Лікування резистентного до терапії генералізованого тривожного розладу

Генералізований тривожний розлад характеризується стійким і надмірним почуттям тривоги та занепокоєнням. Близько половини пацієнтів із цим діагнозом нині не відповідають на початкову терапію. Резистентний до терапії генералізований тривожний розлад визначають як нереагування на пробну терапію принаймні одним антидепресантом за належного дозування та відповідної тривалості такого лікування.До вашої уваги представлено огляд статті E. D. Ansara «Management of treatment-resistant generalized anxiety disorder», опублікованої у Ment Health Clin (2020; 10 (6): 326–34), у якій проаналізовано окремі стратегії терапії пацієнтів із резистентним до терапії генералізованим тривожним розладом.

Генералізований тривожний розлад класифікують у Керівництві з діагностики та статистики психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5) у рамках тривожних розладів. Тривожним розладам притаманні ­ознаки надмірного страху і тривоги, які відрізняються від звичайного страху чи тривоги саме надмірністю ­після відповідних періодів.

У таблиці 1 наведено діагностичні критерії генералізо­ваного тривожного розладу, що охоплюють стійкі та надмірні тривожність і занепоко­єння з приводу різних доменів, які пацієнтові важко контролювати (APA, 2013).

Таблиця 1. Діагностичні критерії генералізованого тривожного розладу згідно з Керівництвом із діагностики та статистики психічних розладів 5-го перегляду (DSM‑5)

Нині наявні доказові дані щодо нейрохімічних відхилень у γ-аміномаслянокислотній (ГАМК) / бензодіазепіновій, норадреналіновій і серотоніновій системах (Nutt, 2016). Спостерігається генералізований тривожний ­розлад як найпоширеніший тривожний розлад в умовах ­первинної медичної допомоги; його ­річна поширеність серед ­дорослих у США становить 2,9 %; найчастіше хворіють особи середнього віку (Abejuela and Osser, 2016; Kessler etal., 2012).

Для лікування генералізованого тривожного розладу використовують як фармакологічні, так і нефармакологічні стратегії. Останні охоплюють когнітивно-­поведінкову чи релаксаційну терапію, що може застосовуватися як ліку­вання першої лінії або в поєднанні з медикаментозною терапією (Patterson and Ameringen, 2016).

Терапія генералізованого тривожного розладу спрямована на зменшення основних його симптомів, як-от занепокоєння та дистрес, та поліпшення загального функціо­нування. Водночас слід досягти зменшення проявів таких соматичних симптомів, як втомлюваність і порушення з боку опорно-­рухової системи. Ремісія хвороби, як зазначають автори, підвищуватиме ­загальне задоволення пацієнта життям (Lorenz etal., 2010).

Перша лінія фармакотерапії, затверджена Управ­лінням із конт­ролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (FDA), для лікування генералізованого тривожного ­розладу включає селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) есциталопрам і ­пароксетин та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-нор­адре­наліну дулоксетин і венлафаксин пролонгованого вивільнення (Lorenz etal., 2010).

Серед інших СІЗЗС, що демонстрували ефективність під час лікування генералізованого тривожного ­розладу, — флуоксетин, сертралін та циталопрам. Зокрема, антидепресанти, зазначені FDA, як-от вілазодон, міртазапін, ­вортіоксетин та бупропіон, мали різний ступінь ефективності при лікуванні генералізованого тривожного ­розладу (Wright etal., 2013). Наприклад, такі препарати, як буспірон (затверджений FDA для лікування ­генералізованого тривожного розладу), а також анти­гістамінні засоби, ­зокрема гідро­ксизин (затверджений FDA для втамування тривоги), засвідчили дієвість у лікуванні генералізованого тривожного розладу; їх застосування вважають доречним для другої та третьої ліній лікування цього ­захворювання (Abejuela and Osser, 2016).

Через профіль побічних ефектів, як зазначають дослідники, трициклічний анти­депресант іміпрамін належить до засобів другої та третьої ліній лікування генералізованого тривожного розладу (Katzman etal., 2014).

