На шляху до персоналізованої фармакотерапії шизофренії

Випадкове відкриття хлорпромазину на початку 1950-х років і поява клозапіну наприкінці 1960-х років (із його повторним впровад­жен­ням у Сполучених Штатах Америки 1989 р.) стали двома ­важливими віхами у фармакотерапії шизофренії [1]. Протягом останнього півстоліття розроблено численні антипсихотики першого, другого і третього поколінь, кожен із яких має різні фармакокінетичні та фармакодинамічні ­властивості. Вони стали кращими засобами лікування для ­полегшення симптомів, що виникають при шизофренії, та ­запобігання рецидивам. Насамперед заслуга антипсихотиків у тому, що багатьох пацієнтів із шизофренією було успішно пере­ведено з тривалого або навіть довічного догляду в притул­ках для осіб із психічними захворюваннями на амбулаторну терапію та комунальні послуги [2].

Екстенсивне зростання досліджень у галузі фармакологічного лікування шизофренії розширило наше ­розуміння нейробіології та нейрофармакології хвороби, а фармако­логічна неоднорідність антипсихотичних препаратів забезпечила можливість персоналізувати рецептури ліків, ­адаптованих до різних клінічних картин шизофренії [3, 4].

Шизофренія — це хронічне захворювання з пошире­ністю протягом життя близько 1 %, клінічна ­маніфестація якого у вигляді першого психотичного епізоду зазвичай виникає на третьому десятилітті життя [5-7]. Щодо етіо­логії та патофізіології, це не лише генетично визначений розлад, але й динамічний процес, зумовлений навколиш­нім середовищем, що включає порушення регуляції бага­тьох шляхів [8]. Для шизофренії характерне поєднання симптомів, що чинять вплив на увагу, концентрацію, пізнання, сприйняття, настрій, волю, мотивацію та психомоторну активацію. Поява цих симптомів зазвичай призводить до помітного — і часто хронічного — погіршення психосоціального функціонування [6].

У фармакологічному втручанні щодо пацієнтів із шизо­френією можна виокремити три етапи:

1) перший психотичний епізод;

2) фаза терапевтичної стабілізації, яка може прогресувати до ситуацій резистентності;

3) довготривале призначення антипсихотиків [9].

Перший психотичний епізод

Під час першого психотичного епізоду вибір першого антипсихотичного лікування ґрунтується на його ­профілі безпеки стосовно пацієнта, якому його призначають, ­згідно з правилом «починайте з низької дози та збільшуйте її повільно» [10-16]. Відповідно до настанов Національного інституту охорони здоров’я та клінічної досконалості Великої Британії (NICE) «Pharmacological Treatment of  Schizo­phrenia and Related Psychoses (including First Episode Psychosis)» (Фармакологічне лікування шизо­френії та супутніх психозів, зокрема психозу першого епізоду) (2019), після діагностики ­психозу та обговорення переваг і профілю побічних ефектів із пацієнтом і родиною, якщо це можливо, cпочатку рекомендовано ­застосування пробного курсу антипсихотика другого поко­ління з низьким профілем побічних ефектів в оптимальному дозуванні протягом 4-6 тижнів [10].

Згідно з цією настановою як засіб першої лінії тера­пії рекомендовано арипіпразол у дозуванні 5 мг раз на добу (зі ­збільшенням до 10 мг на добу через 2 тижні) у поєднанні з бензодіазепінами, якщо їх застосування є необхід­ним через наявність тривоги та ажитації.

Через 2-3 тижні, у разі недостатньої ефективності первинної терапії, є можливість змінити лікування, ­вибравши альтернативний антипсихо­тичний препарат із залученням пацієнта до вибору для підтримання ­терапевтичного альянсу.

Варіанти другої лінії терапії:

• амісульприд у дозі 25 мг двічі на добу зі ­збільшенням до 200 мг двічі на добу;
• оланзапін у дозі 2,5 мг на добу зі збільшенням до 10 мг на добу;
• кветіапін у дозі 50 мг на добу, збільшуючи дозу до 300 мг на добу;
• рисперидон у дозі 0,5 мг на добу, збільшуючи до 2 мг на добу.

