Фармакологічний профіль та особливості клінічного застосування арипіпразолу

Клінічний досвід застосування арипіпразолу підтвердив ефективністьі безпечність цього антипсихотичного препарату для лікування пацієнтів із шизофренією, а також манією при біполярному афективному розладі I типу. Узагальнення результатів проведених клінічних досліджень потребує вирішення деяких питань щодо інтерпретації отриманих клінічних даних. До вашої уваги представлено огляд статті авторів G. Di Sciascio і M. A. Riva «Aripiprazole: from pharmacological profile to clinical use» видання Neuropsychiatric Disease and Treatment (2015; 11: 2635–2647), яка містить наукові обґрунтування застосування препарату для досягнення оптимальної ефективності терапії.

Арипіпразол, антипсихотичний препарат (АПП) третього покоління, завдяки унікальному своєму фар­макологічному профілю є інноваційним терапевтичним засобом лікування пацієнтів із психічними розладами. Його модулювальні властивості щодо різних нейромедіаторних систем і клінічна ефективність як при невідкладному, так і при тривалому лікуванні підтверджені даними клінічних досліджень.

Відповідно до отриманих даних, застосування арипіпразолу є дієвим і добре переноситься як у коротко­строкових (4–8 ­тижнів), так і в проміжних та тривалих (26 і 52 тижнів) клініч­них дослід­жен­нях його ефективності при ­лікуванні пацієнтів із шизо­френією та шизо­афективним розладом (Stip and Tourj­man, 2010). Також було продемонстровано результативність і хорошу перено­симість препарату під час фази манії та періоду підтримувальної терапії у пацієнтів із біполярним афек­тивним розладом (БАР) як засобу монотерапії, так і в поднанні зі стабілізаторами настрою (літієм або вальпроатом) (Aitchi­son etal., 2009; Mcintyre, 2010).

Згідно з рекомендаціями щодо лікування пацієнтів із ма­нією (WFSBP, 2009) та оновленими настановами з лікування осіб із БАР Канад­ської мережі з проблем лікування афектив­них і тривожних розладів (CANMAT, 2013) та ­Міжнародного товариства фахівців із біполярних розладів (ISBD, 2013), терапія арипіпразолом належить до методів лікування з найвищим рівнем ­доказовості щодо ­ефективності та пере­носимості (Grunze etal., 2009; Yatham etal., 2013).

Клінічну ефективність застосування арипіпразолу, на думку вчених, необхідно розглядати не лише в ­аспекті ­коротко-, а і довгострокового лікування, кінцевою ­метою якого є функціональне відновлення стану пацієнта (Berk and Malhi, 2011). Як при шизофренії, так і при БАР ­лікування осіб із психо­моторним збуд­жен­ням є одним із найскладніших завдань. Нині вважається, що досягнення ремісії симптомів збуджен­ня без седації забезпечує найкращі результати та прихильність до лікування.

У разі застосування арипіпразолу комплаєнс лікування зростає як у гострій фазі, так і під час періоду спостереження. ­Зокрема, у пацієнтів з ажитацією введення 9,75 мг арипіпразолу внутрішньом’язово (в/в) дає змогу досягти ремі­сії через 2 год без седативного ефекту (на відміну від лора­­зепаму в дозуванні 2 мг) (Sanford and Scott, 2008).

Отже, терапія арипіпразолом є однією з найефективні­ших як у коротко-, так і в довгостроковому лікуванні паці­єнтів із шизо­френією та БАР.

Фармакологічний профіль арипіпразолу

Рецептори нейротрансмітерів — це ­первинна синап­тична мішень АПП. Важливість рецепторних меха­нізмів є щонайменше потрійною:

1. Зв’язуючись зі специфічними рецепторами, АПП можуть нормалізувати змінену активність певних нейромедіаторів, що є причиною функціональних відхилень у пацієнтів із шизофренією та БАР.
2. Взаємодія рецепторів ініціює серію внутрішньо­клітинних подій, які зрештою призводять до змін експресії генів та до глибших структурних змін, що матимуть вирі­шальне значення для довгострокового поліпшення та стабілізації стану пацієнта.
3. Профілі рецепторів часто зумовлюють виникнення небажаних побічних ефектів, які можуть погіршувати комплаєнтність пацієнта.

