорити наявні варіанти лікування з пацієнтами та їхніми сім’ями / ­опікунами й запропонувати письмову й усну інформацію про: вибір препарату; його ефективність; побічні дії; дотри­мання схеми лікування, зокрема особливості приймання; дозування призначених медикаментозних засобів; лікарські взаємодії. Терміни початку лікування ­після підтверд­жен­ня ­діагнозу залежать від низки чинників, ­як-от тяжкість епілепсії, наявність епілептичного синдрому, тяжкість судом, вік пацієнта, ­уподобання його та членів його родини (Mellor, 1988; Verity, 1988). ­Важливо обговорити доступні варіанти, ­зважаючи на потенційні побічні дії, імовірну відповідь на ­лікування, необхід­ність узгоджен­ня та потенційну тривалість ­терапії. Узгод­жен­ня ­призначення ПЕП для дітей може бути ­значною проблемою, і це важливо визнати, щоб подолати потенційні бар’єри (Modi etal., 2014; Shetty etal., 2016).

Усі ПЕП мають несприятливі ефекти, які найчастіше проявляються поведінковими проблемами та сонливістю. Про побічні реакції повідомляли 31 % ­дітей, які ­приймали ПЕП (Anderson etal., 2015). Через брак даних прямих порівняльних досліджень, що пов’язано зі складністю прове­дення РКД за участю дітей, початковий вибір ­препарату для лікування різних синдромів епілепсії в цій популяції є непростим. Тож діагностування та лікування, ­зокрема проти­­епілептичну терапію, необхідно проводити під керівництвом ­дитячого невро­патолога-консультанта або педі­атра, обізнаного на таких втручаннях. Дітям зі складними випадками епілепсії слід надавати лікування в кліні­ках третинної (високоспеціалі­зованої) медичної ­допомоги або під постійним ­наглядом висококваліфікованого фахів­ця з епілепсії.

Система оцінювання сили рекомендацій та якості доказових даних

Сила рекомендації демонструє впевненість, із якою вона створена, що базується на якості (­рівні) доказів. До інших чинників, які експерти брали до уваги під час ­формування рекоменда­цій, належать: відповідність втручань вимогам Національної ­служби охорони здоров’я (NHS) у Шотландії; застосов­ність доказових даних для ­цільової популяції; узгодженість сукупності ­доказів; ­баланс користі та шкоди варіантів лікування. Зокрема, «сильні» рекомендації щодо запропонованих ­втручань, які «слід використовувати», ­матимуть більше ­користі, аніж шкоди. «Сильні» рекомендації, які «не ­варто застосовувати»,— здебільшого завдаватимуть більше ­шкоди, аніж користі. До «умовних» реко­мендацій, які необхідно «розглянути», належать втручання, що ­переважно матимуть більше користі, ніж шкоди. У таб­лиці представлено рівні доказовості та їх обґрунтування.

Таблиця. Якість доказових даних

Фокальна епілепсія

Лікування першої лінії

Національний інститут охорони здоров’я та клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE) виявив докази низької якості щодо того, що терапія карбамазепіном і ламотриджином є ефективними для зменшенні судом у дітей, і рекомендує їх як засоби лікування першої лінії для дітей та осіб молодого віку з уперше виявленими фокальними судомами (NICE, 2012, 2020). У поєднанні з аналізом даних для дорослих пацієнтів фахівці NICE дійшли висновку, що карбамазепін і ламотриджин мали більше побічних реакцій, ніж інші ПЕП.

Габапентин був менш клінічно ­дієвим за інші ПЕП. На підставі доказів низької ­якості, отриманих щодо ­дітей і дорослих, встановлено, що леве­тирацетам, ­окскарбазепін і вальпроат натрію мали подібну ефективність щодо конт­ролю судом; проте, за даними щодо варто­сті та небажаних явищ, NICE рекомендував їх як засоби лікування другої лінії.

Леветирацетам не рекомендовано застосовувати у ­дітей віком до 16 років, але він може бути корисним для пацієнток молодого віку, оскільки не пов’язаний із ­тера­тогенними ризиками під час вагітності, ­притаманних вальпроату ­нат­рію. У разі застосування вальпроату натрію слід ­брати до уваги рекомендації Агентства з конт­ролю за ­лікарськими засобами та виробами медичного призначення Великої Британії (MHRA) щодо його застосування у жінок і ­дівчат дітородного віку та дотримуватися умов програми запо­бігання вагіт­ності (рівень доказовості 4) (SIGN, 2020; MHRA, 2020). Можуть бути запропоновані леветирацетам, окскарбазепін або вальпроат натрію, якщо карбамазепін і ламо­триджин не підходять пацієнтові або погано ­переносяться (рівень доказовості 4) (NICE, 2020). За результатами мета­аналізу даних 11 РКД (n = 1 241, віко­вий діапазон учасників 3–17 років), терапія окскарбазепіном сприяла досягненню частки пацієнтів без нападів (39 %), порівнянній із показниками для інших ПЕП (37,7 %, відносний ­ризик [ВР] 1,06; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,94–1,20).

