Депресії та когнітивні порушення: можливості комбінованої терапії

Однією з провідних проблем сучасної медицини є депресивні розлади, зважаючи як на частоту їх розвитку в сучасній популяції — до 8–10 % (у похилому і старечому віці — до 13–18 %), так і їх соціальне, економічне і психологічне значення і роль в інвалідизації населення [8, 19]. Установлено, що клінічна картина депресій спостерігається у 50–65 % пацієнтів, які звертаються до неврологів і лікарів інших спеціальностей. Водночас правильний діагноз визначають за таких випадків лише у 0,5–4,5 % пацієнтів [9]. Це означає, що ­невиявлення (відповідно, брак належного лікування) депресій ­неминуче призводить до надмірних витрат часу і коштів, попри такі аспекти, як втрата працездатності, зростання ризику суїци­дальних спроб, хронізація депресивного розладу за його несвоєчасного розпізнавання та лікування.

Ще одним характерним феноменом сучасної ­медицини, тісно пов’язаним зі зростанням популяції осіб ­похилого та старечого віку, є значне збільшення частоти депресій у старості. Як відомо, з віком прогресивно зростає кількість нелікованих хронічних форм ­афективних ­розладів, що призводить до подальшої медичної та соціально-психо­логічної дезадаптації таких пацієнтів, значного ­підвищення суїцидального ризику і, зрештою, до непрос­того вибору адекватного інструменту фармакотерапії. Тож проблема розроб­лення ефективної стратегії та тактики лікування депресій у згаданій популяції набуває особливої актуальності для фармакології, неврології та психіатрії, особливо з ­огляду на те, що 55–65 % усіх споживачів антидепресантів ­належать до вікової групи > 60 років [10].

Взаємозв’язок депресивних і когнітивних розладів

Унаслідок значного почастішання депресій у літньому і старечому віці, а також через їхнє поєднання з типовими вік-залежними захворюваннями центральної нервової систе­ми (ЦНС), як-от цереброваскулярна патологія, деменції та ін., надзвичайно актуальним стало питання ­проблеми взаємозв’язку депресивних і когнітивних розладів, яке нині є пріоритетними у сучасній психіатрії та ­неврології.

Сьогодні добре відомо, що поєднання когнітивних і депре­сивних розладів відбувається досить часто. До 50 % усіх клінічних випадків депресій супроводжується ­порушеннями з боку когнітивної сфери [6, 10]. У разі депресії найбільше страждають короткострокова пам’ять, ­орієнтація, здатність до навчання. Особливої актуальності ця ­проблема набуває на тлі пандемії COVID-19. Нині спостерігається різке збільшення частоти депресивних розладів у глобальній попу­ляції, зокрема за минулий рік вона зросла в 7 разів [11].

Крім того, когнітивні розлади є найчастішим нейропсихо­логічним наслідком перенесеного COVID-19, насамперед у межах постковідного синдрому страждають оперативна пам’ять, концентрація уваги і здатність до засвоєння нової ­інформації, тобто саме ті компоненти когнітивної ­сфери, які першими зазнають негативного впливу при депре­сіях [38, 39]. Давно відомо, що супутні когнітивні пору­шення погіршують клінічний перебіг і прогноз ­депресії, сприяють соціальній дез­адаптації пацієнта [9, 18].

При депресіях відбуваються значні патоморфологічні ­зміни в одній із ключових структур головного мозку, що забезпечує повноцінність когнітивних функцій, — гіпокампі, ­зокрема зменшення об’єму гіпокампу прямо корелює з терміном давності депресивного розладу, а також зі ­зменшенням кількості міжнейрональних контактів, що призводить до порушень процесів нейропластичності, які лежать в основі забезпечення когнітивних функцій [3, 15].

Якщо ж депресія розвивається на тлі вже наявних когнітивних розладів внаслідок цереброваскулярної або нейро­дегенеративної патології, відзначається виражене прогресування когнітивного дефіциту, яке посилює клінічну картину основного захворювання і утруднює його ­адекватну фармако­терапію. Тому необхідність одномоментної ­корекції депресив­них і когнітивних розладів є важливим завданням вибору стратегії лікування депресій: а) у старості; б) за цереброваску­лярної патології; в) за постковідного синдрому.