Щоб мінімізувати побічні реакції, пацієнти мають отри­мувати найнижчу ефективну дозу антипсихотичних препаратів. Крім того, в настанові наголошується на певній обережності в разі призначення оланзапіну для терапії первинного психотичного епізоду. Необхідно завжди конт­ролювати вагу пацієнта на початку терапії та принаймні раз на три місяці, обов’язково пропагуючи ­фізичні вправи та здорове харчування. Потрібно перевіряти ­рівень ліпідів та глюкози на початковому етапі та що три місяці. Деякі дослідники вважали, що оланзапін не слід використовувати як засіб лікування першої лінії через побою­вання, що несприятливі метаболічні ефекти препарату будуть особливо обтяжливими для молодих осіб у разі першого епізоду психозу [11].

Втім, призначення оланзапіну як препарату другої ­лінії для лікування першого епізоду психозу може бути доцільним через його відносно хорошу ефективність, а ретельний моніторинг та управління ­несприятливими мета­болічними ефектами можуть пом’якшити довгострокові ризики [12]. Щодо вибору антипсихотичних засобів ­другої лінії, то, згідно з останніми даними, рекомендовано використовувати оланзапін, рисперидон або ­амісульприд ­принаймні як одну з перших двох ліній лікування [15].

Нещодавній метааналіз, де порівнювали дані про короткочасну ефективність і безпеку 32 антипсихотичних препаратів для пацієнтів, які страждали від кількох психотичних ­епізодів шизофренії, продемонстрував загалом значно більшу ефективність клозапіну, амісульприду, зотепіну, оланзапіну й рисперидону, ніж інших препаратів, щодо редукції симптоматики за 3-12 тижнів терапії [40]. Зокрема, амісульприд, рисперидон, оланзапін, паліперидон і ­галоперидол мали значно ефективнішу дію щодо позитивних симптомів. Клозапін, амісульприд, оланзапін і, меншою мірою, зотепін та рисперидон були дієвішими щодо негативних симптомів. Сульпірид, клозапін, амісульприд та оланзапін були пов’язані зі значнішим зменшенням ознак депресії [16]. Профіль безпеки антипсихотичних засобів відрізнявся більше, ніж їх ефективність. Застосування ­антипсихотиків першого покоління часто асоціювалися з ­екстрапірамідними ­моторними побічними реакціями та підвищенням рівня пролактину, тоді як численні атипові антипсихотики (другого ­покоління) викликали більший приріст ваги та значніший седативний ефект [13, 16]. Автори акцентували на важливості індивідуалізації оцінювання ризиків і переваг під час вибору ­антипсихотичного лікування [16].

Ефективне дозування антипсихотиків

Метааналіз даних 68 досліджень щодо дозувань антипсихотиків для лікування гострої шизофренії допоміг визначити для кожного препарату дозування з 50-відсотковою ефективністю (ED50) і дозування з 95-відсотковою ефективністю (ED95) (табл.) [18].

Таблиця. Результати метааналізу 68 досліджень щодо ефективності дозувань антипсихотиків для лікування гострої шизофренії

Пацієнти з першим епізодом психозу краще реагували на лікування та досягали стану ремісії, але лише 13,5 % таких осіб повністю одужували. Дослідники пов’язують це з декількома чинниками, а саме: нерозумінням пацієнтами та членами їхніх родин хвороби шизофренії; побічною дією ліків, особливо після редукції психотичної симпто­матики в стані стабілізації; завчасним ­припиненням лікування [13]. В осіб із першим психотичним епізодом, що досягли повної та тривалої ремісії, лікування антипсихотичним препаратом рекомендовано продовжувати принаймні впродовж 12 місяців після початку ремісії [10].

Утім, загальна користь підтримувальних антипсихотичних засобів у разі першого епізоду психозу не до кінця зрозуміла. Є дані досліджень, які свідчать, що підтримувальне лікування, порівняно зі зниженням дози та керова­ним припиненням після 6 місяців ремісії, сприяло ­меншій кількості рецидивів упродовж перших 18 місяців, але протягом 7 років спостереження ця перевага втрачалася, що зрештою призвело до нижчих показників функціонального та симптоматичного одужання [14].

