Застосування ботулінотерапії за розширеними показаннями у неврології та дерматології

4 грудня 2021 року в Києві відбулася нарада групи експертів, яка була присвячена проблемі підвищення ефективності ­лікування ­низки патологічних станів у неврології та дерматології ботулінічним токсином типу А. Метою зустрічі було міждисциплінарне обговорення сучасних підходів, визначення перешкод на шляху до ефективного лікування пацієнтів із цими розладами в ­Україні та обмін досвідом щодо застосування біологічних препаратів, а саме ботулінічного токсину А.

За результатами дискусії було підготовлено й прийнято Резо­люцію. Протягом дискусії обговорювали такі питання:

1. Розширення сфери терапевтичного застосування ботулінотерапії при різноманітних клінічних станах у неврології та дерматології

За останні роки ботулонейротоксин типу А (БНТ А) набув величезної популярності завдяки тому, що є безпечним та ефективним засобом лікування низки захворювань, багато з яких вважалися рефрактерними, оскільки пацієнти практично не відповідали на доступні раніше ­терапевтичні методи. Список показань постійно розширюється, і нині ­ботулінотерапія є засобом першої лінії та реко­мендована для лікування низки патологічних станів у неврології та дерматології. Особливо масштабною є доказова база щодо застосування БНТ А для лікування блефароспазму, цервікальної дистонії та післяінсультної спастичності. Терапія БНТ А ефективно зменшує неконт­рольовані дистонічні рухи, м’язову спастичність та асоційований із ними біль.

В ­опублікованому звіті експертів Американської Академії Невро­логії (AAN, 2016) на підставі даних проведених досліджень підтверджено, що лікування ботулінічним токсином відповідає критеріям доказовості та рекомендаціям рівня «А» та є засобом терапії першої лінії при болю в спині, цукровому ­діабеті та післяінсультній спас­тичності. ­Застосування ­ботулінічного нейротоксину (БНТ) як ­засобу терапії першої лінії при складних неврологічних і дерматологічних (естетичних) станах схвалене регуляторними органами США (Управлінням з конт­ролю за якість харчових продуктів та лікарських засобів — FDA) і Європейського союзу (Європейським агентством з лікарських засобів — EMA), Кокранівською спів­працею (Cochrane Collaboration) — міжнародною ­організацією, що вивчає ефективність медичних засобів і методик за допомогою ­проведення рандо­мізованих конт­рольованих досліджень, взаємодіє з Всесвітньою ­організацією охорони здоров’я на рівні ради директорів та ­реалізує спільні проєкти.

Великий терапевтичний потенціал БНТ А породжує неабиякий інтерес серед лікарської спільноти, що сприяє значному розширенню галузей ­застосування ботулінотерапії та активному впровад­жен­ню її в клінічну практику при таких основних групах синдромів, як: м’язовий гіпер­тонус (спастичність після інсульту та інших уражень центральної нервової системи, дитячий церебральний параліч, блефароспазм, спастична кривошия, бруксизм та інші); гіпер­активність м’язів сфінктерів (ахалазія кардії, порушення сечо­випускання — детрузорно-сфінктерна дисінергія та гіперактивність детрузора, спастичний закреп, геморой та тріщини прямої кишки, вагінізм); гіперфункція екзокринних залоз (гіпергідроз, сіа­лорея, сльозотеча); больові синдроми (міофасціальні та м’язово-­тонічні синдроми, головний біль напруги, мігрень, лицьові болі, дисфункція скронево-нижньощелепного суглоба); дерматологічні захворювання (себорея, розацеа, псоріаз). Лікарям естетичної медицини слід брати до уваги, що причиною асиметрії обличчя досить часто є неврологічні порушення (геміфаціальний спазм, неврит тощо), тому перед призначенням будь-якої корекції БНТ та аугментації дермальними філерами треба рекомендувати пацієнту консультацію невролога.

