Потенційні патологічні механізми тривожних розладів в осіб похилого віку

Тривожний розлад — поширений серед осіб похилого віку, але клінічно недооцінений патологічний стан. Нерідко тривожні розлади, коморбідні з депресією, порушеннями сну та вживанням психоактивних речовин,можуть прискорювати наростання когнітивного дефіциту і підвищувати ризик захворюваності та смертності. S. Hellwig і K. Domschke виконалиогляд наукових праць із вивчення оновлених механізмів, що лежать в основі виникнення тривожних розладів у пацієнтів літнього віку.До вашої уваги представлено основні положення цього матеріалу, який було опубліковано у виданні Gerontology («Anxiety in Late Life: An Update on Pathomechanisms». 2019; 65: 465–473), автори зробили акцент саме на вдосконаленні діагностичних інструментів виявлення цього патологічного стану та перспективній ролі персоналізованих ефективних методів лікування літніх осіб із тривожними розладами.

Поширеність тривожних розладів серед літніх осіб

У похилому віці тривожність пов’язана із соціальною ізоляцією, проблемами зі здоров’ям і підвищеною смертністю. Як свідчить ­практика, також вона є основним симптомом у пацієнтів із психічними, нейродегенеративними або сома­тичними розладами. Тривожні розлади як патологічний стан є серйозною клінічною проблемою у пацієн­тів похилого віку, адже прогнозована їх поширеність може сягати від 1,2 до 15 %.

Відповідно до критеріїв Діагностичного та ста­тис­тичного посібника із психічних розладів 5-го пере­гляду (DSM-5), серед тривожних розладів у цій віко­вій групі найчастіше виникають такі:

• агорафобія (4,9 %);
• панічний (3,8 %) і генералізований тривожні розлади (3,1 %);
• специфічна (2,9 %) та соціальна фобії (1,3 %).

Крім того, як зазначають дослідники, ­тривожні розлади серед літніх осіб значною мірою можуть бути асоційовані із супутньою великою ­депресією. За даними проспективного ­дослід­жен­ня, вчені встановили негативний прогностичний вплив симптомів тривоги на когнітивні функції в цій ­віковій категорії (Gimson etal., 2018).

Наприклад, у нейровізуалізаційних дослід­жен­нях, як зазначають науковці, продемонстровано, що ­симптоми тривоги можуть бути продромальним маркером або незалежним чинником ризику розвитку хвороби Альцгеймера та судинної деменції (Becker etal., 2018; Hanseeuw etal., 2020).

Дослідники наголошують, що тривога асоційована зі збільшенням частоти серцево-судинних подій (потенційно ­через підвищення активності ­кісткового мозку та ураження артерій), а також зі зростанням ризику кальцифікації коронарних артерій (Tawakol etal., 2017; Her­nandez etal., 2014).

Попри це, як зауважують автори публікації, у клінічній практиці тривожні розлади в похилому віці переважно лишаються невиявленими й нелікованими, хоча тягар хвороби та її кореляція із супутньою психіатричною чи соматичною ­патологією та підвищеною смертністю є значущими.

Лікування тривожних розладів першої лінії у пацієнтів похилого віку охоплює фармакотерапію, ­зокрема селективними інгібіторами зворотного захоплення серо­тоніну, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, а за генералізованих тривожних розладів — прегабаліном, а також психотерапев­тичні втручання, ­переважно когнітивно-поведінкову терапію (Wo­litzky-Taylor etal., 2010).

Загалом патогенез тривожних розладів є багатофак­торним: він уміщує складні взаємодії між ­біологічними чинниками, впливом навколишнього середовища та пси­хо­логічними механізмами.

На рисунку представлено модель, яка узагальнює можливі чинники виникнення тривожних розладів в осіб ­похилого віку та схематично ілюструє механізми, що лежать в основі цього патологічного стану.

Рисунок. Модель механізмів, що лежать в основі тривожних розладів у похилому віці

Генетичні чинники

Як зазначають дослідники, натепер на підставі доказових даних підтверджено суттєву роль генетичних чинників у патогенезі тривожних розладів (Gottschalk, Domschke, 2016).

У дослід­жен­ні, у якому впродовж 11 років вивчали траєкторію симптомів тривоги в 1 тис. 482 осіб віком ≥ 50 років, було виявлено пришвидшення впливу ­генетичної дисперсії після досягнення пацієнтами віку ~ 60 років, що свідчить про високу значущість біологічних ком­понентів у патогенезі тривожності в літньому віці (Lee etal., 2016).

