сховати меню

Потенційна роль мемантину в профілактиці та лікуванні COVID‑19

сторінки: 44

Нещодавно було висунуто ­гіпотезу про те, що антагоністи α7-вмісних нікотинових холінорецепторів можуть зменшувати експресію рецепторів ­ангіотензинперетворювального ферменту в дихальному ­епітелії, а отже, запобігати інвазії вірусу SARS-CoV-2 в клітини епітелію легень (Leung et al., 2020). S. Hasanagic and F. Serdarevic у ­своїй статті «Potential role ofmemantine in the prevention and treatment of  COVID-19: its antagonism of nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) and beyond», опублікованій у виданні Eur Respir J (2020; in press), дали теоретичну оцінку цій гіпотезі, зробивши внесок у пошук ­потенційних ліків для зменшення ­вірулентності й патогенності збудника COVID-19.

Як зазначають автори цієї публікації, куріння може бути ­пов’язане з прогресуванням і негативними наслідками COVID-19 (Leung etal., 2020). Домен S-протеїну (так званий шип) на поверхні SARS CoV-2, що зв’язується з рецепторами, взаємодіє з рецептором ангіотензин­перетворювального ферменту (ACE2), який є точкою ­входу вірусу в клітини дихального епітелію хазяїна (Lietal., 2020). На клітинах дихального епітелію курців і пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень спостерігається вища експресія цього «вірусного рецептора» (рецептора ACE2). Власне, нікотин зв’язує і стимулює нікотинові холінорецептори (nAChR), зокрема α7-вмісний підтип (α7-nAChR), які ­локалізовані в легенях і різних інших тканинах, особливо в центральній нервовій системі (ЦНС). Підвищена експресія рецепторів ACE2 ­опосередковується стимуляцією α7-nAChR. Завдяки агонізму щодо α7-nAChR нікотин може сприяти проникненню SARS-CoV-2 у дихальний епітелій через ­рецептори ACE2 (Leung etal., 2020).

З іншого боку, деякі дані свідчать про те, що SARS-CoV-2, як і інші корона­віруси людини, є нейротропним і нейро­вірулентним (Liet al., 2020). Тому надзвичайно важливим є пошук ліків, які матимуть захисний ефект як на периферії, у точці входу SARS-CoV-2, так і в ЦНС, де може поширюватися вірусна інфекція.

Мемантин сприяє зменшенню ­ексайтотоксичності у ЦНС ­завдяки своєму неконкурентному антагонізму щодо глутаматних рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA). Препарат має більшу спорідненість до екстрасинаптичних, аніж до синаптичних NMDA-рецепторів, що дає змогу глутамату відігравати фізіологічну роль у процесах навчання, ­формування пам’яті та пластичності нейронів, через стимулювання синаптичних NMDA-рецепторів. В умовах надмірного ­позаклітинного накопичення глутамату внаслідок різних запальних та окиснювальних процесів мемантин значуще блокує екстра­синаптичні NMDA-рецептори, захищаючи клітини від ексайтотоксичності глутамату (McShane etal., 2019).

Ефективність мемантину при лікуванні нервово-психічних розладів (від різних форм деменції, розладів аутис­тичного спектра, шизофренії, депресії до нейропатичного болю та хвороби Паркінсона) перевіряли у понад 100 дослід­жен­нях. Його застосування як безпечного та ефективного препарату схвалене Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) і Європейським агентством з оцінювання якості медичних препаратів (EMEA) для лікування середньої та тяжкої форми хвороби Альцгеймера (McShane etal., 2019).

Крім неконкурентного ­антагонізму щодо NMDA-рецепторів, мемантин є дуже потужним антагоністом α7-nAChR. Завдяки своєму антагонізму щодо α7-nAChR він блокує нейроінвазію збудника менінгіту – штаму Escherichia coli K1 – у мишей (Yuet аl., 2015). Препарат також може чинити захисну протизапальну дію ­завдяки пригніченню експресії цито­кінів, як було ­продемонстровано на експериментальній моделі ура­ження легень (Cheng etal., 2019).

Як і амантадин, мемантин пригнічує реплікацію штаму корона­вірусу людини OC43 (HCoV-OC43) у ­культурі клітин після ­прикріплення вірусу до клітинного рецептора, ­тобто діє як проти­вірусний препарат (Brison etal., 2014).

Інфікування HCoV-OC43, зокрема з мутацією поверхневого S-­протеїну, підвищує рівень запалення через вивільнення прозапальних цито­кінів, як-от фактор некрозу пухлин α, ­інтерлейкіни 1 і 6, та індукує гіпер­активацію мікрофагів / клітин мікро­глії у ЦНС (Jacomy etal., 2010; Brison etal., 2014).

Мемантин здатний протидіяти цим шкідливим ефектам, пригнічуючи активність мікроглії (Wuet al., 2009; Jacomy etal., 2010). Нейроінвазія HCoV-OC43 з мутацією ­поверхневого S-протеїну призводила до ­паралічу експериментальних тварин через ексай­тотоксичність глутамату.

Як свідчать результати досліджень, ­мемантин ­полегшував ці ­моторні порушення, знижував смертність і дозо­залежно пригнічував швидкість реплікації ­коронавірусу в ЦНС (Wuetal., 2009; Brison etal., 2014).

Крім того, мемантин може чинити протизапальну дію завдяки зменшенню ­ангіогенезу та інфільтрації мозку лімфоцитами; це було продемонстровано у мишей, інфікованих вірусом японського енцефаліту (JEV) (Sun etal., 2019).

Зрештою автори S. Hasanagic and F. Serdarevic ­висловили припу­щення, ­що мемантин здатний змен­шувати ­вірулентність і пато­генність ­SARS-Cov-2 та ­потенційно ­чинити ефекти як у легенях, так і в мозку. Тому ці тверд­жен­ня потребують ­подальшого ретельного ­експериментального, ­епідеміологічного та ­клінічного під­твер­д­жен­ня.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски поточного року

7 (128)

Зміст випуску 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

6 (127)
5 (126)
4 (125)
3 (124)
1
2 (123)
1 (122)