Фаза терапевтичної стабілізації

Оптимізація лікування завдяки ретельному оціню­ванню співвідношення користі та шкоди з ­використанням таких інструментів, як персоналізований терапевтичний моніторинг лікарських засобів і фармакогенетика, є підґрунтям фази терапевтичної стабілізації. Загалом, хоча деякі антипсихотичні препарати мають сприятливіший профіль ефективності в певних ситуаціях, відмінності щодо їхньої безпеки є важливішими, тому їх слід розглядати в першу чергу. Необхідно також брати до уваги інди­відуальні чинники, як-от наявність супутніх ­захворювань, а також результати попереднього лікування [12].

Поточні рекомендації для пацієнтів із захворюванням шизофренічного спектра зазвичай не враховують ­статеві відмінності, що може призвести до невідповідного лікування, яке залежить від статі.

Дані дослід­жен­ня BeSt InTro продемонстрували ­статеві відмінності щодо ­дозувань, скоригованих рівнів дози у сиро­ватці крові, ефективності та переносимості амісульприду, арипіпразолу та оланзапіну [17]. Власне, доза була вищою для чоловіків, ніж для жінок у групі ­застосування арипіпразолу (p = 0,025) і, на рівні ­тенденції, у групі оланзапіну (p = 0,056). Рівні амісульприду, скориговані дози, були на 71,9 % вищими в осіб жіночої ­статі, ніж у чоловічої (p =  0,019), і на 55,8 % вищими саме у жінок, ніж у чоловіків, для арипіпразолу (p = 0,049). У групі застосування амісульприду в осіб чоловічої ­статі фіксували швидше зменшення ознак психотичних симптомів, ніж у жіночої (р = 0,003). Амісульприд був ефективнішим за інші ліки у чоловіків, але не в жінок. Рівень пролактину був вищим в осіб жіночої статі, ніж у чолові­чої, особливо при застосуванні амісульприду (p < 0,001). У жінок значно ­збільшувався індекс маси тіла при терапії амісульпридом порівняно з двома іншими антипсихо­тичними засобами (p < 0,001). Автори зробили ­висновок, що клініцисти мають знати про ризики передозування у жінок, особливо амісуль­приду та арипіпразолу. ­Зокрема, амісульприд є високо­ефективним у чоловіків, але у ­жінок він зумовлює ­серйозніші побічні ефекти, отже, не може бути препаратом першого вибору.

Терапія резистентних випадків шизофренії

Окремою проблемою терапії шизофренії є ­лікування резистентних випадків, особливо коли терапія клозапі­ном протипоказана або виявилася неефективною. У ­таких випадках дуже часто застосовують стратегії ­комбінованої тера­пії двома різними антипсихотиками з різним рецеп­торним спектром. Так, протислинний ефект ­амісульприду та активувальний ефект ­арипіпразолу є ­додатковими пере­вагами комбінації з клозапіном, і ці ­препарати не призводять до збільшення ваги — на відміну від клоза­піну.

Комбінування оланзапін-амісульприд може бути вибором у клінічних ситуаціях ще до застосування клозапіну та у разі, коли клозапін недієвий: зменшення добової дози обох препаратів мінімізує побічні ­ефекти (збіль­шення ваги та екстрапірамідні симптоми), що ­сприяє кращому комплаєнсу. Поєднання ­галоперидолу та риспери­дону в низьких дозуваннях дає змогу мати нижчі ­показники екстрапірамідних проявів і пролактину порів­няно з рис­перидоном у повній дозі. Додавання арипіпразолу до гало­перидолу, рисперидону та амісульприду ­допомагає редукувати прояви гіперпролактинемії та сексуальної дисфункції. Арипіпразол здатний редукувати ­метаболічні порушення (збільшення ваги, дисліпідемія) при поєд­нанні з оланзапі­ном або клозапіном. Зменшення дози ­останнього в комбінації з кветіапіном веде до ­нормалізації рівня глюкози та глікозильованого гемоглобіну [19].