Загальною ознакою активності АПП є пригнічення нейро­трансмісії дофаміну, зокрема через вплив на рецептори D2/D3. Більшість АПП можуть діяти як зворотні агоністи, тобто знижувати основну конститутивну активність рецепторів D2/D3 (Strange, 2008). Ключовою особ­ливістю арипіпразолу (на відміну від препаратів ­першого та другого поколінь) є його активність як часткового агоніста D2-рецепторів (Shapiro etal., 2003). Тобто арипіпразол може ефективно «замінити» ендогенний нейромедіатор у певному рецепторному сайті, і наслідки цього залежатимуть від функціонального стану нейромедіатора.

У разі надмірної активації нейромедіатора, як зазначають дослідники, на цьому рецепторі частковий агоніст взаємодіятиме з рецептором і зменшуватиме функціональну відповідь. Однак за умов дефектної передачі часткові агоністи здатні відновити, принаймні певною мірою, фізіологічну функцію нейромедіатора.

Як це може сприяти клінічній активності ­арипіпразолу при шизофренії? Відомо, що психотичні симптоми передусім пов’язані з посиленою нейротрансмісією дофаміну в мезолімбічних зонах і надмірною активацією D2-рецепторів (Laruelle, 2000, 2013).

Завдяки саме високій спорідненості до цих рецепторів арипіпразол забезпечує їх вищу зайнятість: 80 % за мінімальної ефективної дози 10 мг і до 90–94 % — у ­дозуванні 30 мг (Mamo etal., 2007). При цьому, за отриманими даними клінічних досліджень, екстрапірамідні симптоми у більшості паці­єнтів не розвиваються, оскільки частковий агонізм препа­рату зумовлює набагато нижчий рівень ­функціонального антагонізму нейротрансмісії, ніж у разі використання повних антагоністів (Mamo etal., 2007; Strange, 2008; Kegeles etal., 2008).

Ступінь блокади рецептора в разі застосування арипіпразолу зумовлений зайнятістю мінус його внутрішню активність, а функціональний ефект не є пропорційним зайнятості рецептора. Такий ефект сприяє послабленню надмірної патологічної активації D2-рецепторів при ­збереженні фізіологічної нейротрансмісії. Результати до­сліджен­ня на гризунах підтвердили розділення між зайнятістю дофамінових рецепторів D2 та функціональним антагонізмом рецепторів при використанні АПП. Хоча галоперидол та рисперидон викликають каталепсію у дозах, за яких зайнятість D2-рецепторів становить > 80 %, арипіпразол, попри більшу зайнятість рецепторів (> 90 %), до каталепсії не призводить, а для досягнення поведінкових ефектів за розвитку умовної реакції уникнення (сурогату антипсихотичної активності) потрібна вища зайнятість рецепторів арипіпразолом (Natesan etal., 2006).

Щодо фармакологічного профілю впливу ­арипіпразолу на D2-рецептори, то отримані докази не ­обмежуються відсут­ністю рухових побічних ефектів, а включають ­аналіз показників за суб’єктивною шкалою оцінювання само­почуття пацієнтів. Відомо, що екстенсивна блокада D2-­рецепторів пов’язана з дисфорією. У пацієнтів, які перейшли з терапії АПП з антагоністичними властивостями (рисперидон, оланзапін) на арипіпразол, протягом шести місяців тривало поліпшення суб’єктивної оцінки самопочуття, попри дуже високий рівень зайнятості рецеп­торів дофаміну D2 (82–99 %) (Mizrahi etal., 2009).

Деякі з описаних G. Di Sciascio and M. A. Riva механізмів стосуються також активності арипіпразолу при лікуванні пацієнтів із БАР, особливо щодо конт­ролю маніакальних симптомів (Keck etal., 2003).