Депресії, зумовлені цереброваскулярною патологією

Щодо нозології слід детальніше зупинитися саме на депресіях за цереброваскулярної патології. Серед депресивних розладів в осіб похилого та старечого віку із цереброваскулярною патологією можна виокремити такі форми:

1) постінсультні депресії;

2) депресії при дисциркуляторній енцефалопатії;

3) депресії за судинної деменції.

Значущість зазначеної проблеми у згаданої категорії пацієнтів визначається тим, що депресії:

а) обтяжують клінічний перебіг захворювання і погіршують прогноз;

б) підвищують суїцидальний ризик;

в) істотно знижують якість життя та ускладнюють психо­логічну та соціальну адаптацію;

г) значно підвищують витрати на лікування.

Слід також брати до уваги як частоту виникнення депресивних розладів при цереброваскулярній патології, так і особливості патогенезу і клінічного перебігу, що мають вплив на вибір відповідної стратегії фармакотерапії.

Постінсультна депресія виникає майже у 50–70 % паці­єнтів, які перенесли мозковий інсульт (як ішемічний, так і гемо­рагічний) [25]. Важливо, що згадані ­параметри ­істотно перевищують частоту розвитку ­депресій при інших тяжких ­формах патології, а саме при черепно-мозко­вій ­травмі, інфаркті міо­карда та ін. Це може свідчити про важливу роль основних ланок патогенезу інсульту (зокрема, «­ішемічного каскаду» і пов’язаних із ним ­нейрометаболічних і нейро­медіаторних порушень) у формуванні депресивної симпто­матики. Також це підтверджується і тим, що за хронічних порушень мозкового кровообігу (дисциркуляторна енцефалопатія, ­судинна деменція), де згаданий «ішемічний каскад» розвивається як у пролонгованому, так і водночас в усіченому вигляді, виникає значна частота депресій: від 40–60 % за дисциркуляторної енцефалопатії до 80–90 % за судинної деменції [23, 36].

Слід визнати, що патогенез депресій при цереброваскулярних патологіях ускладнюється через приєднання ішемічного компонента, що, своєю чергою, визначає необхідність комплексної фармакотерапії у разі згаданої патології.

Що стосується постінсультної депресії, то важливо акцен­тувати на тому, що депресія може розвиватися як у ранні (1–4 місяці), так і в пізні (4–6 місяців) терміни після інсульту [7, 28]. Відповідно, це вимагає особливої уваги до згаданої проблеми на всіх етапах лікування і реабілітації ­таких пацієнтів. Особливо слід згадати про те, що суїцидальний ризик у постінсультному періоді приблизно вдвічі перевищує такий для стандартної популяції [28].

Із-поміж інших особливостей депресій, типових для всіх форм цереброваскулярних патологій, необхідно наголосити на відсутності чіткої кореляції між тяжкістю органічного ураження мозку і тяжкістю клінічних ознак депресивних розладів, а також на значній частоті поєднань депресивної та тривожної симптоматики, порушень сну, соматовегетативних скарг. Водночас досить рідко фіксують такі ­психопатологічні прояви, як фобії, ідеї винуватості, маячення і галюцинації [9, 25]. Аналогічні прояви депресивних розладів характерні і для хронічних форм цереброваскулярних патологій. З одного боку, важливо зазначити більш поліморфний характер депресивних симптомів, дещо меншу виразність синдрому ­тривоги і зниження суїцидального ризику, а з іншого — наяв­ність виражених супутніх когнітивних розладів [25].

Вибір фармакотерапії щодо впливу на когнітивні функції

З огляду фармакотерапії вибір відповідного антидепресанту в такому разі має базуватися на ретельному оцінюванні співвідношення ефективність/безпека, зважаючи на бажаний сприятливий вплив на когнітивні функції.

До того ж у більшості клінічних ситуацій за поєднання депресивних і когнітивних розладів постає потреба у засто­суванні комбінованої терапії з використанням поряд з анти­депресантами й відповідного засобу — когнітивного актива­тора з ноотропними і вазотропними властивостями.

Якими ж є сьогодні можливості вибору реалізації страте­гії комбінованої фармакотерапії депресивних і ­когнітивних розладів у практичного лікаря?