Застосування бензодіазепінів за генералізованого тривожного розладу

Терапія генералізованого тривожного розладу серед інших засобів, що зазвичай застосовують для його ліку­вання, також включає препарати ­класу ­бензодіазепінів. Алпразолам, діазепам і лоразепам були дієвими при ­лікуванні генералізованого ­тривожного розладу, однак, як наголошують автори, вказані препарати ­рекомендовано використовувати коротко­часно як засоби терапії другої лінії через відомі побічні ефекти, потенційний розвиток залежності та проблеми з абстиненцією, зокрема синдромом скасування (Katzman etal., 2014).

Максимальна тривалість застосування бензодіазепінів, згідно з чинними клінічними настановами, коливається від 2 до 8 тижнів із подальшим повільним зменшенням дозування. Проте в деяких дослід­жен­нях, як зауважують ­автори, бензодіазепіни використовували для довготрива­лого лікування пацієнтів із тривожністю, частка таких пацієнтів сягала 83 % (Tanguay etal., 2018).

Невідповідність між чинними ­настановами та клі­ніч­ною практикою потребує подальшого ­вивчення та оцінювання стратегій лікування ­генералізованого тривожного ­розладу. Зокрема, вчені досліджували тривале викорис­тання бензодіазепінів при лікуванні тривожних розладів, хоча інтерпретація цих доказових даних може бути складною, зважаючи на мінливість ­тривалості досліджень та ­їхній дизайн.

У систематичному огляді M. Shinfuku etal. (2019) дійшли висновку, що при застосуванні бензодіазепінів та антидепресантів після 8-тижневого короткочасного ­лікування не виявлено істотних відмінностей щодо ­зміни показників за шкалою тривожності Гамільтона (HAM-A), частоти припинення лікування з усіх причин, кількості панічних атак та побічних ефектів.

Крім того, через обмежену кількість даних в огляді зазначено, що необхідне подальше вивчення довгостро­кової ­ефективності та безпеки використання бензодіазепінів. Деякі ­науковці співвідносять низький рівень ­припинення лікування в цих дослід­жен­нях з ефективністю ­препаратів, попри отримані результати, згідно з якими ­бензодіазе­піни не є дієвішими за плацебо, наприклад показники за HAM-A (Donoghue and Lader, 2010).

В огляді Канадського агентства з лікарських засобів і технологій у галузі охорони здоров’я (2014) автори вивчали клінічні рекомендації щодо коротко- або довгостроко­вого застосування бензодіазепінів для лікування пацієнтів із гене­ралізованим тривожним розладом. На їхню думку, бензодіа­зепіни слід призначати для ­короткочасного лікування генералізованого тривожного розладу, доки ефекти одночасно розпочатого приймання антидепресанту не стали очевид­ними, або використовувати під час несподіваної кризи чи підвищеної тривожності пацієнтів. Тривале ­застосування бензодіазепінів рекомендовано лише тим ­пацієнтам, у яких немає реакції на лікування (або які не переносять терапію) антидепресантами першої лінії, та за ­неефективності психологічного втручан­ня (Canadian Agency for Drugs and Techno­logies in Health, 2014).

Як наголошують автори, протидія тривалому прийманню бензодіазепінів зумовлена проблемами безпеки, а саме синдромом скасування та симптомами ­абстиненції, зло­вживанням і когнітивними ­порушеннями (Donoghue and Lader, 2010).

Анксіолітичний ефект бензодіазепінів спостерігається при короткостроковому застосуванні (4 тижні), натомість триваліше використання може спричинити відновлення тривоги (Rynn and Brawman-Mintzer, 2004).

Симптоми рикошету можуть виникати після припи­нення приймання ліків і мають протилежний характер ­їхньому ефекту (тобто посилення тривожності чи неспокою). Такі симптоми рикошету можуть бути досить серйозними, щоб змусити пацієнта повернутися до ­вживання ліків, оскільки він помилково сприймає їх за ознаки тривожного розладу (Salzman, 1991).

Розглядаючи довготривале застосування бензодіазепінів, як зазначають дослідники, також слід брати до уваги їхній вплив на пізнання та розвиток когнітивних порушень. Зокрема, ризик когнітивних змін є високим для пацієнтів, які потребують високих дозувань бензодіазепінів, осіб чоловічої статі, людей похилого віку, осіб із супутніми розладами, спричиненими вживанням психоактивних речо­вин або тих, хто приймає ліки з антихолінергічними властивостями.