Гіперактивність дофаміну давно вважають чинником розвитку гострої манії (Gerner etal., 1976). Протимані­акальна дія арипіпразолу, ймовірно, зумовлена його здатністю зменшувати гіперактивність D2-рецепторів у ключових зонах мозку. Отже, потенціал ­застосування арипіпразолу як часткового агоніста полягає у ­зниженні гіперактивності дофамінергічної системи до рівня, який визначається її внутрішньою активністю (залежно від концентрації препарату), а також функціями низхідних систем. Як частковий агоніст арипіпразол не ­спричиняє підвищення експресії D2-рецепторів, що є загальним наслідком тривалого лікування антагоністами цих дофамінових рецепторів. Крім того, тривала терапія арипіпразолом запобігає розвиткові психозу через гіперчутливість і потенційну гіперчутливість до дофаміну, тобто стабілізувальні властивості препарату можуть бути корисними для пацієнтів із резистентною до лікування ­шизофренією (Tadokoro etal., 2012).

Потенційні переваги часткового агонізму ­арипіпразолу до D2-рецепторів не обмежуються гіпердофамінергічним станом, пов’язаним із психотичними симптомами, але також можуть бути значущими для зниження активності префронтальної кори, що має важливі наслідки для когнітивних функцій пацієнта (Howes and Kapur, 2009).

Хоча до розвитку когнітивних порушень при шизофренії залучена не лише дофамінергічна дисфункція, а й інші нейромедіатори — через складний комплекс механізмів, вважається, що саме зниження дофамінергічної активності в префронтальній корі головного мозку призводить до клінічних змін (Carlsson etal., 2001).

Частковий агонізм арипіпразолу може, принаймні деякою мірою, як зазначають дослідники, сприяти відновленню нейротрансмісії, зумовлюючи стабілізацію дофамінергічного сигналу (Grun­der etal., 2009).

Крім того, доведено, що унікальний профіль арипіпразолу зумовлений не лише його активністю як ­часткового агоніста D2-рецепторів, але може бути наслідком його функціональної селективності щодо цих рецепторів (Mail­man and Murthy, 2010).

Тож деякі ефекти арипіпразолу неможливо пояснити лише на основі його часткового агонізму. Наприклад, він демонструє різну ефективність у модуляції внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, пов’язаних із D2-рецепто­рами. Стимуляція цих рецепторів не тільки спричиняє інгібування накопичення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), а й модулює інші шляхи, до яких ­залучені фосфоліпази, іонні канали та мітоген-активована протеїн­кіназа (MAPK) (Mailman, 2007).

На думку вчених, здатність арипіпразолу регулювати дофамінергічну функцію залежить не лише від ­активності системи (дофамінергічна гіперактивність при психозі та гіпоактивність при когнітивній дисфункції), а й від клітинного середовища, де експресуються D2-рецептори дофаміну (Urban etal., 2007; Mailman and Murthy, 2010).

До того ж арипіпразол може взаємодіяти з іншими рецепторами нейромедіаторів, деякі з них здатні сприяти його терапевтичній активності, зокрема, завдяки знач­ній спорідненості до рецепторів серотоніну (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B та 5-HT7) (Wong etal., 2010).

Арипіпразол також має здатність ефективно ­блокувати їх за механізмом, який може модулювати функцію дофа­мінергічних нейронів на корковому та підкірковому ­рівнях (Lieberman etal., 2008).

Блокада рецепторів 5-HT2A може збільшити вивільнення дофаміну на рівні стріатуму та в префронтальній корі, що сприяє зменшенню частоти рухових побічних ефектів та когнітивної дисфункції. Зокрема, ­застосування арипіпразолу виявляє більшу зайнятість D2-рецепторів (87 %), ніж 5-HT2A (52 %), тобто його «нетиповий» профіль не пов’язаний із високим профілем зв’язування 5-HT2A/D2 (Kuroki etal., 1999).

Як інші АПП, наприклад кветіапін, клозапін, зипразидон, азенапін та луразидон, арипіпразол є частковим агоністом рецепторів 5-HT1A. Препарати, що характеризуються «збалансованим» агонізмом до 5-HT1A та анта­гонізмом до D2-рецепторів (або частковим ­агонізмом), можуть бути ефективними для лікування ширшого спектра симптомів шизофренії, як-от когнітивні симптоми та прояви депресії, і переносяться краще, ніж нейролептики (Newman-Tancredi, 2010; Tarazi and Riva, 2013).

