Потенційна роль мемантину в профілактиці та лікуванні COVID‑19

Нещодавно було висунуто ­гіпотезу про те, що антагоністи α7-вмісних нікотинових холінорецепторів можуть зменшувати експресію рецепторів ­ангіотензинперетворювального ферменту в дихальному ­епітелії, а отже, запобігати інвазії вірусу SARS-CoV-2 в клітини епітелію легень (Leung et al., 2020). S. Hasanagic and F. Serdarevic у ­своїй статті «Potential role ofmemantine in the prevention and treatment of  COVID-19: its antagonism of nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) and beyond», опублікованій у виданні Eur Respir J (2020; in press), дали теоретичну оцінку цій гіпотезі, зробивши внесок у пошук ­потенційних ліків для зменшення ­вірулентності й патогенності збудника COVID-19.

Як зазначають автори цієї публікації, куріння може бути ­пов’язане з прогресуванням і негативними наслідками COVID-19 (Leung etal., 2020). Домен S-протеїну (так званий шип) на поверхні SARS CoV-2, що зв’язується з рецепторами, взаємодіє з рецептором ангіотензин­перетворювального ферменту (ACE2), який є точкою ­входу вірусу в клітини дихального епітелію хазяїна (Lietal., 2020). На клітинах дихального епітелію курців і пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень спостерігається вища експресія цього «вірусного рецептора» (рецептора ACE2). Власне, нікотин зв’язує і стимулює нікотинові холінорецептори (nAChR), зокрема α7-вмісний підтип (α7-nAChR), які ­локалізовані в легенях і різних інших тканинах, особливо в центральній нервовій системі (ЦНС). Підвищена експресія рецепторів ACE2 ­опосередковується стимуляцією α7-nAChR. Завдяки агонізму щодо α7-nAChR нікотин може сприяти проникненню SARS-CoV-2 у дихальний епітелій через ­рецептори ACE2 (Leung etal., 2020).

З іншого боку, деякі дані свідчать про те, що SARS-CoV-2, як і інші корона­віруси людини, є нейротропним і нейро­вірулентним (Liet al., 2020). Тому надзвичайно важливим є пошук ліків, які матимуть захисний ефект як на периферії, у точці входу SARS-CoV-2, так і в ЦНС, де може поширюватися вірусна інфекція.

Мемантин сприяє зменшенню ­ексайтотоксичності у ЦНС ­завдяки своєму неконкурентному антагонізму щодо глутаматних рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA). Препарат має більшу спорідненість до екстрасинаптичних, аніж до синаптичних NMDA-рецепторів, що дає змогу глутамату відігравати фізіологічну роль у процесах навчання, ­формування пам’яті та пластичності нейронів, через стимулювання синаптичних NMDA-рецепторів. В умовах надмірного ­позаклітинного накопичення глутамату внаслідок різних запальних та окиснювальних процесів мемантин значуще блокує екстра­синаптичні NMDA-рецептори, захищаючи клітини від ексайтотоксичності глутамату (McShane etal., 2019).

Ефективність мемантину при лікуванні нервово-психічних розладів (від різних форм деменції, розладів аутис­тичного спектра, шизофренії, депресії до нейропатичного болю та хвороби Паркінсона) перевіряли у понад 100 дослід­жен­нях. Його застосування як безпечного та ефективного препарату схвалене Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) і Європейським агентством з оцінювання якості медичних препаратів (EMEA) для лікування середньої та тяжкої форми хвороби Альцгеймера (McShane etal., 2019).

Крім неконкурентного ­антагонізму щодо NMDA-рецепторів, мемантин є дуже потужним антагоністом α7-nAChR. Завдяки своєму антагонізму щодо α7-nAChR він блокує нейроінвазію збудника менінгіту – штаму Escherichia coli K1 – у мишей (Yuet аl., 2015). Препарат також може чинити захисну протизапальну дію ­завдяки пригніченню експресії цито­кінів, як було ­продемонстровано на експериментальній моделі ура­ження легень (Cheng etal., 2019).

Як і амантадин, мемантин пригнічує реплікацію штаму корона­вірусу людини OC43 (HCoV-OC43) у ­культурі клітин після ­прикріплення вірусу до клітинного рецептора, ­тобто діє як проти­вірусний препарат (Brison etal., 2014).

Інфікування HCoV-OC43, зокрема з мутацією поверхневого S-­протеїну, підвищує рівень запалення через вивільнення прозапальних цито­кінів, як-от фактор некрозу пухлин α, ­інтерлейкіни 1 і 6, та індукує гіпер­активацію мікрофагів / клітин мікро­глії у ЦНС (Jacomy etal., 2010; Brison etal., 2014).

Мемантин здатний протидіяти цим шкідливим ефектам, пригнічуючи активність мікроглії (Wuet al., 2009; Jacomy etal., 2010). Нейроінвазія HCoV-OC43 з мутацією ­поверхневого S-протеїну призводила до ­паралічу експериментальних тварин через ексай­тотоксичність глутамату.

Як свідчать результати досліджень, ­мемантин ­полегшував ці ­моторні порушення, знижував смертність і дозо­залежно пригнічував швидкість реплікації ­коронавірусу в ЦНС (Wuetal., 2009; Brison etal., 2014).

Крім того, мемантин може чинити протизапальну дію завдяки зменшенню ­ангіогенезу та інфільтрації мозку лімфоцитами; це було продемонстровано у мишей, інфікованих вірусом японського енцефаліту (JEV) (Sun etal., 2019).

Зрештою автори S. Hasanagic and F. Serdarevic ­висловили припу­щення, ­що мемантин здатний змен­шувати ­вірулентність і пато­генність ­SARS-Cov-2 та ­потенційно ­чинити ефекти як у легенях, так і в мозку. Тому ці тверд­жен­ня потребують ­подальшого ретельного ­експериментального, ­епідеміологічного та ­клінічного під­твер­д­жен­ня.

Підготувала Наталія Купко