Серед переваг комбінованої терапії:

• Можна уникнути симптомів відміни, пов’язаних із виведенням зі схеми терапії першого антипсихотика.
• Можливо досягти клінічної відповіді при застосуванні другого антипсихотика у пацієнтів, які не реагу­ють на початковий антипсихотик.
• Немає періоду очікування для отримання ­результату другого антипсихотика.
• Переваги першого препарату зберігаються на додаток до сприятливих ефектів доданого засобу.
• Переключення передбачає скорочення дозування початкового препарату, період вимивання і ­затримку приймання другого препарату.
• Перехід з одного антипсихотика на інший ­потребує додаткового спостереження та догляду в перехідний період і може затягнутися через симптоми припинення; додавання другого антипсихотика ­допомагає вирішити це питання [19].

Недоліки комбінованої терапії поєднують: можливість застосування невиправдано високих дозувань; збільшений тягар побічних ефектів; несприятливі фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії; труднощі у визначенні причин і наслідків комбінованої терапії; потенційне підвищення смертності; вищі витрати на терапію; ­погано документовані ризики і переваги цієї практики; змен­шення прихильності до терапії [19].

Саме тому існують певні застереження щодо комбінованої терапії серцевий розлад в анамнезі (інфаркт міо­карда, аритмії, аномальні дані електрокардіографії (ЕКГ) тощо); клінічно значущі порушення функції печінки та/або ­­нирок; зловживання психоактивними речовинами, ­зокрема інтенсивне куріння та вживання алкоголю; ожиріння (високий індекс маси тіла) та гіперліпідемія; вік ­понад 70 років [19]. У разі застосування комбінованої ­терапії слід провести ЕКГ та гематологічні ­дослід­жен­ня, оцінити побічні ефекти терапії (психічні та соматичні), а також виконати ретельне письмове обґрунтування засто­сування комбінації антипсихотиків [19, 20].

Альтернативою може бути використання деяких антипсихотиків, особливо оланзапіну, у високих дозуваннях [21-24]. Наприклад, повідомлялося про успішне ліку­вання оланзапіном у високій дозі (40 мг/добу) пацієнта віком 58 років із резистентною шизофренією [21].

В інших дослід­жен­нях наголошувалося, що лікування оланзапіном у пацієнтів, які отримували дози від 10 до 80 мг/добу, переносилося добре, особливо з огляду на неврологічні особливості. Зокрема, фіксували сильну лінійну кореляцію (коефіцієнт Пірсона r = 0,83) між добовою дозою перорального оланзапіну та мінімальною концентрацією оланзапіну, що підтвердило головну гіпотезу про лінійну залежність доза-концентрація для цього препарату, навіть за дуже високих дозувань [21-24].

При цьому не варто забувати, що тютюнокуріння зменшує концентрацію оланзапіну в плазмі крові ­щонайменше вдвічі [34]. У вищезгаданих дослід­жен­нях середнє ­добове дозування оланзапіну для перорального застосування становило 31,3 мг/добу, тобто було вищим за загальнорекомендовану дозу. Мінімальна концентрація ­оланзапіну (70,02 нг/мл) була близькою до верхньої межі терапев­тичного референтного діапазону (від 20 до 80 нг/мл), реко­мендованого Робочою групою з нейропсихофар­макології та фармакопсихіатрії (Arbeitsgemeinschaft für Neuro­­psychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP) [24]. Результати цих досліджень свідчать про необхідність подальшого оцінювання високих доз оланзапіну як альтернативи клозапіну в пацієнтів із резистентною до лікування шизофренією.

Терапія антипсихотиками у довгостроковій перспективі

Питання призначення антипсихотичних препаратів удовгостроковій перспективі (упродовж тривалого періоду) має розглядатися, зважаючи на ятрогенний ризик на тлі суперечливих сучасних даних щодо їхньої ефективності / безпеки. Дійсно, більшість рекомендацій про­понує тривале лікування антипсихотиками для пацієнтів із шизофренією на підставі того, що ці ліки зменшують імовірність рецидиву.