Напевно, зорово-просторові порушення є найхарактернішими для тривалого використання бензодіазепінів. Як з’ясувалося, зміни в психомоторних функціях, швидкості моторики, підтриманні стійкої уваги та вербальній пам’яті не пов’язані з тривалим застосуванням цих препаратів. Після припинення приймання бензодіазепінів у пацієнтів фіксували відновлення в доменах ­когнітивних функцій, проте можуть зберігатися деякі ­порушення порівняно з конт­рольними групами (Stewart, 2005).

Зважаючи на можливість виникнення когнітивних ­ефектів та інших проблем, як-от розвиток залежності та наслідки припинення терапії, питання про доцільність тривалого застосування бензодіазепінів слід вирішувати разом із пацієнтом на підставі ретельного аналізу ризику та користі таких втручань.

Попри те, що для ­лікування ­генералізованого ­тривожного розладу доступно багато фармакологічних препаратів, приблизно половина паці­єнтів нині ­адекватно не ­реагують на призначену терапію. Стійким до лікування генералізо­ваного тривожного розладу може бути визначений такий пацієнт, який не реа­гує хоча б на один антидепресант в адекватному дозуванні за належної тривалості курсу — принаймні вісім тижнів (Wright etal., 2013).

Якщо застосування препарату першої лінії виявилося неефективним, можна спробувати інший засіб першої ­лінії терапії. За сучасними клінічними настановами пропонується декілька варіантів терапії другої та третьої ліній ліку­вання тривожних розладів (табл. 2).

Таблиця 2. Короткий зміст сучасних настанов щодо лікування тривожних розладів

Хоча, як зазначають дослідники, пацієнти з генералізованим тривожним розладом часто не відповідають на лікування (або реагують частково). Для досягнення ремі­сії у такому разі розроблено стратегії аугмента­ції у фармакотерапії резистентних тривожних розладів.

Препарати, що чинять вплив на ГАМКергічну систему

Прегабалін

Ефективність застосування аналогу γ-аміномасляної кислоти — прегабаліну — продемонстровано як засобу у моно­терапії, так і як для допоміжного втручання для ­пацієнтів за резистентного до терапії генералізованого ­тривожного розладу (Wright etal., 2013).

Прегабалін має анксіолітичні ефекти, потужно зв’язу­ючись із субодиницею α2-дельта потенціалзалежних кальцієвих каналів N- і P/Q-типу в тканинах центральної нервової системи (ЦНС) та модулюючи ­вивільнення нейромедіаторів, зокрема глутамату, субстанції Р і кальцитоніноподібного пептиду. На відміну від бензодіазепінів, прегабалін не посилює реакції, опосередковані ГАМК, і не чинить вплив на зворотне захоплення ГАМК або інгібування ГАМК-трансаміназ (Bandelow etal., 2007; Katzman etal., 2014).

Ефективність прегабаліну як засобу допоміжного ліку­вання, який надає значущу перевагу в ­подоланні ­тривоги при резистентному до терапії генералізованому тривожному розладі, підтверджено в рандомізованих подвійних сліпих конт­рольованих плацебо дослід­жен­нях (Rickels etal., 2012; Аlvarez etal., 2015).

Ці дослід­жен­ня тривали 8 тижнів і використовували HAM-A як основну кінцеву точку для вимірювання тривожності, стійкої до лікування антидепресантами. Потенційною вигодою використання прегабаліну, як наголошують дослідники, може стати швидкість досягнення ефекту (Wright etal., 2013).

Лікування прегабаліном асоціювалося зі значущо більшим поліпшенням стану порівняно з плацебо у трьох із семи часових точок оцінювання (1, 3 та 4-й тижні). Середнє зниження загальних показників за HAM-A протягом 8-тижневого періоду становило -7,6 для ­прегабаліну проти -6,4 для плацебо (p < 0,05) (Rickels etal., 2012).