Окскарбазепін діяв подібно до фені­тоїну (ВР 1,01; 95 % ДІ 0,79–1,31), леветирацетаму (ВР 0,98; 95 % ДІ 0,84–1,14), вальпроату натрію (ВР 1,27; 95 % ДІ 0,92–1,77) та ­плацебо (ВР 4,67; 95 % ДІ 0,55–39,47) і був порівнянним за дією щодо ­зменшення судом з ­іншими ПЕП. Частота побічних реакцій відповідала показникам для ­інших ПЕП (ВР 1,01; 95 % ДІ 0,92–1,11) (рівень доказовості 1++) (Geng and Wang, 2017). У РКД (n = 90, вік пацієнтів до 16 років) порівнювали ефективність зонізаміду в низьких і високих дозах як засобу монотерапії у дітей з епілепсією впродовж 28 тижнів. Конт­ролю нападів упродовж 6 місяців було ­досягнуто у 63,1 % осіб у групі застосування препарату в низьких ­дозуваннях і в 57,6 % тих, хто використовував високі дози (р = 0,66). Частка пацієнтів, які досягли конт­ролю судом, становила 60,5 %. Типи нападів включали локалізовані (ідіо­патичні, криптогенні та симптоматичні), ідіопатичні генера­лізовані та невизначені. Немає відмінностей між дозами щодо відповіді в будь-якій із підгруп за типом епілеп­сії. Однак при порівнянні різних типів нападів зонізамід у різних дозуваннях виявився ефективнішим у пацієнтів із локалізованою епілепсією (66 %), ніж з ідіопатичною гене­ралізованою епілепсією (38,1 %) (р = 0,017). Застосування зоні­заміду в низьких дозах мало менш шкідливий вплив на ­когнітивні функції, особливо на розвиток мовлення. Препарат ­відомий як засіб допоміжної терапії, дані досліджен­ня проілюстрували можливості його використання як засобу монотерапії у дітей, які раніше не отриму­вали ПЕП (рівень доказовості 1+) (Eun etal., 2011).

Лакосамід був ефективним для зниження частоти напа­дів проти плацебо (n = 340, вік пацієнтів 4–17 років). ­Частота фокальних нападів після 16 тижнів лікування зменшилася на 51,7 % у групі лакосаміду та на 21,7 % у групі ­плацебо. Побічні реакції мали переважно легкий або помірний ­характер, найчастіше виникали запаморочення та сонливість (рівень доказовості 1++) (Eun etal., 2019).

Додаткове лікування

Призначення додаткової терапії слід розглянути, якщо випробувано два варіанти терапії першої лінії, але ­судоми все ще погано конт­ролюються або така терапія ­погано пере­носиться (рівень доказовості 4). За рекомендаціями NICE (за ефективністю досягнення зниження нападів на 50 % порівняно з групою плацебо у дослід­жен­нях за участю дітей, осіб молодого віку та дорослих), карбамазепін, клобазам, габапентин, ламотри­джин, леветирацетам, окскарбазепін, вальпроат натрію або топірамат можуть бути запропоновані як засоби допоміжного лікування, якщо терапія першої лінії є не­ефективною або погано пере­носиться (NICE, 2012, 2020). ­Загальна якість ­проведених досліджень була оцінена як низька (рівень ­доказовості 4).

Відповідно до даних РКД (n = 200) за участю дітей ­віком 6–17 років із фокальною епілепсією, які ­приймали один або два ПЕП, додаткове лікування зонізамідом було ефективним і добре переносилося. Показники відповіді становили 50 % для зонізаміду проти 31 % для плацебо (р = 0,0044) (Guerrini etal., 2013). Загальна частота неба­жаних явищ була подібною до такої для зонізаміду (55,1 %) і плацебо (50,0 %), із низькою частотою серйозних небажаних явищ. Частіше повідомляли про побічні реакції при застосуванні зонізаміду, ніж плацебо, ­зокрема: зниження апетиту, зменшення маси тіла, сонливість, ­блювання та діарея (рівень доказовості 1++).

У непорівняльному розширеному дослід­жен­ні (n = 144) вивчали безпеку, переносимість та ефективність довгострокового додаткового лікування зонізамідом і його вплив на ріст і розвиток у дітей віком 6–18 років із фокальною епілепсією. Додаткову терапію зонізамідом пацієнти переносили добре, вона була ефективною протягом періоду лікування тривалістю не менше року; 56,3 % осіб відповіли на лікування, а 11,1 % досягли конт­ролю нападів (рівень доказовості 3) (Guerrini etal., 2014).