За даними дослідження S. E. Holmes (2016), носійство алелю APOE ε4 серед літніх осіб із підтвердженим відкладенням амілоїду β (Aβ) у головному мозку асоціювалося з підвищеною тяжкістю симптомів тривоги, які оцінювали за шкалою госпітальної депресії та тривоги (HADS); причому ефект був особливо виражений в осіб жіночої статі.

Ці результати є зіставними з отриманими у дослідженні B. J. Hanseeuw etal. (2020), які за допомогою позитронно-­емісійної томографії із використанням органічної сполуки РіВ (Pittsburgh compound B — радіо­активно-мічений аналог флуоресцентного барвника тіо­флавіну T) визначали кортикальний рівень Aβ у 118 осіб віком 65–90 років із нормальним когнітивним функціо­ну­ванням.

Як зазначають вчені, виявлено зв’язок між показниками ­тривожності (за шкалою HADS) і навантаження Аβ на підкіркові структури мозку. Вищі показники за позитронно-емісійної томографії у ­смугастому, мигдале­подібному тілі й таламусі, але не в корі ­головного ­мозку корелювали з більшою тривожністю при коригуванні ­результатів за демографічними особливостями, когнітивною складовою та депресією.

Так, найвищий рівень тривожності дослідники фіксували у ­носіїв алелю APOE ε4 із підкірковим амілої­дозом. ­Отже, отримані генетичні висновки у поєднанні з даними візуалізаційних досліджень підтверджують спільну пато­генетичну основу тривожності та когнітивних порушень.

Для підтвердження цієї думки автори наводять дані фармако­генетичного 12-тижневого рандомізованого конт­ро­льованого ­дослід­жен­ня тривожності у ­похилому віці, у якому брали участь 150 пацієнтів віком ≥ 60 років із генералізованим тривожним розладом, що приймали есциталопрам або плацебо.

Зокрема, було продемонстровано, що терапевтична ефективність ­есциталопраму залежала від варіанта гено­типу гена транс­портера серотоніну 5-HTTLPR/rs25531: вона була помірною в носіїв генотипу LA, а в носіїв гено­типів SA, SG та LG відповіді на лікування не виявлено (Lenze etal., 2010).

Нейронні мережі

Сьогодні нейровізуалізація з використанням магнітно-­резонансної томографії (МРТ), яку широко ­застосовують у медицині, дає змогу отримати висококонтрастне зображення структурних змін тканин мозку.

Власне, за допомогою структурної МРТ у пацієнтів ­літнього віку із генералізованим тривожним розладом було виявлено меншу товщину кортексу в ділянках орбіто­фронтальної кори, нижньої лобової та передньої поясної звивин; водночас вищий ступінь тривожності ­корелював зі змінами сірої ­речовини в орбітофронтальній корі, ­передній поясній звивині та ­путамені (Andreescu etal., 2017).

Також тривожність у літніх осіб вивчали за допомогою проведення функціональної МРТ, що залежить від рівня кисню у крові. Завдяки кількісному ­вимірюванню мозкового кровотоку C. Andreescu etal. (2011) встановили, що у пацієнтів похилого віку з генералізованим тривожним розладом немає активації ділянок префронтальної кори головного мозку, задіяних у регулюванні негативних емоцій. Крім того, у цих пацієнтів під час виникнення тривожності фіксували вищий рівень крово­току в багатьох зонах мозку порівняно з особами конт­рольної групи (Andreescu etal., 2015).

Як відомо, у дослід­жен­ні із застосуванням функціональної МРТ вивчали нейронні кореляти зміщення ­уваги у 16 ­пацієнтів із генералізованим тривожним розладом (середній вік — 66 років) і 12 осіб групи конт­ролю (Price etal., 2011). Під час звучання негативних слів (порів­няно з нейтральними) у конт­рольній групі фіксували взаємо­зв’язок активації префронтальної кори та дез­активації ­ділянок, що не залучені до процесу ­оброблення емоцій, як-от мигдалина та гіпокамп.

На відміну від цього, в учасників із генералізованим тривожним розладом виявили зменшення активації префронтальної кори у відповідь на негативні висловлю­вання та відсутність різниці щодо активності ­мигдалини для різних типів слів.