Однак, за даними клінічних досліджень на гризунах, виявлено низьку зайнятість рецепторів 5-HT1A арипіпразолом in vivo, що ставить під сумнів їхню роль для ­клінічної активності препарату (Mamo etal., 2007).

Дані доклінічних дослід­жен­ь на фенциклідиновій моделі шизофренії продемонстрували здатність ­арипіпразолу коригувати поведінкові порушення (зокрема, дефіцит соці­альної ізоляції, а також погіршення пам’яті розпізнавання), частково через вплив на рецептори 5-HT1A (Bruins Slot etal., 2005; Nagai etal., 2009).

Арипіпразол, на думку вчених, має незначну спорідненість до мускаринових рецепторів, що в поєднанні з його частковою агоністичною активністю щодо рецепторів D2 і 5-HT1A може пояснити поліпшення нейро­когнітивних функцій пацієнтів із шизофренією (Kern etal., 2006). ­Тобто арипіпразол має хорошу спорідненість до кількох моно­амінових рецепторів, що в комбінації з активністю щодо D2-рецепторів може забезпечити його додаткову терапев­тичну ефективність при шизофренії та БАР.

Із рецепторними профілями також пов’язана частота побічних ефектів терапії АПП. При застосуванні арипіп­разолу (часткового агоніста) фіксували загальне зменшення рухових небажаних явищ і гіперпролактинемії (DeOliveira and Juruena, 2006; Henderson and, Doraiswamy, 2008). Такі важливі побічні ефекти, як збільшення ваги, дисліпідемія, діабет і кардіометаболічний ризик, ­імовірно, є результатом складних механізмів, до яких можуть мати схильність пацієнти із шизофренією та БАР, і які можуть посилюватися при терапії АПП (Newcomer, 2006; Stah etal., 2009; Young etal., 2015).

Ефективність арипіпразолу в конкретних клінічних ситуаціях

Лікування пацієнтів із гострим психозом

Початкове дозування арипіпразолу становить 10 або 15 мг/добу, підтримувальна доза — 15 мг/добу, максимальна, найчастіше застосовувана для лікування пацієнтів із гострим психозом, — 30 мг/добу. Монотерапію арипіпразолом зазвичай застосовують у пацієнтів із гост­рим епізодом, переважно з позитивними симптомами (галю­цинації, марення) через припинення попереднього лікування. Ремісії можливо досягти раніше та ефективніше при добовій дозі 30 мг, аніж 15 мг.

Гострий психоз характеризуються надмірною ­функцією дофамінергічної системи. Фармако­логічні особливості арипіпразолу, як зазначають автори, пояснюють вищу ефективність його ­високих доз для лікування пацієнтів із психотичними симптомами і ­збуд­жен­ням. Внутрішня активність арипіпразолу дає ­змогу підтримувати «фізіологічну» активність дофамін­ергічної системи без зменшення передачі дофаміну. Для подолання ­гіперактивності дофаміну висока доза препарату є дієвішою.

G. Di Sciascio andM. A. Riva висунули гіпотезу, за якою в «надзвичайній» ситуації концентрація дофаміну в синап­тичній щілині підвищується, що зумовлює максимальну «надфізіологічну» відповідь. У разі ­відсутності арипіпразолу дофамін може викликати максимальну активацію D2-рецепторів (близько 95 %), що лише незначно знижується (до 89 %) при низькій концентрації арипіпразолу. Тільки за вищих концентрацій ­часткового агоніста відповідь на ендогенний агоніст (дофамін) ­значно зменшується (> 50 %). Однак «демпфірувальні» ­властивості арипіпразолу щодо гіперактивності дофаміну не призводять до повної «блокади» системи, а відповідь ­ніколи не знизиться нижче за порогове значення (30 %).