В іншому РКД (n = 85 у групі лікування, n = 48 у ­групі плацебо) досліджували ефективність додаткової терапії перампанелом у підлітків (віком 12–17 років) із не­достатньо конт­рольованими фокальними судомами. ­Середнє зниження частоти нападів за 19-тижневий ­період дослід­жен­ня сягало 58 % для перампанелу та 24 % для плацебо (р = 0,079). Переважно у пацієнтів частота нападів зменшилася на 50 % після курсу перампанелу (59 %) порівняно з плацебо (37 %, p = 0,0144). Як зазначають дослідники, 80 % учасників групи лікування зазнали несприятливих ефектів проти 64 % у групі ­плацебо. Найчастіше ­йшлося про запаморочення. Агресія (як побічна реакція) зникла у кількох пацієнтів після коригування дози перам­панелу (рівень доказовості 1++) (Lagae etal., 2016).

Шотландська фармацевтична асоціація (SMC), керу­ючись порадами дитячих невропатологів і педіатрів із ­досвідом лікування епілепсії, повідомила, що зонізамід ­схвалено в Шотландії як засіб додаткової терапії осіб ­молодого віку і дітей ­віком від 6 років. Перампанел схвалено як засіб допоміжної терапії другої лінії у пацієнтів віком 12 років, які страждають на напади з ­вторинними генералізованими судомами або без них.

Генералізована епілепсія

Для більшості генералізованих епілепсій доказові дані, які підтверджують рекомендації щодо ПЕП першої лінії, ­істотно не змінилися з моменту прийняття настанов NICE (2012), оновлених 2020 р. Серед інших ­варіантів ­лікування кетогенна дієта та стимуляція блукаючого ­нерва. У наведених настановах розглянуто доказові дані щодо специфіч­них синдромів епілепсії, зокрема абсансної епілепсії.

Абсансна епілепсія

NICE рекомендує етосуксимід або вальпроат натрію як засоби лікування першої лінії для дітей та осіб ­молодого віку з абсансними нападами. Рекомендація базується на даних високоякісного РКД і двох досліджень низької якості за участю дорослих пацієнтів. ­Ламотриджин був менш дієвим, але мав менше побічних реакцій, тому його призначення можна розглянути, якщо етосуксимід і ­вальпроат натрію не можуть бути використані, є неефективними або погано переносяться. Якщо після лікування все ще немає результату, необхідно скерувати пацієнта для ­отримання консультації фахівця з епілепсії у закладі надання високоспеціалізованої медичної допомоги, щоб розглянути можливість застосування клобазаму, клоназепаму, леветирацетаму, топірамату або зонізаміду. Бракує доказів на користь того, що карбамазепін, габапентин, окскарбазепін, ­фенітоїн, прегабалін, тіагабін або вігабатрин ефективні у дітей та осіб молодого віку з абсансними нападами, тому через ризик загострення судом ці препарати не слід пропонувати (рівень доказовості 4) (NICE, 2012, 2020).

За даними невеликого РКД (n = 59, віковий діапазон учасників 4–16 років), монотерапія леветирацетамом мала статистично незначущий ефект порівняно з плацебо щодо кількості пацієнтів, вільних від судом після 14 днів лікування (рівень доказовості 1+) (Fattore etal., 2011).

У відкритому розширеному дослід­жен­ні за участю дітей з абсансною епілепсією (n = 208, середній вік 7 років) вивчали результати монотерапії другої лінії після неефективного лікування етосуксимідом, вальпроєвою кислотою або ламотриджином. Відсоток успішно пролікованих на 16–20-му тижнях був подібним для дітей, які отримували етосуксимід (63 %) та вальпроат (65 %); яких лікували ламотриджином, цей показник був вищим (45 %, ­загальний р = 0,051). За даними паралельного порівняння, підтверджено вищу ефективність лікування етосуксимідом порівняно з ламотриджином (відношення шансів [ВШ] 2,0; 95 % ДІ 0,99–4,09) і вальпроатом проти застосування ламотриджину (ВШ 2,27; 95 % ДІ 1,12–4,59), ніж вальпроатом порівняно з етосуксимідом (ВШ 1,13; 95 % ДІ 0,58–2,18). Через 12 місяців 49 % дітей усе ще не досягли успіху в лікуванні, із рівними показниками для дітей у групі етосуксиміду (57 %), ламотриджину (36 %) та вальпроату (49 %; загальний р = 0,062). За ­результатами паралельного порівняння, отримано вищі показники для етосуксиміду порівняно з ламотриджином (ВШ 2,35; 95 % ДІ 1,15–4,81), ніж для вальпроату проти застосування етосуксиміду (ВШ 0,71; 95 % ДІ 0,37–1,34) або ­ламотриджину (ВШ 1,66; 95 % ДІ 0,82–3,37). В обох часових точках для кожного з варіантів лікування показники відповіді на монотерапію препаратами другої лінії були подібними до отриманих за лікування засобами першої лінії, незалежно від того, який препарат використовували як засіб терапії першої ­лінії (рівень доказовості 2-) (Cnaan etal., 2017).