Автори публікації припускають, що за ­результатами нейро­візуалізаційних досліджень можна ­висунути ­гіпотезу про наявність дисфункціональної ­взаємодії між лімбічною системою, що посилює тривожність (­мигдалина, ядро ложа термінальної смужки, ­острівець), та кортикальними ділянками, які її послаблюють (­префронтальна кора, орбітофронтальна кора та передня поясна ­звивина), що є потенційним нейронним корелятом неспроможності регулювати занепокоєння у разі розвитку тривожних розладів у літньому віці.

Нейроендокринологічні та гормональні чинники

Асоційовані з віком зміни щодо функціонування ­гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової осі можуть підвищувати сприйнятливість до її дизрегуляції як нейро­біологічного кореляту стійкості до стресу, що асоційований із порушенням настрою і тривожними розладами. Однак даних щодо ролі дисфункції гіпоталамо-гіпо­фізарно-адреналової осі за тривожних розладів у похилому віці нині бракує.

У рандомізованому конт­рольованому дослід­жен­ні за участю 60 літніх осіб із діагнозом «генералізований тривожний розлад» виявлено зниження рівня ­кортизолу в слині під час 12-тижневого лікування есциталопрамом порівняно з плацебо (Lenze etal., 2012).

Модифікація вмісту кортизолу на тлі проведеної терапії, як зазначили дослідники, ­суттєво корелювала зі змінами оперативної та відстроченої пам’яті, ­проте вчені не встановили такої кореляції щодо завдань на пере­вірку виконавчих функцій.

Відповідно до отриманих даних, серед пацієнтів, які застосовували есциталопрам, разом зі зниженням ­рівня кортизолу дослідники фіксували поліпшення пам’яті, на відміну від групи плацебо.

Згодом у 16-тижневому рандомізованому ­дослід­жен­ні, у якому порівнювали ефективність 16 сеансів когнітивно-­поведінкової терапії на додаток до застосування есциталопраму або монотерапії цим препаратом, саме за ком­бінованого ­лікування було виявлено зниження пікових рівнів кортизолу в 42 літніх осіб із генералізованим тривожним розладом (Rosnick etal., 2016).

Як зазначають автори, важливі доказові дані щодо ролі дизрегуляції гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової осі та її наслідків для лікування тривожних розладів у пацієнтів літнього віку нині продовжують накопичуватися, а тому потребують подальшого ретельного вивчення. Крім того, дослідники аналізували потенційний вплив ­естрадіолу на тривожність на гормональному ­рівні (Cover etal., 2014).

У дослід­жен­ні стану здоров’я жінок у різних країнах (SWAN) науковці вивчали кореляцію гормональних змін протягом менопаузального періоду з посиленням симптомів тривоги (Bromberger etal., 2013).

За отриманими раніше результатами, панічні атаки у жінок виникали або посилювалися під час менопаузи, що асоціювалося з більшою тяжкістю клімактеричного синдрому (Claudia etal., 2004).

Однак за даними проспективного дослід­жен­ня за участю 838 жінок віком ≥ 65 років у постменопаузальному ­періоді, не було виявлено значного зв’язку між гормональною терапією та тривожними розладами на початко­вому етапі або після 4-річного періоду ­спостереження.

Тож дослідники дійшли висновку, що роль гормональних змін після менопаузи та ефект ­гормонозамісної ­терапії при тривожних розладах у жінок похилого віку потребують детальнішого розгляду (Hantsoo and Epperson, 2017).

Нейропсихологічні аспекти

За результатами 3-річного опитування, шизотипові, ­межові та нарцисичні розлади особистості були визна­чені як предиктори виникнення панічного розладу, соціальної фобії та генералізованих тривожних розладів ­відповідно у 8 012 дорослих пацієнтів віком ≥ 60 років (Chou etal., 2011).

Симптоми тривоги, як зазначають дослідники, ­частіше фіксували у літніх пацієнтів із легкими когнітивними ­порушеннями або деменцією, ніж із нормальним когнітивним функціонуванням (Lyketsos etal., 2002).

Крім того, на підставі отриманих результатів S. Schultz etal. (2005) дійшли висновку, що когнітивний дефіцит спричиняє розвиток симптомів тривожно-фобічного ­розладу в 64 осіб літнього віку (≥ 50 років).

Зокрема, у нещодавньому дослід­жен­ні вчені продемонстрували, що асоційовані з віком зміни когнітивних ­показників призводили до появи симптомів тривожних розладів, за шкалою Гамільтона для оцінювання тривож­ності (HARS), у дорослих віком ≥ 65 років зі специфіч­ними негативними ознаками афективного стану, який ­вони визначали за допомогою психометричної шкали для зіставлення позитивних і негативних емоцій (PANAS) (Wilkes etal., 2013).