Ґрунтовне вивчення анатомії обличчя та м’язових патернів допомагає лікарям естетичної медицини підібрати правильну схему терапії та дозування БНТ, що забезпечує ефективність лікування. Тож неврологам, які застосовують БНТ при рухових порушеннях, рекомендовано брати до уваги класифікацію патернів глабели, фронтальної зони та м’язової активності у ­своїй рутинній практиці.

2. Імуногенність як клінічний бар’єр при застосуванні біологічної терапії препаратами БНТ А

Ботулотоксин широко рекомендований міжнародними протоколами для лікування при різноманітних клінічних та косметичних показаннях. Хронічний перебіг цих станів потребує повторних ін’єкцій ботулотоксину, як правило, що кілька місяців. Оскільки БНТ є біо­логічним лікарським засобом, як і при застосуванні інших біологічних препаратів, після тривалої терапії може виникнути імуногенність, а повторне застосування — спричинити утворення антитіл, що призводить до клінічної нечутливості. Стратегією зменшення імуногенності є розроблення препаратів зі зниженим вмістом додаткових білків та інших потенційних ад’ювантів. Комплексоутворювальні ­білки, які є у складі ­більшості доступних сьогодні на ринку препаратів ботулінічного токсину, можуть діяти як ад’юванти, посилюючи імуногенність, а за тривалого застосування БНТ — стимулювати ­небажану імунну відповідь, яка призводить до утворення нейтра­лізуючих анти­тіл і зниження ефективності (чи до неефективності) лікування.

Препарат БНТ А другого покоління — інкоботулотоксин A — містить лише терапевтичний нейротоксин, який зумовлює його клінічну ефективність, безпеку та низьку імуногенність. Згідно з ­даними нещодавніх клінічних досліджень, при ­інтрадермальному введенні ботулотоксинів ризик імуногенності підвищується. Тому при застосуванні ­інтрадермального введення для лікування таких захворювань, як розацеа, себо­рея, гіпергідроз та за інших потенційних показань ­особливого значення набуває використання БНТ, ­вільного від ад’ювантів і комплексоутворювальних білків.

Сьогодні в Україні та країнах Європейського союзу на фармацевтичному ринку зареєстровані та доступні три препарати боту­лотоксину: онаботулотоксин А (Ботокс®, Аллерган Інк., Ірвайн, Каліфорнія, США), абоботулотоксин A (Диспорт®, Іпсен, Париж, Франція) та інкоботулотоксин A (Ксео­мін®, Мерц Фармасьютікалс ГмбХ, Франкфурт, Німеччина).

Результати лабораторних і клінічних досліджень свідчать, що ці три препарати БНТ А зіставні за ­ефективністю, проте вони не є повністю взаємозамінними та ­дозуються по-різному (конверсійне співвідно­шення дозування онаботулотоксину А до інкоботулотоксину A становить 1: 1, проте 1 ОД онаботулотоксину А / інкоботулотоксину A дорівнює 2,5–3 ОД абоботулотоксину A).

У разі резистентності до лікування при застосуванні онаботулотоксину А чи абоботулотоксину A перехід на ­використання інкоботулотоксину A може сприяти відновленню клінічної ­ефективності. Інкоботулотоксин A є єдиним із зареєстро­ваних та доступних в ­Україні препаратів ботулінічного токсину, який може ­зберігатися у нерозведеному стані за кімнатної температури, його зберігання і ­транспортування не по­требує «холодового ланцюга».

3. Обізнаність фахівців про лікування спастичності, дистонічних рухових порушень і дерматологічних захворювань за допомогою БНТ

Ботулінотерапія, за даними численних світових досліджень, є максимально безпечним, ефективним та фармакоекономічно вигідним методом лікування при багатьох клінічних станах. ­Однак в ­Україні цю терапію отримують менш ніж 10 % пацієнтів, які її ­потребують. І це попри наявні міжнародні та українські ­стандарти лікування та клінічні рекомендації щодо основних груп захворювань, при яких ботулінотерапію використовують як основний метод лікування.