У Кокранівському огляді виявлено РКД (n = 446, віковий діапазон від 7 місяців до 12 років 11 місяців), у якому порівнювали ефективність етосуксиміду, ламотриджину та вальпроєвої кислоти у дітей із нещодавно діагностованою абсансною епілепсією, які раніше не отримували лікування. Через 12 місяців конт­ролю нападів досягли 45 % паці­єнтів, які приймали етосуксимід, 44 % тих, хто отримував вальпроєву кислоту, та 21 % осіб, які застосовували ламо­триджин (рівень доказовості 1++) (Brigo etal., 2019).

За повідомленнями, частота побічних реакцій була ­вищою при застосуванні вальпроату натрію, ніж ето­суксиміду або ламотриджину (рівень доказовості 1++) (Cnaan etal., 2017; Brigo etal., 2017, 2019).

Лікування леветирацетамом пацієнти добре пере­но­сили, про сер­йозні небажані реакції не повідомлялося (рівень доказовості 1+)(Fattore etal., 2011).

Синдром Леннокса–Гасто

Синдром Леннокса–Гасто лишається важкою для лікування епілептичної енцефалопатії з коморбідністю упродовж усього життя, зокрема непостійним конт­ролем нападів, зниженням когнітивної здатності та порушенням поведінки. На підставі клінічних досліджень не ­визначено найефективнішу схему лікування дітей та осіб молодого віку із цим синдромом.

NICE рекомендує скеровувати дітей із підозрою на синдром Леннокса–Гасто до фахівця з епілепсії у педіатричних пацієнтів. ­Таким хворим слід пропонувати вальпроат натрію як засіб першої лінії ­лікування (NICE, 2012, 2020). Даних відповідних РКД не виявлено, тому ­вказана рекомендація ґрунтується на результатах ефективності вальпроату натрію для зменшення судом у дітей з ідіопатичною генералізованою епілепсією. У двох дослід­жен­нях середньої якості ­виявлено, що ламотриджин як засіб додаткової терапії ефективний для зменшення частоти нападів на > 50 % проти ­плацебо. Інші варіанти терапії — руфінамід і топірамат. ­Фельбамат можливо пропонувати лише за спеціалізованої ­допомоги та в разі неефективності інших рекомендованих ПЕП. Нині бракує доказів ефективності застосування карбама­зепіну, габапентину, окскарбазепіну, прегабаліну, ­тіагабіну чи вігабатрину, крім того, може існувати ризик, що їх призначення призведе до загострення судом (рівень доказовості 4) (NICE, 2012, 2020).

За даними аналізу даних 9 РКД (n = 979, віковий діапа­зон 2–60 років), жоден препарат не був ­високоефективним для лікування пацієнтів із синдромом Леннокса–Гасто. Ламотриджин, руфінамід, фельбамат і топірамат були корисними як додаткові засоби лікування. Клобазам може бути дієвим за атонічних епілептичних нападів (рівень доказовості 1++)(Hancock and Cross, 2013).

Є певні докази поліпшення конт­ролю нападів за допо­могою додаткової терапії клобазамом, отримані завдяки ­ретроспективному аналізу даних попередніх досліджень (n = 267) (Nget al., 2015). Низькоякісне РКД (n = 59, віковий діапазон 4–30 років) продемонструвало користь руфінаміду як додаткового засобу лікування (Ohtsuka etal., 2014, 2016). Це підтверджено в непорівняльному дослід­жен­ні (n = 54, середній вік пацієнтів 15 років) із подальшим ­періодом спостереження педіатричних, підліткових і дорослих вікових груп, у якому виявлено ризик розвитку побічних реакцій (рівні доказовості 1-, 2-, 3) (Hancock etal., 2013).

Терапія клобазамом асоціювалася з дозозалежними небажаними явищами, зокрема з агресією, що можуть зникати за тривалого застосування (Paolicchi etal., 2015). Використання руфінаміду часто асоціювалося із сонливістю, зниженням апетиту, тимчасовим загостренням судом, блюванням і закрепами, але здебільшого вони були легкими або помірними. За даними РКД, частота побічних ­реакцій у разі приймання руфінаміду була подібною до такої для інших ПЕП (Arzimanoglou etal., 2019). Терапія фельбаматом (продаж якого не дозволено у Великій Британії) допо­магає конт­ролювати судоми, проте потенційно ­пов’язана зі значним ризиком апластичної анемії та печінкової недо­статності, тому слід уникати його призначення (рівні дока­зовості 1-, 1+, 2+) (Kaufman etal., 1997).