Трициклічні антидепресанти (ТЦА), попри свою ефективність, популярність і доступність, не можуть розглядатися як оптимальний інструмент вибору для лікування депре­сій, насамперед у неврологічній і геріатричній практиці, через такі причини:

1) недостатня вибірковість фармакологічної дії; вузькість терапевтичного індексу (інтервалу між мінімальною терапев­тичною і мінімальною токсичними дозами); ­значна кількість побічних ефектів, зокрема серйозних (холіно­літичних, кардіо­токсичних, гематологічних, психотичних, розвиток судомного синдрому, збільшення маси тіла, алергічні ­реакції);

2) несприятливий вплив на когнітивні функції;

3) широкий потенціал міжлікарської взаємодії (відповідно, зростання ризику побічних реакцій і непрогнозованих наслідків лікування);

4) значні вікові зрушення у фармакодинамиці та фармако­кінетиці (небажаність застосування в геріатричній практиці);

5) труднощі в організації амбулаторного лікування та досягненні комплаєнсу;

6) наявність значної популяції резистентних пацієнтів.

Отже, попри виразність тимоаналептичної дії, ­відповідно до сучасних уявлень про цереброваскулярні патології слід виключити ТЦА з терапії депресій непсихотичної ­природи, залишивши їх застосування тільки в психіатричній практиці під постійним конт­ролем лікаря.

Найчастіше в сучасній медичній практиці застосовують антидепресанти з групи селективних інгібіторів ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Вони не поступаються ТЦА щодо ефективності в багатьох випадках, але істотно перевершують їх за критерієм безпеки. Крім того, ­препарати СІЗЗС (сертралін, флувоксамін) також мають більш або менш виражений прокогнітивний ефект. Хоча СІЗЗС немож­ливо розглядати як безальтернативний інструмент тера­пії депресій через: наявність досить численної (до 30 %) популяції резистентних пацієнтів; клінічно значущі в окремих випадках побічні ефекти (диспепсичні розлади, сексуальна дисфункція, інсомнія та ін.); необхідність процедури титрування дози (нерідко надскладної), що знижує комплаєнс під час лікування.

Переваги нейрометаболічної фармакотерапії

Нині активізувався пошук нових засобів реалізації тимо­аналептичної фармакотерапії, що дасть змогу зберегти ­рівень ефективності згаданих груп засобів, але перевершить їх за критерієм безпеки, а в окремих випадках — за широтою терапев­тичного застосування. У цьому плані ­заслуговує на увагу принципово інша, досить перспективна стратегія лікування афективних розладів — нейрометаболічна фармако­терапія. Єдиним інструментом реалізації цієї стратегії, представленим на фармацевтичному ринку України, є інноваційний комбінований вітчизняний засіб Депріліум®. Саме на його прикладі доцільно було б розглянути ­основні можливості та переваги нейрометаболічної ­фармакотерапії та перспективи її застосування для корекції поєднаних афектив­них і когнітивних порушень.

Одна капсула Депріліуму містить: S-аденозил-L-метіонін — 200 мг; L-метилфолат — 0,4 мг (еквівалентно 0,4 мг фолієвої кислоти); вітамін В12 (у формі метилкобаламіну) — 0,25 мг.

S-аденозил-L-метіонін (SAM) як природна сполука в орга­нізмі людини є донатором активних метильних груп, що залучені до багатьох фізіологічних реакцій, насамперед у головному мозку [14, 34]. Особливо важливим щодо ­механізму дії SAM є його участь у метаболічному ланцюзі біо­синтезу біогенних амінів у ЦНС — серотоніну, ­нор­адреналіну і дофаміну, дефіцит яких слугує найважливішим чинником розвитку депресивних розладів [14].

Крім того, дофамін (поряд з ацетилхоліном) розгляда­ється як один з основних фізіологічних чинників, які забез­печують повноцінне функціонування когнітивної сфери [26]. Власне, SAM сприяє нормалізації структурно-­функціональних характеристик нейрональних мембран (активація біосинтезу фосфоліпідів і захист від шкідливої дії вільнорадикального окиснення), тобто має певний нейропротекторний потенціал, необхідний для корекції когнітивної дисфункції на нейрональному рівні.