Однак антипсихотики мають значні ­несприятливі ­ефекти при тривалому застосу­ванні, ­зокрема ­сексуальну дисфункцію, зниження ­емоційного сприйняття та ­реагування, мета­болічні ­порушення та зменшення ­об’єму мозку, і пацієнти часто просять припинити ­терапію. Докази переваг тривалого ­лікування також не такі надійні, як вважають.

Результати коротко­строкових рандомізованих досліджень демонструють вищу частоту рецидиву серед тих, у кого лікування антипсихотиками припинено, ­порівняно з тими, хто отримує підтримувальну терапію. За ­даними деяких довгостроко­вих досліджень, ­можливі ­переваги скорочення та припинення приймання ліків щодо поліп­шення соціального функціонування та відновлення. Основ­ною пере­шкодою для припинення приймання анти­психотичних ­препаратів є зрозумілий страх рецидиву ­серед пацієнтів, членів ­їхніх сімей і клініцистів [25].

Загалом, персоналізоване призначення антипсихотичних препаратів при шизофренії лишається обмеженим через брак даних у літературі, що виправдовує розвиток клінічних досліджень у цій галузі. Але догма лишається догмою: primum non nocere (насамперед не нашкодь) [34].

Особливості застосування оланзапіну

Отже, на всіх етапах терапії шизофренії чільне місце посідає оланзапін — атиповий антипсихотичний препарат, що є похідним тієнобензодіазепіну та антагоністом дофамінових D2, D3, D4, серотонінових 5-HT2А, 5-HT2В, 5-HT2С, 5-HT6, гістамінових H1, α1-адренергічних та мус­каринових рецепторів. Активність сукупності рецеп­торів оланзапіну подібна до активності рецепторів клозапіну; він має більшу спорідненість до рецепторів 5-НТ2А, ніж рецепторів дофаміну D2 [4].

Дійсно, оланзапін може бути ефективнішим за інші ­неклозапінові антипсихотики, які нині вважають ­першим вибором терапії шизофренії, та завдяки його сприятливому фармакологічному профілю досі лишається ­одним із найуживаніших препаратів для тривалої ­терапії шизо­френії попри те, що має відомі побічні дії, ­зокрема збільшення маси тіла [16, 26]. Якби ефективність була єдиним чинником, на який слід зважати, оланзапін міг бути ­кращим засобом терапії першої лінії для пацієнтів не ­тільки з первинним психотичним епізодом, але й із хронічною шизофренією, що потребують ефективного тривалого лікування (для профілактики рецидивів, стійкості відпо­віді та стійкості терапевтичного ефекту) та у ­резистентних до іншої анти­психотичної терапії [27].

Водночас оланзапін має несприятливий метаболічний профіль, а його застосування пов’язане з високим ризиком метаболічних порушень [16, 26]. Терапія ­оланзапіном супроводжується такими побічними ефектами, як збільшення маси тіла (у середньому на 2,78 кг), гіпертригліцеридемія, інсулінорезистентність, цукровий ­діабет; ­окрім того, вона призводить до подовження інтервалу QTc (у середньому на 4,29 мс) [16]. Тож оцінка ризику метаболічних порушень нерідко стає одним із провідних чинників вибору атипового антипсихотика.

Попри метаболічні ризики, для оланзапіну продемонст­ровано довший час до припинення лікування (p = 0,021) та менший ризик припинення терапії порівняно з рисперидоном (p = 0,021).

Автори дослід­жен­ня ­дійшли висновку, що оланзапіну притаманна вища ефективність порівняно з рисперидоном щодо виживання та частоти психіатричної госпіталі­зації [28]. За даними проведених досліджень, при терапії оланзапіном ­частота збільшення маси тіла понад 7 % становить 13-20 %, із максимальним поштовхом до погладшання впродовж першого місяця терапії, що свідчить про певну схильність окремих пацієнтів до ­розвитку такої побічної дії [23, 26, 28]. Починаючи з другого ­місяця, збільшення маси значно знижується, що має позитивний вплив на прихиль­ність до терапії оланзапіном ­порівняно з лікуванням рис­перидоном, коли інтенсивність збільшення маси тіла зберігається набагато довше ніж два місяці [28].