У пілотному дослід­жен­ні за участю 32 осіб віком ≥ 60 років із діагнозом генералізованого тривожного ­розладу саме у пацієнтів зі стійкою виконавчою ­дисфункцією не виявили відповіді на когнітивно-поведінкову терапію, натомість в учасників із нормальною виконавчою функ­цією фіксували належний терапевтичний ефект (Mohl­man and Gorman, 2005).

Когнітивні порушення науковці визначили як негативний прогностичний чинник тривожних розладів у літ­ньому віці, тоді як тривожність корелювала з гіршим прогнозом щодо когнітивних функцій. Однак встановлення причинно-­наслідкового зв’язку між когнітивними пору­шеннями та тривожністю досі лишаються предметом ­подальшого вивчення.

Автори зазначають, що похибки, пов’язані з оброб­ленням інформації у когнітивних моделях тривожності, пов’язували як із причинними компонентами, так із чинниками власне опрацювання отриманих даних (Mohlman and Gorman, 2005).

Схожі похибки аналізували для вибірки з 25 літніх осіб із генералізованими тривожними розладами під час 12-тижневого лікування есцитало­прамом.

A. R. Steiner etal. (2013) встановили, що більше пози­тивне значення похибки із часом є предиктором кращої відповіді на терапію. Швидша реакція на позитивні ­слова порівняно з негативними асоціювалася зі значущим зменшенням симптомів тривоги із часом ­відповідно до шкали оцінювання тяжкості генералізованих тривож­них розладів (GADSS).

Психосоціальні чинники

Психосоціальні аспекти у похилому віці також пов’язані з тривожністю. Зокрема, у старшому віці зростає ймовірність зазнати асоційованих із віком втрат (­як-от смерть чоловіка/дружини або близьких друзів, ­соціальна відокремленість після звільнення з роботи або пере­селення до іншого місця мешкання), а також ­соціальна ізоляція. Ці чинники перешкоджають підтриманню та налагод­жен­ню стосунків, що своєю чергою призводить до більшої самотності.

У проспективному когортному дослід­жен­ні за участю 594 осіб віком від 18 до 65 років із тривожними або депресивними розладами, згідно з опитувальником щодо тривожності Бека (BAI) та опитувальником щодо симптомів депресії (IDS), як зазначають дослідники, самотність була незалежним предиктором погіршення симптомів тривоги та депресії при спостереженні цих осіб через рік (van Beljouw etal., 2010).

А за даними подальшого аналізу, ризик ­госпіталізацій у цій когорті пацієнтів через тривожні розлади значною мірою був пов’язаний саме із самотністю (Flensborg-Madsen etal., 2012).

Обговорення та перспективи

Як наголошують автори, науковці дедалі більше погоджуються з тим, що тривожні розлади є ­поширеним пато­логічним станом серед популяції літніх осіб. Вони мають першо­чергове прогностичне значення як недостатньо визнана причина інвалідизації та потенцій­ний каталізатор ризику смертності в похилому віці, що потре­бує підвищення уваги з боку фахівців та ­поліпшення інструментів діагностики цих станів.

Водночас старіння, на думку вчених, пов’язане зі специфічними для певного віку психосоціальними чинниками ризику тривожності (як-от проживання на самоті, ­соматичні захворювання, інвалідність, зниження когнітивних функцій).

Проте з віком посилюються стратегії виживаності, що сприяють підвищенню стійкості до життєвих змін і роблять загальні загрози менш значущими щодо виник­нення тривожності.

У нещодавніх перспективних дослід­жен­нях, сфокусованих на генетичних чинниках, можливостях нейро­візуалізації, нейроендокринології, нейропсихології та віко­вих психосоціальних аспектах, науковці ­виявили певні потенційні механізми, що лежать в основі тривожних розладів у похилому віці.

Оновлені дані досліджень можуть допомогти поліпшити персоналізовані підходи до лікування літніх осіб і профілактичні стратегії щодо розвитку тривожних станів у цій когорті.

Наприклад, крім більшої поширеності тривожних розладів у жінок, аніж у чоловіків, було встановлено специ­фічні для осіб жіночої статі біологічні та соціальні чинники, які мають вплив на перебіг тривожних розладів упродовж життя.

Для жінок характерніша наявність стресових чинників і біологічної схильності (зокрема, гормональних ­коливань), які теж можуть призводити до розвитку тривожних розладів (Hantsoo and Epperson, 2017).