У клінічній практиці SAM істотно перевершує плацебо, демонструє виразну тимоаналептичну активність при депресіях легкого та середнього ступенів тяжкості, яку можна порівняти з дією ТЦА [14, 29]. Важливо додати, що ­поряд із виявленою ефективністю в межах монотерапії, SAM також підвищує клінічну відповідь на фармакотерапію СІЗЗС у пацієнтів з відсутністю або недостатністю ­тимоаналептичної дії останніх, що істотно розширює можливості сучасної анти­депресивної терапії загалом для подолання клінічної резистентності до антидепресантів [30].

SAM притаманні досить сприятливі характеристики безпеки, особливо порівняно з конвенційними препаратами антидепресантів (ТЦА, СІЗЗС). Частота побічних ефектів за приймання SAM наближається до ­такої для плацебо. До них належать епізоди слабкості, нудоти, відчуття серце­биття. Загалом для SAM не характерні будь-які серйозні побічні ефекти. Отже, SAM сьогодні можна оцінювати як ­перспективний, але ще недооцінений засіб терапії афективних розладів, який є альтернативою або доповненням до застосування антидепресантів.

Ще один компонент Депріліуму — L-метилфолат (­фолієва кислота) вигідно доповнює SAM щодо синергізму клініко-­фармакологічних ефектів. L-метилфолат також є ­важливою ланкою-посередником у реакціях метилювання, які лежать в основі біосинтезу біогенних амінів у ЦНС, проте на більш ранніх стадіях, ніж SAM [17].

Зокрема, за депресії виникає дефіцит L-метилфолату в ЦНС, що розглядається як важливий чинник ­послаблення активності біогенних амінів і формування клінічної афективної симптоматики [17].

У клінічній практиці в межах фармакотерапії депресій L-метил­фолат передусім демонструє ефективність як інстру­мент підвищення клінічної відповіді на терапію ­СІЗЗС при резистентних формах депресій, що підтверджує пер­спек­тивність його застосування разом із SAM і СІЗЗС для лікування депресивних розладів у пацієнтів найпроб­лемніших категорій [31]. Цьому також сприяє високий ­рівень безпеки L-метилфолату і мінімальна кількість та рідкість побічних реакцій (нудота, слабкість, алергічні висипання, діарея), які не належать до категорії серйозних.

Третій компонент Депріліуму — метилкобаламін (вітамін В12) — універсальний регулятор безлічі ­біосинтетичних процесів в організмі, зокрема утворення біогенних амінів у ЦНС на найбільш ранніх стадіях їх біосинтезу [35]. ­Тобто при застосуванні Депріліуму забезпечується послідовна активація фізіологічного ланцюга ­утворення серотоніну, нор­адреналіну і дофаміну: вітамін В12–L-метилфолат–SAM. У низки пацієнтів із депресіями встановлено зниження ­рівня вітаміну В12 у крові, причому воно ­корелює з клініч­ною тяжкістю захворювання [13].

Аналогічно L-метилфолату, вітамін В12 також є дієвим засобом підвищення клінічної відповіді у пацієнтів із резис­тентністю до терапії СІЗЗС [35].

Застосування препарату Депріліум® передбачає реалізацію принципово іншого — нейрометаболічного — підходу щодо стратегії лікування депресивних розладів. Особливо важливо акцентувати на наявності унікального для цього комбінованого нейротропного засобу — не просто взаємодоповнення, а саме синергізму фармакологічних ефектів його компонентів, що чинять гармонійний вплив на різні стадії процесів мети­лювання під час біосинтезу біогенних амінів у ЦНС. ­Наявність нейропротекторного ефекту SAM дає змогу забезпечити прокогнітивну дію Депріліуму, яка не властива більшості інших антидепресантів.

Застосування ноотропних препаратів

Водночас необхідно зауважити, що все-таки в низці клінічних випадків когнітивні ефекти Депріліуму не можуть забезпечити повну корекцію порушень когнітивної ­сфери, як уже згадувалося, які є часто дуже вираженими при ­депресіях в ангіоневрологічній практиці, а також у пост­ковідному періоді. Тому наразі постає питання про застосування в межах комбінованої фармакотерапії засобів зі спрямованою потужною когнітивною дією — ноотропів.