Як правило, лікування прегабаліном у межах ­діапазону дозування від 150 до 600 мг/добу пацієнти переносили добре. Серйозні побічні ефекти траплялися рідко, серед легких: запаморочення, сонливість та сухість у роті, які спостерігалися саме за вищих доз (Baldwin et a., 2015).

У грудні 2019 року FDA опублікувало повідомлення про безпеку лікарських засобів, що стосувалося застосування габапентиноїдів (габапентину та прегабаліну). ­Зокрема, у декількох джерелах даних йшлося про можливість виникнення серйозних труднощів із диханням, коли габапентиноїди приймають пацієнти з наявними чинниками ризику, що утруднюють дихання — за наяв­ності хронічної обструктивної хвороби легень, а також у ­поєднанні з такими ліками, як опіоїдні ­знеболювальні препарати або інші засоби, що пригнічують ЦНС, наприк­лад бензо­діазепіни, ­антидепресанти та ­антигістамінні препарати.

Оскільки ці ліки можна використовувати для ­лікування резистентного до терапії генералізованого тривожного розладу, слід бути обережними, якщо прегабалін є засобом аугментації. Додаткової уваги, на думку вчених, ­також потребує зростаюча стурбованість щодо можливого зловживання габапентиноїдами (Evoy etal., 2019).

Тіагабін

Тіагабін як інгібітор зворотного захоплення ГАМК діє на пресинаптичний ГАМК-транспортер-1 (Wright etal., 2013). Інгібування насоса зворотного захоплення ГАМК дає змогу отримати вищі її концентрації та посилити актив­ність ГАМК-рецептора.

Фармакодинамічний ефект тіагабіну подібний до дії бензодіазепінів, які можна також застосовувати для ліку­вання генералізованого тривожного розладу (Schwartz, 2002). Результати подвійних сліпих конт­рольованих ­плацебо досліджень є неоднозначними, натомість дані відкритих дослід­жень засвідчили, що тіагабін може бути дієвим і добре пере­носиться пацієнтами при лікуванні резистентного до терапії генералізованого тривожного розладу (Wright etal., 2013).

Зокрема, дозування при використанні препарату як додаткової терапії коливається від 10 до 16 мг/добу. Клінічне поліпшення спостерігали протягом двох місяців після терапії (Schwartz, 2002).

Наприклад, тіагабін пацієнти переносили добре, а загальні побічні ефекти були подібними до дії ­прегабаліну: запаморочення, головний біль, нудота, втомлюваність і сонливість (Wright etal., 2013).

Клінічний випадок 1 — це приклад пацієнта з генералізованим тривожним розладом, який вважали резистентним до терапії через брак ремісії після лікування ­рекомендованими антидепресантами першої лінії (пароксетин і венлафаксин пролонгованого вивільнення), а також аугментації буспіроном. Хоча в згаданому ­випадку можливо ­розглядати ­лікування бензо­діазепінами, адже є лише обмежені дані на ­користь їх тривалого засто­сування та клінічної ефективності при генералізованому тривожному розладі.

Відомі ризики безпеки в разі тривалого застосування бензодіазепінів обмежують можливість їх використання у цього пацієнта. Крім того, вік пацієнта зумовлює ­додаткове занепокоєння за розгляду питання щодо довгострокової терапії та ризику когнітивних порушень.

Для полегшення проявів симптомів у цьому випадку, як зазначають автори, прегабалін є кращим вибором ­порівняно з тіагабіном. У пацієнта немає жодних відомих чинників ризику, які зробили б прегабалін менш бажаним препаратом. Також додатковою перевагою такого ­вибору прегабаліну в цьому випадку є відносно швидкий початок ремісії.

Атипові антипсихотики

Точний механізм дії атипових антипсихотиків при ліку­ванні генералізованого тривожного розладу невідомий. Запропоновані механізми залучають антагонізм щодо 5-НТ2А-рецепторів, а також частковий агонізм щодо 5-НТ1А-рецепторів; модуляція гістамінових рецепторів також може сприяти ефективності цих засобів для лікування генералізованого тривожного розладу.