Для зниження ризику метаболічних порушень рекомендовано застосовувати оланзапін у мінімальних ефектив­них терапевтичних дозах, дотримуватися дієти зі зниже­ним вмістом жирів, отримувати фізичні навантаження [35]. А також приймати деякі лікарські засоби, зокрема метформін, що допомагає не лише зменшити масу тіла, нормалізувати рівень глюкози та ­ліпопротеїдів низької щільності, але й також знизити рівень інсулінорезистентності [17, 21]. Попри збільшення маси тіла та гіпер­ліпідемію, асоційовані з прийманням оланзапіну, ризик роз­витку фармако­індукованого цукрового діабету в згаданому випадку лишається незначним [17].

Вважається, що ризик виникнення побічних мета­болічних ефектів зростає у пацієнтів, генетично ­схильних до порушень обміну глюкози та діабету, в осіб із гіпертригліцеридемією, початковою надмірною масою тіла, артеріальною гіпертензією тощо, а також паралельно до тривалості антипсихотичної терапії, але не пов’язаний із дозуванням препарату [26, 27].

Молекулярні механізми, що лежать в основі несприятливих метаболічних ефектів антипсихотичних ­препаратів, до кінця не вивчені; хоча порушення гомеостазу жирової тканини є критичним чинником [29].

Однак основний механізм збільшення ваги внаслідок використання атипових антипсихотиків досі є погано вивченим. У сучасному дослід­жен­ні повідомляється про мета­боломічне розуміння збільшення ваги, ­спричиненого оланзапіном (метаболом можна визначити як кінцевий продукт генної, мРНК та білкової активності). Вияв­лено, що зміна рівня ­лізофосфатидилхоліну LysoPC (14:0) є незалежним чинником збільшення ваги, спричинюваного оланзапіном. Автори вважають, що підхід, заснований на метаболоміці, може ­полегшити іденти­фікацію біомаркерів, пов’язаних із ­метаболічними порушен­нями, зумовленими антипсихотиками, у ­паці­єнтів із шизофренією [30].

За останнє десятиліття проведено понад 20 досліджень генної асоціації, при цьому нові дослід­жен­ня відбува­ються все швидшими темпами. Дослід­жен­ня генів-кандидатів дали найбільш значущі та послідовні ­результати з поліморфізмом -759C/T гена 5HT2C. Інші цікаві ­знахідки включають гени рецептора ADRα2a, лептину, GNB3 і SNAP25 [31]. До того ж за ­останні два роки проведено вража­юче масштабне ­геномне дослід­жен­ня асоціації з використанням 1,6 млн однонуклеотидних поліморфізмів у пацієнтів, які отримували оланзапін. Фенотип CYP2C9 і поліморфізми SLC22A1 та APOC3 були пов’язані з варіабельністю фармакокінетики оланзапіну [32].

Висновки

Підсумовуючи дані сучасних досліджень і клінічних настанов щодо співвідношення ефективність / безпека, оланзапін можна розглядати як препарат вибору для ­лікування як першого психотичного епізоду, гострого епізоду шизофренії, терапії у фазі стабілізації при фармакорезистентних клінічних формах, так і в межах довготривалої підтримувальної терапії.

Із невеликої кількості препаратів, зареєстрованих нині на фармацевтичному ринку в Україні, на особливу увагу заслуговує диспергована форма оланзапіну — Оласін® (ТОВ «ACIНO Україна»), таблетки по 5 і 10 мг, що диспергуються в ротовій порожнині, а не ковта­ються. Такі таблетки використовують не тільки як альтер­нативу для введення препаратів у пацієнтів із дисфагією (­проблемами з ковтанням). Їх також застосовують у тих випадках, де є ­певні сумніви щодо комплаєнсу, тому ­форма з більшою біодоступністю краще гарантує, що препарат буде вжито. Дія препарату за такого способу введення настає швидше, ніж при використанні звичайних ­таблеток чи капсул. Вони також є зручними, оскільки їх ­можна приймати без запивання водою. Отже, Оласін® ­заслуговує на першочергову ­увагу, особ­ливо з погляду співвідно­шення ефективність / безпека.