Дослід­жен­ня ефективності та безпеки застосування ­канабідіолу додатково до схеми лікування ­традиційними ПЕП за атонічних нападів у пацієнтів із синдромом Леннокса–Гасто (20 мг/кг канабідіолу, n = 76; 10 мг/кг канабідіолу, n = 73; плацебо, n = 76; віковий діапазон 2–55 років, середній вік учасників 15 років) виявило зменшення частоти нападів на 41,9 % у групі канабідіолу (20 мг/кг), на 37,2 % у групі канабідіолу (10 мг/кг) та на 17,2 % у ­групі плацебо (Devinsky etal., 2018).

Інше РКД (канабідіол у дозі 20 мг/кг як засіб допоміжної терапії у дітей із синдромом Леннокса–Гасто; група канабідіолу n = 86, група плацебо n = 85, вік пацієнтів 2–55 років) підтвердило зниження загальної частоти судом у ­середньому на 41,2 % проти 13,7 % у групі ­плацебо за 14-тижневий період лікування (Thiele etal., 2018). Побічними реакціями, про які повідомляли пацієнти в групах ­застосування канабідіолу, були сонливість, ­зниження апетиту та діарея. Ці події частіше траплялися у групі приймання кана­бідіолу в дозуванні 20 мг/кг. Най­поширенішим ­серйозним небажаним ефектом, пов’язаним із застосуванням канабідіолу, було підвищення ­рівня печінкової амінотрансферази (рівень доказовості 1++) (Devinsky etal., 2018; Thiele etal., 2018). SMC схвалила використання руфінаміду як засобу для додаткової терапії у дітей із синдромом Леннокса–Гасто віком від 4 років. Канабідіол дозволено ­використовувати у поєднанні з клобазамом як засіб допоміжної терапії ­судом, пов’язаних із вказаним синдромом, для пацієнтів віком від 2 років. Схему терапії слід адаптувати згідно з ­індивідуальними вподобаннями та ризиком побічних реакцій. Попередній і поліпшений конт­роль нападів може зменшити супутню захворюваність за синдрому Леннокса–Гасто, зокрема знач­не довготривале зниження ­когнітивних здібностей і поведінкові побічні ефекти, які істотно знижують рівень якості життя пацієнтів та доглядальників.

Інфантильні спазми / синдром Веста

Немовлят з інфантильними спазмами необхідно скеровувати до фахівця з епілепсії у дітей (NICE, 2012, 2020). За рекомендаціями NICE, їм слід призначати стероїд або вігабатрин як засіб лікування першої лінії, якщо спазми не зумовлені туберозним склерозом. Співвідношення ризик-користь потрібно ретельно обмірковувати (рекомендація базується на даних невеликих досліджень із різнорідними результатами) (рівень доказовості 4).

Виявлено два систематичні огляди даних щодо інфантильних спазмів (або синдрому Веста) (Hancock etal., 2013; Song etal., 2017). У Кокранівському огляді даних 12 невеликих і 2 масштабніших РКД (n = 681) порів­нювали варіанти монотерапії. Методологія досліджень у ­цьому огляді вважалася неналежною, оскільки деякі випробування були обмеженими через етичні ­міркування. Отримані дані підтверджують користь гормональної терапії преднізолоном або адренокортикотропним гормоном (АКТГ або тетракозактид), що сприяла швидшому усуненню спазмів у більшої кількості немовлят, ніж ліку­вання вігабатрином (рівень доказовості 1++) (Hancock etal., 2013).

В іншому систематичному огляді даних 55 досліджень (серед них метааналіз і 9 РКД) порівнювали ефективність застосування 12 різних фармацевтичних засобів, кетогенної дієти та хірургічного лікування (Song etal., 2017). Якість досліджень у цьому огляді не оцінювали (рівень доказовості 2-).

Гормональне лікування (АКТГ / тетракозактид або преднізолон) виявилося кращим за вігабатрин для зменшення частоти спазмів, за винятком викликаних туберозним склерозом. Інші варіанти лікування пацієнтів із дитячими спазмами, зокрема зонізамід, топірамат, леветирацетам, вальпроат натрію, бензодіазепіни (клоназепам або нітразепам), кетогенна дієта та хірургічне втручання, не ­перевершували за ефективністю гормональну терапію або вігабатрин (Han­cock etal., 2013; Song etal., 2017). В одному огляді також повідомлялося, що в разі лікування преднізолоном або віга­батрином рекомендовано застосування саме високих дозу­вань (рівні доказовості 1++, 1-) (Hancock etal., 2013).