Активний метаболіт кветіапіну, норкветіапін, є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну. Як ­варіанти аугментації при лікуванні резистентного до терапії гене­ралізованого тривожного розладу розглядали атипові анти­психотики арипіпразол, оланзапін, кветіапін, риспе­ридон та зипразидон (Lorenz etal., 2010).

Арипіпразол

Частковий агоніст рецепторів ­дофаміну типу 2 (D2) та серотоніну типу 1А (5-HT1A) — арипіпразол — зв’язу­ється з рецепторами дофаміну типу 3 та ­серотоніну типу 2А (5-HT2A) (Wright etal., 2013).

У відкритому дослід­жен­ні застосування арипіпразолу (7,5–30 мг/добу) як засобу аугментації фармакотерапії в пацієнтів із генералізованим тривожним розладом за неефективності ­СІЗЗС сприяло значущому поліп­шенню показника за шкалою загального ­клінічного вра­ження — тяжкості (CGI-S) із 5,4 ± 0,5 ­до ­3,8 ± 1,3 (p < 0,001). Зокрема, 59 % пацієнтів (10/17) були ­оцінені як такі, що демонструють повну відповідь — значне або дуже знач­не поліпшення (Worthington etal., 2005).

В іншому відкритому дослід­жен­ні науковці виявили, що застосування арипіпразолу як засобу додаткової тера­пії (середня доза 13,9 мг/добу) сприяло поліпшенню показника за HAM-A (із середнім початковим значенням 26,2 бала) до 14,2 бала (p < 0,0001) (Menza etal., 2007).

Ще в одному відкритому дослід­жен­ні аугментація тера­пії арипіпразолом (починаючи з 2,5 мг/добу та гнучко титруючи до максимальної дози 30 мг/добу; середня доза в кінцевій точці становила 10,5 ± 4,95 мг/добу) у паці­єнтів із генералізованим тривожним розладом або панічним розладом сприяла значущому зниженню показника за CGI-S. Дані підгрупового аналізу пацієнтів із генералі­зованим тривожним розладом підтвердили також зна­чуще поліпшення показника за HAM-A — із 23,5 ± 3,5 до 16,8 ± 6,3; p < 0,01 (Hoge etal., 2008).

Аугментацію арипіпразолом, як правило, пацієнти пере­носили добре, серед загальних побічних ефектів: втомлю­ваність, безсоння та нервозність, незначне ­збільшення маси тіла.

Оланзапін

Як відомо, оланзапін потужно діє на рецептори серотоніну (5-НТ2) та дофаміну (D2). У рандомізованому конт­рольованому дослід­жен­ні у 24 пацієнтів із резистентним до терапії генералізованим тривожним розладом, які отримували оланзапін (у серед­ньому 8,7 ± 7,1 мг/добу) на додаток до терапії флуоксетином, значно знизилися середні показники за HAM-A: із 17,4 ± 6,5 до 10,4 ± 6,4 порівняно з 22,6 ± 5,2 до 18,7 ± 9,2 у групі плацебо. ­Більшість побічних явищ, як зазначають дослідники, була незначною (Pollack etal., 2006).

Рисперидон

Рисперидон діє на серотонінергічні, а також дофамін­ергічні рецептори; вважається, що модуляція серотонінової системи є механізмом, за допомогою якого він чинить анксіолітичні ефекти (Brawman-Mintzer etal., 2005; Simon etal., 2006).

У відкритому дослід­жен­ні 30 пацієнтів із панічним розладом, соціальним тривожним розладом або генералізованим тривожним розладом, ­резистентним до початкової антидепресивної фармакотерапії, отримували ­додаткову терапію рисперидоном у дозуванні від 0,25 до 3 мг/добу, що сприяло ­зниженню середнього показника за HAM-A на 6,75 бала (p = 0,0005). Поширеними побічними ефектами були седативний ефект, підвищений апетит та ­запаморочення (Simon etal., 2006).

Застосування рисперидону в пацієнтів, які продовжу­вали відчувати симптоми генералізованого тривожного розладу, попри лікування анксіо­літиком або антидепресантами принаймні протягом 4 тижнів оцінювали у подвійному сліпому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо.