Сьогодні дані щодо механізмів, характерних для розвитку тривожних розладів у похилому віці, продовжують оновлюватися. Тому можна вважати, що на їхній підставі відбувається так зване формування гіпотез, які потребувати­муть подальшого дослід­жен­ня.

Оновлення методів діагностики

Для поліпшення діагностування тривожних розладів у літніх осіб і вивчення його можливих патомеханізмів Консультативний комітет робочої групи з розладів упродовж життя запропонував зміни до чинних критеріїв DSM-5, а саме:

1. Надав рекомендації щодо вікового ­оцінювання реакції уникнення та ексцесивної ­поведінки, які вважають важливими елементами в концептуалізації та ­діагностиці тривожних розладів.
2. Сформулював потребу в рекомендаціях ­стосовно коморбідних тривоги та депресії у ­похилому віці та запропо­нував назву категорії «змішана тривожна депресія».
3. Висунув пропозиції щодо оцінювання ­таких ­вікових критеріїв, як «погіршення стану», «дистрес» та «­надмірна тривожність», а також запропонував виключити ­критерій «інсайт».
4. Акцентував увагу на оцінюванні тривожності в контексті соматичних захворювань і когнітивних порушень / деменції.
5. Рекомендував розширити критерії DSM-5 через додавання специфічних для літнього віку варіантів тривож­них розладів (наприклад, страх падіння).
6. Представив пропозиції щодо поліпшення чутливості діагностичних інструментів і збільшення ­залучення осіб похилого віку з тривожними розладами до досліджен­ь в умовах клінічної практики (Mohlman etal., 2012).

У цьому контексті, на думку вчених, при ­застосуванні двох ­специфічних для віку методів було досягнуто перспек­тивних результатів щодо диференціальної діаг­ностики тривожних розладів серед літніх осіб.

Це 20-пунктовий гері­атричний опитувальник для оцінювання тривожності (GAI), який змодельований за геріатричною шкалою оцінювання депресії (GDS), із ­використанням простих відповідей «погоджуюся» чи «не ­погоджуюся», а також 30-пунктова геріатрична шкала оцінювання тривожності (GAS), за допомогою якої фахівці вивчають соматичні, когнітивні та афективні симптоми тривоги (Pachana etal., 2007; Segal etal., 2010).

Як відомо, у психометричних дослід­жен­нях було ­підтверджено внутрішню узгодженість та ­потужну конвер­гентну валідність із показниками тривоги й занепо­коєння як для GAI, так і для GAS.

Персоналізоване лікування

Результати дослід­жен­ня (біо-)маркерів для прогно­зування відповіді на терапію, переносимості та розвитку побічних ефектів можуть бути корисними для застосування індивідуального підходу до лікування тривожних розладів у літніх осіб.

A. R. Steiner etal. (2013) виявили, що більше позитивне значення похибки під час оброб­лення інформації може слугувати маркером ­відповіді на ліку­вання есциталопрамом при генералізованих тривожних розла­дах у пацієнтів похилого віку.

За результатами ­фармакогенетичного дослід­жен­ня за участю літніх пацієнтів із ­тривожними розладами, вчені встановили вплив генотипу 5-HTTLPR/rs25531 на терапевтичну ефективність ­есциталопраму (Lenze etal., 2010).

Отримані висновки сприятимуть кращому ­розумінню аспектів лікування тривожних розладів у пацієнтів ­похилого віку та, ймовірно, допомагатимуть виявляти предиктори відповіді на персоналізовані, ­відповідно, ефективніші ­терапевтичні підходи при цих ­патологічних станах.

Висновки

Вікові генетичні, нейровізуалізаційні, нейроендо­кринні та нейропсихологічні маркери, а також специфічні психо­соціальні аспекти, як зазначають автори, були визначені як важливі пато­генетично значущі ­чинники потенційного розвитку тривожних розладів у похилому віці, що можуть мати вплив на ­діагностичні й терапевтичні процеси.

Поглиблення знань лікарів щодо біологічних основ тривожних розладів і підвищення обізнаності пацієнтів необхідні при прийнятті зважених рішень для оптимального лікування осіб цієї категорії.

Отже, поліпшення діагностики, застосування пер­со­налізованих методів лікування, що ґрунтуються на інди­відуальних біологічних маркерах, інноваційних терапев­тичних підходів і профілактичних стратегій мають великий потенціал для зменшення суттєвого особистісного та соці­ального тягаря тривожних розладів у літньому віці.

Підготувала Олена Коробка