У багатоцентровому РКД (n = 107) порівнювали ефективність гормонального лікування з терапією вігабатрином за результатами впливу на розвиток дітей і перебіг епілепсії у пацієнтів віком до 14 місяців. Повідомлялося про припинення спазмів у 73 % завдяки лише гормональній терапії, причому АКТГ за ефективністю перевершував преднізолон (припинення спазмів у 76 і 70 % відповідно, ВШ 1,36; 95 % ДІ 0,41–4,53) (Lux etal., 2005). За ­даними ретроспективного дослід­жен­ня (n = 57, вік 2–24 місяці), введення АКТГ раз на день сприяло припиненню спазмів у 70 % учасників через 14 днів і у 54 % через 3 місяці; ­автори дійшли висновку, що ці результати є порівнян­ними з такими при дозуванні двічі на день (Hodgeman etal., 2016). Не виявлено жодної різниці за частотою ­рецидивів при застосуванні АКТГ у вищих і нижчих дозу­ваннях (рівні доказовості 1+, 3) (Zeng etal., 2011).

Результати РКД (n = 92, віковий діапазон пацієнтів від 2 місяців до 2 років), у якому порівнювали ефективність преднізолону та АКТГ у пацієнтів із синдромом Веста за результатами зниження ступеня тяжкості гіпс­аритмії, підтвердили, що обидва методи лікування були ефективними. Середній показник поліпшення був значущо вищим у групі застосування преднізолону за АКТГ (7,95 ± 2,76 і 6,00 ± 2,61 відповідно, р < 0,01). ­Статистично значущої різниці за показником позбавлення від спазмів через 6 або 12 місяців після лікування преднізолоном або АКТГ не виявлено (рівень доказовості 1+) (Waniga­singhe etal., 2014).

У РКД за участю 63 дітей (віковий діапазон від 3 ­місяців до 2 років) використання преднізолону у високих дозуваннях уможливило досягнення кращих показників припинення спазмів, ніж у низьких (51,6 проти 25 %, р = 0,03). Абсолютне зниження ризику становило 26,6 % (95 % ДІ 11,5–41,7). Побічні реакції були порівнянними в обох ­групах (рівень доказовості 1+) (Chellamuthu etal., 2014).

За результатами РКД (n = 377, віковий діапазон 60–240 днів), поєднання гормональної терапії (АКТГ або преднізолон) та вігабатрину є ефективнішим за гормональну терапію, для досягнення припинення спазмів (72 проти 57 %; 95 % ДІ 5,1–24,9; р = 0,002) (O’Callaghan etal., 2017). Через 18 місяців спостереження не виявлено різниці щодо результатів розвитку дітей між двома методами ­лікування (рівень доказовості 1+) (O’Callaghan etal., 2018).

Як відомо, через високий профіль побічних реакцій застосування стероїдів потребує ­ретельного моніторингу (BNF for children, 2020). Повідомлялося про значні небажані ефекти, зокрема імуносупресію, тяжку інфекцію, госпіталізацію, дефекти поля зору та навіть смертність у деяких дослід­жен­нях. Однак через тяжкі наслідки інфан­тильних спазмів ризик не призначення ­лікування може перевищувати ризик розвитку побічних реакцій (рівень доказовості 1++) (Hancock etal., 2013).

Туберозний склероз

Встановлено РКД, у якому досліджували ефективність ад’ювантної терапії еверолімусом (низька або висока експозиція) у 366 пацієнтів віком 2–65 років із комплексом туберозного склерозу та резистентними до лікування фокальниими нападами (French etal., 2016). Середній вік паці­єнтів становив 10,1 року, 82 % учасників віком до 18 років. Додаткове лікування еверолімусом значно зменшувало частоту нападів у пацієнтів із комплексом туберозного склерозу та фармакорезистентною епілепсією. Наприклад, середнє зниження частоти нападів ­становило 14,9 % (95 % ДІ 0,1–21,7 %) при застосуванні плацебо проти 29,3 % у разі лікування еверолімусом за низької експозиції (95 % ДІ 18,8–41,9 %) і 39,6 % за високої експо­зиції (95 % ДІ 35,0–48,7 %) (рівень доказовості1++).

У ретроспективному аналізі даних цього дослід­жен­ня окремо розглядали результати 299 педіатричних паці­єнтів, розділивши їх на дві вікові групи (до 6 років і від 6 до 18 років) (Curatolo etal., 2018). Додаткова терапія еверолімусом упродовж року сприяла стійкому змен­шенню частоти нападів і добре переносилася педіатричними пацієнтами з резистентними до лікування ­судомами, пов’язаними з комплексом туберозного склерозу. Крім того, молодші учасники отримували більшу користь, ніж ­старші (­рівень доказовості 3).