­Починаючи з 0,5 мг/добу і титруючи дозування препарату до 1,5 мг/добу пацієнти отримували рисперидон або ­плацебо. Щодо зменшення тривожності, як було продемонстровано, застосування рисперидону мало значно дієві­ший результат, ніж плацебо. Цей ефект ­підтверджено ­зміною загального бала за HAM-A (-9,8 ± 5,5 ­проти -6,2 ± 4,9; р = 0,034) .

Дослідники також зазначають, що рисперидон ­пацієнти пере­носили добре, серед побічних ефектів найчастіше фіксу­вали запаморочення, сонливість та погіршення зору (Brawman-Mintzer etal., 2005).

Зипразидон

Зипразидон є атиповим антипсихотиком, механізм ­якого опосередковується комбінацією антагонізму щодо рецепторів D2 і 5-HT2. Крім того, зипразидон має по­мірну спорідненість до рецепторів гістаміну H1 (Geodon, 2020). Його серотонінергічні властивості можуть бути корисними для лікування генералізованого тривожного ­розладу.

У відкритому пілотному дослід­жен­ні за участю 32 пацієнтів із генералізованим тривожним розладом, які мали показники HAM-A ≥ 16 після 8 тижнів лікування принаймні одним анксіолітиком, 13 пацієнтів ­рандомізували для отримання монотерапії ­зипразидоном протягом 7 тижнів (початкова доза 20 мг/добу з титруванням до 80 мг/добу).

Відомо, що у 54 % пацієнтів отримано відповідь (зниження показника за HAM-A на 50 %), а у 38 % — зафіксовано ремісію (HAM-A < 7). Серед побічних ефектів: седація, труднощі з концентрацією уваги, запаморочення та безсоння (Snyderman etal., 2005).

Як засіб додаткової терапії або монотерапії 41 пацієнт із резистентним до терапії генералізованим тривожним розладом отримував зипразидон у ­подвійному сліпому 8-­тижневому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо.

Середні дози зипразидону коливались у межах від 50,24 до 62,86 мг/добу. ­Зниження показників за HAM-A не було статистично значущим, однак фіксували тенденцію до значущості (Lohoff etal., 2010).

Кветіапін

Кветіапін та його активний метаболіт норкветіапін ­мають помірну та високу спорідненість до рецепторів D2 і 5-HT2. Норкветіапін також є потужним інгібітором транспортера норадреналіну.

Сьогодні на фармацевтичному ринку наявний кветіапін у формах із негайним і пролонгованим вивільненням. Ефективність та переносимість препарату з пролонго­ваним вивільненням як засобу моно­терапії при генералізованому тривожному розладі підтверджено в рандо­мізованих подвійних сліпих конт­рольованих плацебо та активних конт­рольних порівняльних дослід­жен­нях (Bandelow etal., 2010).

У рандомізованому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо 20 пацієнтів із резистентним до терапії генералізованим ­тривожним розладом (неефективність ­СІЗЗС протягом 8 тижнів) випадково розподілили для отримання аугментації кветіапіном (25 мг/добу та титрування щотижня до максимум 150 мг/добу) або приймання плацебо на додаток до ­своєї поточної терапії. Зокрема, у кінцевій ­точці пацієнти групи ­застосування кветіапіну демонстрували статистично значуще поліпшення порівняно з тими, хто отримував плацебо, щодо показників за HAM-A.

Кількість респондентів була вищою в групі застосу­вання кветіапіну проти групи з використанням плацебо, проте не досягла статистичної значущості (60 % проти 30 %; p = 0,37). Це також стосувалося ремітентів (40 % проти 20 %; p = 0,63). Жоден пацієнт, як зазначають ­учені, не припинив дослід­жен­ня через побічні ефекти (Altamura etal., 2011).

Ще в одному відкритому експериментальному дослі­­джен­ні з гнучким дозуванням (від 25 до 800 мг/добу) ­використання кветіапіну (­середня доза 386 мг/добу) як допоміжного засобу фармакотерапії у пацієнтів із ­резистентним до терапії генералізованим тривожним розладом сприяло значу­щому зниженню показників за HAM-A вже на ­першому тижні лікування та досягненню статистичної значущості до 12-го тижня терапії із середнім зниженням -20,6 бала (p < 0,001).