Література

1. Miyamoto S., Miyake N., Jarskog L. F. et al. Pharmacological treatment of schizophrenia: a critical review of the pharmacology and clinical effects of current and future therapeutic agents. Molecular ­psychiatry. 2012. Вип. 17, № 12. Р. 1206-1227.

2. Müller D. J., Kennedy J. L. Genetics of antipsychotic treatment emergent weight gain in schizophrenia. URL: https://www.futuremedi­cine.com/doi/10.2217/14622416.7.6.863

3. Хаустова О. О. Використання антипсихотиків в таргетній тера­пії шизофренії — перспективи та виклики (на прикладі амісульприду). Український ВІСНИК ПСИХОНЕВРОЛОГІЇ. 2021. Том 29. Вип. 2, № 107. С. 83-89

4. Хаустова О. О., Ассонов Д. О. Комбінована терапія антипсихо­тиками: pro et contra. NeuroNEWS. 2021. Вип. 1, № 122.  С. 28-33

5. Марута Н. А., Малюта Л. В. Клініко-психопатологічні особ­ливості депресивних порушень у хворих на шизофренію. Український вісник психоневрології. 2017. Вип. 25, № 4. С. 5-10.

6. Напрєєнко О. К., Напрєєнко Н. Ю., Логановський К. М. та ін. Шизо­френія: причини виникнення, особливості прояву та лікування. АНТРОПОЛОГИЯ. 2019. № 2. С. 10-18.

7. Хаустова Е. А. Шизоаффективное расстройство: ­современные подходы к диагностике и терапии. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2020. Вып. 11, № 1. С. 177-188.

8. Ma D., Guest P. C., Bahn S. Metabonomic studies of schizophrenia and psychotropic medications: focus on alterations in CNS energy homeostasis. Bioanalysis. 2009. Vol. 1(9), 1615-1626.

9. Potkin S. G., Kane J. M., Correll C. U. et al. The neurobiology of treatment-resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for future research. NPJ schizophrenia. 2020. Vol. 6, № 1. Р. 1-10.

10. NICE guidelines. 2014. — Pharmacological Treatment of Schi­zophrenia and Related Psychoses [PG10] Approved by Drugs and Therapeutics Committee: February 2021.

11. Zhang J.P., Gallego J.A., Robinson D.G. et al. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation ­antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analy­sis. ­International Journal of Neuropsychopharmacology. 2013. Vol. 16. Р. 1205-1218.

12. Murray R.M., Quattrone D., Natesan S. et al. Should psychiat­rists be more cautious about the long-term prophylactic use of anti­psychotics? The British Journal of Psychiatry. 2016. Vol. 209, № 5. Р. 361-365.

13. Correll C.U., Kane J.M. Ranking antipsychotics for efficacy andsafety in schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2020. Vol. 77. Р. 225-6.

14. Anderson I.M., McAllister-Williams R.H. Fundamentals of Clinical Psychpharmacology 4th Edition CRC Press, 2016. Р. 55.

15. Keating D., McWilliams S., Schneider I. et al. Pharmacological guidelines for schizophrenia: a systematic review and comparison of recommendations for the first episode. BMJ. 2017. Open: 7.

16. Huhn M., Nikolakopoulou A., Schneider-Thoma J. et al. Comparative efficacy and tolerabilityof 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults withmulti-episode schizophrenia: a systematic review and networkmeta-analysis. Lancet. 2019. Vol. 394, № 10202. Р. 939-51.

17. Hoekstra S., Bartz-Johannessen C., Sinkeviciute I. et al. Sex differences in antipsychotic efficacy and side effects in schizophrenia spectrum disorder: Results from the BeSt InTro study. NPJ schizophrenia, 2021. Vol. 7, № 1. Р. 1-7.

18. Leucht S., Crippa A., Siafis S. et al. Meta-Analysis of Antipsychotic Drugs for Acute Schizophrenia. American Journal of Psychiatry. 2020 Apr 1. Vol. 177, № 4. Р. 342-353.

19. Pandarakalam J.P. Combination Therapy for Treatment Resistant Schizophrenia. British Journal of Medical Practitioners. 2019 Jun 1.Vol. 12, № 2.