За терапії еверолімусом, як зазначають дослідники, не виявлено поліпшення когнітивних і нейропсихологічних функцій, зменшення ознак аутизму (рівень доказовості 1++) (Overwater etal., 2016).

Продемонстровано імуносупресивні властивості еверо­лімусу щодо всієї когорти учасників дослід­жен­ня. Серед найпоширеніших небажаних явищ: стоматит, діарея, назо­фарингіт, лихоманка та інфекція верхніх дихальних шляхів (French etal., 2016). За результатами ­ретроспективного аналізу даних пацієнтів віком до 18 років, побічні ­реакції 3 або 4-го ступеня зареєстровано у 45 % учасників віком до 6 років (переважно пневмонія) і у 38 % старших пацієнтів (здебільшого пневмонія та стоматит). Зокрема, під час фази розширеного дослід­жен­ня повідомлялося про дві смерті, одну з яких спричинила пневмонія, імовірно пов’язана з лікуванням (рівні доказовості 1++, 3) (Cura­tolo etal., 2018).

Терапія еверолімусом потребує титрування дозування препарату відповідно до його рівня в крові та ретельного моніторингу можливих побічних реакцій, а тому може виникати потреба у частих відвідуваннях лікарні.

Еверолімус схвалений SMC для використання у Шотландії у дітей віком від 2 років із рефрактерними судомами, пов’язаними з комплексом туберозного склерозу.

Попри те, що в проведених дослід­жен­нях ­застосування ­еверолімусу немає даних про рівень якості життя, сприятливий вплив препарату на зменшення частоти нападів може допомогти пацієнтам ефективніше керувати власним станом і в такий спосіб потенційно збільшувати незалежність та участь у шкільному й сімейному житті, а також зменшувати обов’язки доглядальників. Хоча профіль побічних реакцій еверолімусу не є незначним, він видається допустимим у світлі тяжкості стану та пов’язаного з ним ризику смерті.

За даними РКД із недостатньою достовірністю, терапія сиролімусом не дає змоги суттєво зменшити частоту нападів у дітей із комплексом туберозного склерозу та фармакорезистентною епілепсією (рівень доказовості 1-) (Overwater etal., 2016).

Бракує також достатніх доказових даних на користь застосування сиролімусу для лікування рефрактерних судом у дітей із комплексом туберозного склерозу.

Інфантильні спазми в поєднанні з туберозним склерозом

NICE рекомендує призначати вігабатрин як засіб лікування першої лінії немовлятам з інфантильними спазмами, спричиненими туберозним склерозом (NICE, 2012, 2020). У разі неефективності вігабатрину слід ­призначити стероїд (преднізолон або АКТГ), ретельно при цьому зважаючи на співвідношення ризик /користь. Вказана рекомендація базується на даних неналежної якості, згідно з ­якими застосування вігабат­рину ефективніше для купірування дитячих спазмів, ніж стероїдів. У пацієнтів, які застосовували вігабатрин, також вдалося усунути гіпс­аритмію (рівень доказо­вості 4).

За результатами Кокранівського огляду даних щодо ­лікування дитячих спазмів, у двох невеликих дослід­жен­нях із недостатньою потужністю, приймання вігабатрину було ефективнішим, ніж гідрокортизону, для припинення спазмів (рівень доказовості 1++) (Hancock etal., 2017).

Терапія вігабатрином асоціюється зі значними побічними реакціями і потребує ретельного консультування та моніторингу (рівень доказовості 4)

Синдром Драве

Як засіб терапії першої лінії для пацієнтів із ­синдромом Драве NICE рекомендує вальпроат натрію або ­топірамат (немає доказів щодо ефективності для дітей із синдромом Драве, тому рекомендація ґрунтується на даних у дітей з іншими генералізованими судомами) (NICE, 2013, 2020). Зокрема, в одному невеликому ­дослід­жен­ні встановлено, що стирипентол є дієвим допоміжним засо­бом ­лікування. Дані цього дослід­жен­ня також наведено в ­Кокранівському огляді разом із результатами іншого невеликого РКД (n = 64, віковий діапазон 3–20 років) (Brigo etal., 2017). В обох дослід­жен­нях стирипентол був додатковим засобом до терапії вальпроатом натрію та клобазамом. У групі застосування стирипентолу проти ­плацебо значущо вища частка учасників досягла зменшення частоти нападів на 50 % або більше (22/33 проти 2/31 учасників; ВР 10,40; 95 % ДІ 2,64–40,87). Конт­ролю нападів досягли 12 із 33 ­учасників групи застосування стирипентолу порівняно з 1 із 31 особи групи плацебо (ВР 7,93; 95 % ДІ 1,52–41,21). Оцінку якості доказів мали від низької до помірної. Тільки в одному з досліджень повідомлялося про побічні реакції у всіх пацієнтів, які отримували стирипентол (21/21 проти 5/20, які застосовували плацебо) (Brigo etal., 2017). Вони були розцінені як ­тяжкі у 24 % учасників у групі стирипентолу; ­найпоширеніші з них — сонливість, втрата апетиту та ­зменшення маси тіла (­рівні доказовості 4, 1++).