Дозування арипіпразолу 30 мг є ефективнішим за 15 мг у разі необхідності невідкладного лікування пацієнта з психозом, сприяючи в такий спосіб переходу від стану надмірної активності дофаміну до його «фізіологічної» трансмісії. Уведення двох доз по 15 мг не забезпечить такого самого ефекту, як одноразова 30 мг. Ці міркування не суперечать висновкам щодо кореляції між дозою арипіпразолу, його концентрацією у плазмі, зайнятістю рецепторів і відповіддю (Sparshatt etal., 2010). Згідно з ними, зайнятість дофамінових рецепторів, імовірно, ­досягає плато за дозування > 10 мг, однак це стосується тривалого лікування препаратом, натомість у разі загост­рення симптомів вища доза арипіпразолу сприятиме конку­ренції з дофаміном і зменшенню активації рецепторів. Для дорослих пацієнтів із шизофренією, стан яких стабілізовано завдяки пероральному арипіпразолу, у разі, якщо вони віддають перевагу препаратам тривалої дії, особливий інтерес може мати ін’єкційна форма ­препарату тривалої дії (LAI).

Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA, 2013) схвалило вказаний засіб для лікування пацієнтів із шизофренією, який не поступається пероральному арипіпразолу щодо зниження частоти рецидивів (Gopalakrishna, 2013).

Лікування пацієнтів із БАР за маніакального епізоду

Епізоди манії є однією з найпоширеніших клінічних проблем при наданні першої медичної допомоги пацієнтам із БАР. Рекомендовано використання нормо­тиміків та АПП зі стабілізувальними властивостями. Для лікування манії — монотерапію, хоча стабілізатори настрою часто поєднують з АПП, ­особливо коли психотичні симптоми виникають за ознак манії. Поєднання ­нормотиміків з АПП зменшує ознаки «вихору ідей» і неспокою. За клінічними даними, у таких випадках арипіпразол ефективний і безпечний і як засіб монотерапії, і в комбінації зі стабілізатором настрою, особливо з вальпроатом або літієм (Grunze etal., 2009; Yatham etal., 2013).

Комбінування АПП та нормотиміка може сприяти ­синергетичному впливу на модуляцію нейроадаптивних механізмів, які поліпшують пластичність нейронів, і бути особливо актуальним для тривалої стабілізації стану паці­єнта (Schloesser etal., 2008; Calabrese etal., 2013).

Це справедливо й для арипіпразолу, дозування якого не ­треба коригувати в разі поєднання з літієм або вальпро­атом, оскільки не повідомлялося про клінічно значущий вплив на його фармакокінетику в рівноважному ­стані (Citrome etal., 2005).

Як зазначають дослідники, комбінування ­карбамазепіну та арипіпразолу потребує збільшення дози арипіп­разолу приблизно вдвічі, оскільки він переважно ­метаболізується за допомогою CYP-2D6 та CYP-3A4, а карбамазепін є індуктором останнього (Citrome etal., 2007). ­Відповідно до даних клінічних досліджень, арипіпразол також є потен­ційним кандидатом для лікування ­різних типів ­залежності, як-от наркотична та ­алкогольна, в осіб із шизо­френією або БАР (Martinotti etal., 2009; Feltenstein etal., 2009; Brunetti etal., 2012).

Ведення пацієнтів із частковою відповіддю на терапію

Шизофренія з переважанням негативних симптомів часто є резистентною до лікування, що може ­потребувати поєднання різних АПП. На думку вчених, саме часткова реакція на терапію є однією з найважливіших проблем у клінічній практиці (Vieta etal., 2008).

Хоча клозапін є препаратом вибору за шизо­френії, ­резистентної до традиційних методів терапії, ­33–66 % пацієнтів не реагують або реагують лише частково на терапію клозапіном (Barbui etal., 2009). Крім того, ­лікування клозапіном асо­ціюється з ­різними ­побічними ефектами, наприклад зі значу­щим збільшенням ваги та ­порушенням обміну ­речовин (Miller etal., 2000).

Одне з ключових питань, пов’язаних із частковою відповіддю на лікування, стосується вибору комбінованих стратегій для підвищення ефективності втручання. Хоча комбінована терапія з різними АПП є досить поширеною в клінічній практиці, важко обґрунтувати доцільність ­таких комбінацій на підставі фармакодинамічних ­профілів; здебільшого тому, що АПП часто мають ­складні та гетеро­генні профілі рецепторів (Wong etal., 2010).