20. Bernardo M., Rico-Villademoros F., García-Rizo C. et al. Real-World Data on the Adverse Metabolic Effects of Second-Generation Antipsychotics and Their Potential Determinants in Adult Patients: A Systematic Review of Population-Based Studies. Advances in ­therapy. 2021. Р. 1-22.

21. Clarke C., Rushe C., Byrne F. High-dose olanzapine in treatment resistant schizophrenia. A case report and literature review. ­BJPsych Open. 2021. Vol. 7, № 1. Р. 115.

22. Batail J. M., Langrée B., Robert G. et al. Use of very-high-dose olanzapine in treatment-resistant schizophrenia. Schizophrenia research. 2014. Vol. 159, № 2-3. Р. 411-414.

23. Citrome L., Kantrowitz J. T. Olanzapine dosing above the ­licensed range is more efficacious than lower doses: fact or fiction? ­Expert review of neurotherapeutics. 2009. Vol. 9, № 7. Р. 1045-1058.

24. Hiemke C., Baumann P., Bergemann N. et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011.Vol. 21, № 6. Р. 195-235.

25. Moncrieff J., Gupta S., Horowitz M. A. Barriers to stopping neuroleptic (antipsychotic) treatment in people with schizophrenia, psychosis or bipolar disorder. Therapeutic advances in psychopharmacology. (2020). Vol. 10: 2045125320937910.

26. Pillinger T., McCutcheon R. A., Vano L. et al. Comparativeeffects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients withschizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and associationwith psychopathology: a systematic review and network meta-analysis.The lancet. Psychiatry. 2020. Vol. 7, № 1. Р. 64-77. URL: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30416-X.

27. Citrome L., McEvoy J. P., Todtenkopf M. S. et al. A commentaryon the efficacy of olanzapine for the treatment of schizophrenia: the past, present, and future. Neuropsychiatric disease and treatment. 2019. Vol. 15. P. 2559-2569. URL: https://doi.org/10.2147/NDT.S209284.

28. Barbosa W. B., Gomes R. M., Godman B. et al. Real-world effectiveness of olanzapine and risperidone in the treatment of schizophrenia in Brazil over a 16-year follow-up period; findings and implications. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2021. Vol. 14, № 2. Р. 269-279.

29. Kucera J., Horska K., Hruska P. et al. Interacting effects of the MAM model of schizophrenia and antipsychotic treatment: Untargeted proteomics approach in adipose tissue. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2021. Vol. 108. Р. 110165.

30. Liu J. H., Chen N., Guo Y. H. et al. Metabolomics-based understanding of the olanzapine-induced weight gain in female first-episode drug-naіve patients with schizophrenia. Journal of Psychiatric Research. 2021. Vol. 140. P. 409-415.

31. Müller D. J., Kennedy J. L. Genetics of antipsychotic treatment emergent weight gain in schizophrenia. PHARMACOGENOMICS. 2006. Vol. 7, № 6. Р. 863-887.

32. Zubiaur P., Soria-Chacartegui P., Koller D. et al. Impact of polymorphisms in transporter and metabolizing enzyme genes on olanzapine pharmacokinetics and safety in healthy volunteers. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021. Vol. 133. P. 111087.

33. Zang, Y. N., Dong, F., Li, A. N., Wang, C. Y., Guo, G. X., Wang, Q., … & Ruan, C. J. (2021). The Impact of Smoking, Sex, Infection, and Comedication Administration on Oral Olanzapine: A Population Pharmacokinetic Model in Chinese Psychiatric Patients. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 46(3), 353-371.

34. Carton, L., Bordet, R., Montastruc, F., & Guilhaumou, R. (2021). Towards personalized pharmacology: Antipsychotics and schizophrenia. Therapies, 76(2), 137-147.

35. Shamshoum, H., McKie, G. L., Medak, K. D., Ashworth, K. E., Kemp, B. E., & Wright, D. C. (2021). Voluntary physical activity protects against olanzapine-induced hyperglycemia. Journal of Applied Physiology, 130(2), 466-478.