Ноотропні препарати вже давно застосовують у ­сучасній медицині. Унікальність клініко-фармакологічних ефектів, широта спектра клінічного використання, достатній рівень безпеки — це основні їхні переваги, що забезпечують попу­лярність цих препаратів серед клініцистів різних профілів. Загалом за широтою свого застосування ноотропи ­перевершують більшість лікарських засобів і поряд із седа­тивними є найбільш призначуваними препаратами ­нейро- і психотропного типу дії, що невипадково ­отримали ­назву «ліки XXI століття» [2, 16].

Сьогодні ноотропи є єдиною групою фармакологічних ­засобів зі спрямованою комплексною нейрометаболічною, нейро­медіаторною, а в окремих випадках і вазотропною дією. В основі дії ноотропів лежать два принципові механізми — вплив на інтелектуально-мнестичні (когнітивні) та нейропротекторні функції завдяки реалізації багатостороннього (мембраностабілізувального, антиоксидантного, нейропластичного, антигіпоксичного) нейротропного і вазопротекторного ефектів [2, 32]. При депресії з вираженими ­когнітивними порушеннями застосування лікарського засобу з поєднаною ноотропною, вазотропною і нейропротекторною дією є ­цілком обґрунтованим. З огляду на необхідність ­дотримання висо­ких стандартів безпеки терапії у таких пацієнтів, ­особливо корисним для цього може бути застосування комбі­нованих засобів на основі натуральних компонентів.

На окремий розгляд заслуговує інноваційний вітчизняний препарат Церебровітал®, одна капсула якого містить: екстракт гінкго білоба (Ginkgo biloba) — 60 мг; екстракт готу кола (Centella asiatica) — 100 мг; лецитин — 200 мг.

Усі компоненти препарату Церебровітал® представлені в максимально збалансованих фізіологічних дозах, а ­також виготовлені із сировини компанії EUSA (Франція) — провідного європейського виробника фітосировини ­відповідно до найсучасніших стандартів якості.

Чим же цікавий Церебровітал® з огляду можливостей його застосування в комбінованій фармакотерапії когнітивних порушень при депресії?

Препарати гінкго білоба є одними з найвідоміших і популярних нейротропних фітозасобів у світі. Екстракт ­гінкго білоба поєднує: а) нейрональну (клітинну) дію, спрямовану на блокаду утворення вільних радикалів (антиоксидантний ефект), захист нейро­нальних мембран від шкідливого впливу ішемії (мембранопротекторний ефект); б) ­нейромедіаторну (системну) дію, спрямовану на нормалізацію нейромедіатор­ного дисбалансу, що виникає як при депресіях, так і при ­ішемії мозку, причому особливо слід виділити активацію під впливом екстракту гінкго білоба холінергічної системи — основного медіатора когнітивних процесів; в) вазо­тропну дію, зокрема нормалізацію процесів мікроциркуляції в ­мозку, ­активацію венозного відтоку і стабілізацію реологічних пара­метрів крові [1, 5, 24].

У клінічній практиці широко відомо, що гінкго білоба має властивість нормалізувати всі компоненти когнітивної сфери (особливо короткострокову пам’ять і концентрацію уваги, що при депресії найперше порушені) на тлі стабілізації мозкового кровообігу [5, 21, 24]. Зважаючи на найсприятливіший профіль безпеки серед усіх ноотропних засобів, застосування екстракту гінкго білоба для лікування когнітивних порушень при депресіях є цілком обґрунтованим.

Ще один компонент препарату Церебровітал® — готу кола, або центелла азіатська, менш відомий у вітчизняній медичній практиці, однак представляє безперечний інтерес у клініко-­фармакологічному застосуванні. Ця унікальна лікарська рослина, багата вітамінами А, В, Е, яку з давніх часів застосовували у фармакології Індії для лікування нервової системи, не випадково отримала назву «їжа для мозку». Меха­нізми дії центелли виходять далеко за межі традиційних уявлень про ноотропні та нейропротекторні засоби; їй ­притаманна така ­активність, як: нейрометаболічна (антиоксидантна); нейро­медіаторна (ГАМКергічна); мембранопротекторна; нейро­пластична; вазо­тропна (венотонічна і капілярна) [20, 37].