Доведено, що при додаванні арипіпразолу пацієнтам, у яких на тлі застосування галоперидолу помітно підвищився рівень пролактину, у них із часом спостерігається значне зниження цього показника (Shim etal., 2008). Пере­ведення з рисперидону або оланзапіну на арипіп­разол (30 мг/добу) також сприяло значущому ­зниженню рівня цього гормону (Byerly etal., 2009).

Через збільшення частоти побічних ефектів ­поєднання двох або більше АПП може погіршити переноси­мість тера­пії, а також є ризик підпорогової блокади рецеп­торів ­двома різними препаратами.

На окрему згадку ­заслуговує комбінація клозапін-­арипіпразол. Лікування арипіпразолом у поєднанні з клозапіном сприяє ­зменшенню стійких до терапії ­позитивних та негативних ознак шизофренії, а також зниженню ­частоти побічних ефектів клозапіну, як-от підвищення маси тіла та зміна ­показників вмісту ліпідів (Englisch and Zink, 2008; Fleischhacker etal., 2010).

За отриманими клінічними даними, з одного боку, ­поєднання арипіпразолу з клозапіном сприяє ширшому ­охопленню рецепторних ­систем, ніж кожним препаратом окремо, з можливістю взаємодії цих механізмів на внут­рішньоклітинному ­рівні. А з ­іншого боку, дозу ­клозапіну ­можливо ­зменшити при поєднанні з арипіпразолом, що ­значно знизить частоту побічних реакцій клозапіну та підвищить ­комплаєнтність пацієнта. Терапію арипіпразолом також можна поєднувати з анти­депресантами, які ­діють на транс­портери ­серотоніну чи норадреналіну. ­Попри брак детальних досліджень, потен­ційна ­перевага цих поєднань може бути ­зумовлена синер­гетичною дією препаратів на різні молекулярні мішені (Chernoloz etal., 2009).

Переведення пацієнтів на терапію арипіпразолом

Основними причинами зміни фармако­терапії є непере­носимість і брак ефективності. ­Переведення на інший АПП — це складне завдання для психіатра, а оцінювання співвідношення ризик-користь важливе для отримання успішного результату. У разі переходу можна використовувати різні стратегії, проте слід зважати на декілька чинників, насамперед пов’язаних із фармакологічним про­фі­лем ­поточного лікування та нового препарату.

Першочергове питання зазвичай стосується саме пере­ходу з препарату із сильним антагонізмом до ­певного рецептора на препарат зі зниженим впливом на цей рецептор. Оскільки хронічний антагонізм щодо рецептора призводить до стимулювання його ап-регуляції, ­фармакологічний перехід пов’язаний із ризиком ­ефекту ­рикошету через надмірну стимуляцію рецептора ендо­генним нейромедіа­тором. Наприклад, тривале лікування АПП може спричинити посилення ап-регуляції D2-­рецепторів, які за припинення блоку­вання препаратом будуть доступні для ендогенного агоніста — ­дофаміну, що може призвести до виникнення психозу. Така ймовірність вища в разі переведення на препарат із меншою спорідненістю до D2-рецепторів (кветіапін, ­клозапін) або на частковий агоніст D2-рецепторів, як арипіпразол. За таких умов, як зазначають дослідники, необхідно провести повільне перехресне титрування доз двох застосову­ваних засобів або досягти плато-дози для ­препарату, який ­вводиться (арипіпразол), перед початком зменшення дозу­вання першого (Fagiolini etal., 2015).

Висновки

За результатами накопиченого клінічного ­досвіду, G. DiSciascio і M. A. Riva підсумовують, що арипіпразол є одним з інноваційних АПП з унікальним механізмом дії, відмінною ефективністю та переносимістю. Цей ­препарат може бути засобом першої лінії для лікування як пацієнтів із шизо­френією, так і з певними фазами БАР.

Внутрішньо­м’язова форма арипіпразолу забезпечує ­дієвий і швидкий конт­роль ажитації. Депо-­форми або ін’єкції тривалої дії допомагають досягти належної комплаєнтності пацієнта, поліпшити функціональні можливості та зменшити ризик рецидиву.

Підготувала Наталія Купко