Вчені зазначили, що протягом проведеного дослідження не зареєстровано жодних серйозних побічних ­ефектів; найчастіше пацієнти повідомляли про такі небажані ­явища, як седація та сухість у роті (Katzman etal., 2008).

Обмеженням використання атипових антипсихотиків для лікування пацієнтів із резистентним до терапії генералізованим тривожним розладом, на думку автора, є саме неповне оцінювання цих ліків щодо побічних ­ефектів мета­болізму.

У багатьох дослід­жен­нях науковці не вивчали показники ліпідного обміну панелі та вмісту глюкози натще, тому метаболічний ефект препаратів при застосуванні для лікування генералізованого ­тривожного розладу ­майже невідомий.

Яскравою ілюстрацією неефективності багатьох варіантів монотерапії та додаткової терапії в разі резистентного до терапії генералізованого тривожного ­розладу став 2-й клінічний випадок.

Тривале застосування бензодіазепінів у таких пацієнтів не ­рекомендоване (зважаючи на неефективність цих препаратів для лікування симптомів тривоги, ризику довгострокових наслідків і, можливо, найголовніше, — ­небезпеки, пов’язаної з пере­дозуванням, що стала причиною госпіталізації).

Варіантами аугментації можуть бути препарати, що мають вплив на ГАМКергічну систему, та атипові анти­психотики.

Автор наголошує, що в такому разі слід ­вибирати засіб на підставі специфічних для пацієнта чинників, зокрема про­філь побічних ефектів і потенційна взаємодія між ­лікарськими засобами.

Ефективність таких препаратів продемонстровано в коротко­строкових дослід­жен­нях (від 5 до 8 тижнів), тож невідомо, чи слід продовжувати терапію ними тривало, якщо досягнуто ремісії симптомів. Зважаючи на відомі побічні ефекти цих засобів, як-от метаболічний синдром, і потенціал щодо екстрапірамідних симптомів, слід постійно оцінювати можливість припинення терапії або зменшення дози.

Дозування зазначених препаратів варіюється в різних дослід­жен­нях. Наприклад, дози атипових ­антипсихотиків є меншими за ті, що зазвичай застосовують при шизофренії та біполярному афективному ­розладі, та більше відпо­відають дозуванням, які використовують для ­аугмента­ції при лікуванні депресії.

Рекомендовано розпочинати додаткову терапію атиповим антипсихотиком із низької початкової дози з тит­руванням на підставі клінічної відповіді.

У клінічному випадку з пацієнтом 2 для аугментації ­лікування есци­талопрамом можливо розглянути ­кветіапін у початковій дозі 25 мг/добу і титруванням з інтервалом один тиждень до отримання відповіді.

При цьому необхідно конт­ролювати метаболічні події, а саме ­збільшення маси тіла пацієнта та зміну ­показників артеріального тиску, ліпідного обміну та вмісту глюкози в крові.

Висновки

Підсумовуючи, автор наголосив, що приблизно 50 % ­пацієнтів із генералізованим тривожним розладом не реа­гують належним чином на початкове лікування.

Резистентний до терапії генералізований тривожний розлад можливо визначити за неефективності лікування принаймні одним антидепресантом в адекватних дозуваннях та за належної тривалості курсу. Хоча бензодіазепіни можуть бути рекомендовані в разі ­короткочасного застосування у пацієнтів із резистентним до терапії гене­ралізованим тривожним розладом, тривале їх викорис­тання може призвести до розвитку залежності та когнітивного ­зниження. Прегабалін може бути ефективним як допоміжний ­засіб, однак слід з обережністю застосовувати його у паці­єнтів із порушенням дихання.

Зокрема, підтверджено ефективність атипових антипсихотиків — арипіпразолу, оланзапіну, рисперидону, ­зипразидону та кветіапіну – як допоміжних засобів для ­лікування ­резистентного до терапії генералізованого тривожного розладу. ­При ­цьому зазвичай потрібні менші дозу­вання ­препаратів, аніж при терапії ­шизофренії та біполярного ­афективного ­розладу.

Підготувала Наталія Купко