Попри певну схожість з ефектами гінкго білоба, ­вплив центелли водночас принципово відрізняє від них за ­механізмами реалізації. Зокрема, антиоксидантна дія центелли більшою мірою пов’язана зі стимуляцією природної антиоксидантної системи мозку (супероксиддисмутази, ­каталази, глютатіону), мембранопротекторна — з послабленням процесів ­деградації фосфоліпідів, а вазотропна — з ­корекцією ендотеліальної дисфункції судин мозку [20, 33]. Також на особливу увагу заслуговує наявність у центелли виразного нейропластичного впливу, тобто здатності збільшувати кількість міжнейронних контактів, що прямо корелює з її когнітивними ефектами [27].

Сьогодні центеллу розглядають як центральний ­адаптоген, що нормалізує як когнітивну, так і ­психоемоційну сферу. У клінічній практиці вона активує всі компоненти ­когнітивної сфери, але найвиразніше — оперативну пам’ять і здатність до навчання, а також зменшує супутні ознаки депресії та тривоги і поліпшує перфузію головного мозку, ­насамперед на ­капілярному рівні [20, 37].

Центелла є безпечним засобом, із побічних ефектів — лише диспепсичні прояви і седація [33]. В ангіоневро­логічній практиці поєднання когнітивної, психоемоційної та нейропротекторної дії центелли за її призначення пацієнтам із депресіями, а також у постковідний період є перспективним і варте подальшого вивчення.

Третій компонент препарату Церебровітал® — лецитин (суміш фосфоліпідів із тригліцеридами та іншими речови­нами) — ефективний коректор порушень структури і властивостей нейрональних мембран, який забезпечує їх повноцінну проникність і реалізацію рецептор-ефекторних реакцій [12]. Крім того, лецитин відіграє важливу роль у процесах біосинтезу ацетилхоліну — ключового нейромедіатора когнітивної сфери [22]. Відомо, що в клінічній практиці лецитин демонстрував свою ефективність щодо корекції когнітивних порушень як судинної, так і нейро­дегенеративної природи [22].

Взаємодоповнення і синергізм компонентів дії ­препарату Церебровітал® дає всі підстави, щоб розглядати його як ­інструмент вибору терапії когнітивних порушень, пов’язаних із депресивними розладами.

Висновки

Комбінована терапія (Депріліум® + Церебровітал®) може бути рекомендована при поєднанні депресивних і когнітивних порушень, а саме при: депресіях в осіб похилого і старечого віку; ангіоневрологічній патології; психо­соматичній патології; неврозах та після перенесеного COVID-19.

Імовірно, у значної частини пацієнтів у згаданих випадках слід застосовувати й інші інструменти антидепресивної (СІЗЗС) або нейропротекторної (цитиколін, холіну альфо­сцерат, мельдоній) терапії залежно від виразності депресивної і/або когнітивної симптоматики, тривалості депресії в анамнезі, клінічної відповіді на призначувані раніше анти­депресанти і/або ноотропи та ін. Водночас саме комбінація Депріліум® + Церебровітал® у багатьох випадках дає змогу досягти ефективних результатів за мінімізації застосування додаткових лікарських засобів або ­суттєво зменшити їх дозу­вання, що сприятиме скороченню вимушеної полі­прагмазії та підвищенню безпеки, а також економічній доступності такого лікування.

Дозовий режим застосування препаратів Депріліум® і Церебровітал® не є складним. Зокрема, Депріліум® рекомендовано приймати по 1–2 капсули на добу протягом 1–3 місяців із можливістю повторення курсу після ­ретельного оцінювання клінічної ефективності та переносимості ­лікування. Церебровітал® можливо застосовувати ­курсами до 3 місяців по 1 капсулі 1–3 рази на день залежно від виразності клінічних ознак когнітивної дисфункції з можливістю повторення лікування впродовж року.

Стратегія нейрометаболічної терапії депресивних розладів у поєднанні з ноо- і вазотропною терапією ­когнітивної дисфункції є досить новою, але дуже перспективною і багатонадійною у лікуванні однієї з найпоширеніших і клінічно значущих форм патології, актуальність якої найближчим часом неухильно зростатиме.

Список літератури знаходиться в редакції.