Причинами незадовільного менеджменту таких пацієнтів ­часто є низька обізнаність про цей метод ­лікування серед медичної спільноти, недостатній досвід роботи з такими пацієнтами, брак знань щодо клінічної міології, ­хибна діагностика та прихильність до системного медика­ментозного лікування там, де топічні ін’єкції ботулотоксину дають доведений клінічний ефект. До можливих шляхів подолання цих проблем належать: підвищення знань неврологічної спільноти, первинна побудова мультипрофесійних команд, включення обов’язкових тем із клінічної міології, розрахунку дозування та методики введення ботулотоксину до навчальних планів вищої медичної освіти та проведення курсів післядип­ломного вдосконалення для відповідних спеціальностей. Навчання цього ­методу лікування чи вдосконалення вже наявних у неврологів і дерматологів знань є критично важливим для досягнення необхідного клінічного ефекту в пацієнтів, яким рекомендована ботулінотерапія.

Створено Робочу групу лікарів-експертів із ботуліно­терапії, до якої увійшли представники ГО «Українська асоціація ­боротьби з інсультом», ГО «Українське товариство рухових розладів», ГО «Українське товариство фізичної та реабілітаційної ­медицини», ГО «Всеукраїнське товариство нейрореабілітації», лікарі-косметологи та ­дерматологи. Ця група активно працює над підвищенням обізнаності ­серед медичної спільноти про практичні аспекти діагностики, лікування, методи навігації, техніки проведення ін’єкцій ботулотоксину, оцінювання ефективності ботулінотера­пії, профілактики й лікування побічних ефектів.

Упродовж 2020–2021 рр. Робоча група експертів розробила та опубліку­вала три клінічні настанови: «Український національний консенсус із лікування пацієнтів із цервікальною ­дистонією», «Український національний консенсус із застосування інко­ботулотоксину А в естетичній ­медицині за розширеними пока­заннями», «Лікування спастичності з використанням ботуліничного нейротоксину типу А: міждисциплінарний консенсус». Вони призначені для працівників сфери ­охорони здоров’я як посібники із ­застосування ботулінотерапії та проведення медичної реабілітації у пацієнтів із зазначеними патологіями для досягнення ­якомога вищої ефективності в ­лікуванні та задоволеності результатами терапії.

4. Інформування пацієнтів про терапевтичний метод та характеристики зареєстрованих і доступних в Україні препаратів ботулотоксину

Інформованість пацієнтів для підвищення обізнаності щодо їхньої патології є запорукою успішності лікувальної стратегії. Важливо ознайомлювати громадськість, лікарів загальної практики та представників органів влади про доступність передових методів лікування із застосуванням ботулінічного токсину та про переваги ботулінотерапії для пацієнтів із ­різноманітними ­резистентними до іншої терапії захворюваннями. Є значні прогалини в розумінні суспільством природи більшості захворювань, які підлягають лікуванню ботулотоксином, а також їхнього фізичного, психологічного та фінансового тягаря. Щоб усунути ці прогалини, поліп­шити рівень лікування та підвищити якість життя паці­єнтів, медики, розробники, політики, ­пацієнти і ­члени їхніх родин мають працювати ­разом. Експертна група ­активно виступила за ­створення Асоціа­ції лікарів-ботулінотерапевтів і пацієнтських організа­цій із залученням їх до спільної ­роботи з ­підвищення обізнаності про цей метод лікування та ­ха­рактеристики зареєстрованих і доступних в Україні препаратів ботулотоксину серед цільової групи населення. Необхідно ­вивчити можливий імунологічний вплив техно­логій виробництва та компонентів, що входять до складу різних препаратів боту­лотоксину. Лікарі мають використовувати клінічний досвід, щоб ­вирішити, як і  коли лікувати пацієнтів, щоб мінімізувати ризик імунорезистентності.