За даними дослід­жен­ня ефективності додаткової терапії канабідіолом порівняно з прийманням плацебо у ­дітей віком від 2 до 18 років (n = 120) із синдромом Драве, ­середня частота судомних нападів зменшилася з 12,4 до 5,9 у разі застосування канабідіолу проти зниження із 14,9 до 14,1 при використанні плацебо (скоригована різниця медіан зміни частоти нападів між групою канабідіолу та групою плацебо -22,8 відсоткового пункту, 95 % ДІ від -41,1 до -5,4). Частка учасників, у яких ­частота ­судомних нападів зменшилася щонайменше на 50 %, ­становила 43 % у разі застосування канабідіолу та 27 % при ­прийманні плацебо (ВШ 2,00; 95 % ДІ 0,93–4,30) (Devinsky etal., 2017). В іншому РКД (n = 199; вік пацієн­тів від 2 до 18 років) із застосуванням двох різних дозувань ­канабідіолу в обох дозах препарат перевищував за ефективністю плацебо, досягаючи зменшення частоти ­нападів принаймні на 50 % упродовж 14 тижнів ­лікування. Канабідіол у дозуваннях 20 і 10 мг/кг/добу був ­однаково ефективним, хоча у ­групі застосування нижчої дози фіксували меншу кількість побічних реакцій (у 87,5 % осіб для дози 10 мг, у 89,9 % — для 20 мг і у 89,2 % — для плацебо). ­Лікування канабідіолом асоціювалося із сонливістю, втомлюваністю, ­лихоманкою, шлунково-­кишковими симптомами, інфекцією та спазмами верхніх дихальних шляхів, ­підвищенням ­рівня ­печінкових ферментів (Devinsky etal., 2017, 2018; Miller etal., 2020). У разі ­застосування канабідіолу в поєднанні з клоба­замом ­виявили вищий рівень побічних реакцій (рівень доказовості 1++) (Miller etal., 2020).

SMC схвалила застосування канабідіолу як засобу допо­міжної терапії судом, пов’язаних із синдромом ­Драве, у поєднанні з клобазамом для пацієнтів віком від 2 років.

У двох РКД було продемонстровано ефективність фенфлураміну як додаткового засобу до застосування стандартних ПЕП (проти плацебо) для зменшення частоти нападів при лікуванні дітей із синдромом Драве (n = 173 і 115; вік пацієнтів від 2 до 18 років). Лікування фенфлураміном (0,7 мг/кг/добу) впродовж14 тижнів сприяло ­зменшенню середньої частоти нападів за місяць на 74,9 %, у ­дозуванні 0,2 мг/кг — на 42,3 %; у групі плацебо цей показник становив 19,2 % (Lagae etal., 2019). В іншому дослід­жен­ні при застосуванні фенфлураміну (0,4 мг/кг/добу) виявили зниження середньої частоти нападів за місяць на 54 %, тоді як у групі плацебо — на 5 % (Nabbout etal., 2020). Найчастіше повідомлялося про такі побічні ­реакції, як зниження апетиту, діарею та втомлюваність. Кардіо­моніторинг не підтвердив ознак вад серце­вих клапанів або легеневої артеріальної гіпертензії (­рівень ­доказовості 1++) (Lagae etal., 2019; Nabbout etal., 2020).

Стероїди та імунна терапія для лікування резистентної епілепсії

У невеликому спостережному дослід­жен­ні (n = 21) продемонстровано ефективність комбінованої схеми застосування кортикостероїдів для лікування рефрактерних судом у дітей. Зокрема, учасники отримували метилпреднізолон внутрішньовенно у високих дозуваннях упродовж 3 днів, а далі — у низьких дозах через день протягом 12 тижнів. Лікування сприяло зменшенню частоти нападів на > 50 % у 43 % учасників, причому 29 % ­досягли конт­ролю нападів. Проте результат був короткочасним, і згодом виник рецидив нападів у всіх пацієнтів, за винятком одного (рівень доказовості 2-) (Bakker etal., 2015).

Жодних інших вагомих доказових даних на користь застосування імуноглобулінів або кортикостероїдів для лікування дітей із фармакорезистентною епілепсією не виявлено (рівень доказовості 1++) (Mehta etal., 2015).

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.sign.ac.uk