Нове в епілептології

Шановні колеги, пропонуємо вашій увазі огляд статті «Music in epilepsy: Predicting the effects of the unpredictable» авторів M. Rafiee etal., опублікованої в часописі «Epilepsy Behavior» (2021 Sep; 122: 108164).

Епілепсії часто притаманні повторювані пароксизмальні та неспровоковані напади, які є тимчасовими змінами стану мозку. Такі процеси спостерігаються як раптова зміна електрофізіологічної активності мозку від шумоподібної з розподілом потужності 1/f (у стані неспання) до коливань великої амплітуди, які найчастіше є самообмежувальними (He, 2014; Jasper, 2012; Miller etal., 2009; (Smith, 2005). Аномальна електрична активність у мозку часто супроводжується змінами свідомості та/або збуд­жен­ням. Попри численні технічні та наукові досягнення, у багатьох осіб судоми виникають і надалі, незважаючи на використання проти­судомних препаратів, хірургічного лікування епілепсії, нейромодуляції, а також кетогенної дієти (Lefevre and Aronson, 2000; Ryvlin, 2003; Elger and Schmidt, 2008; Fisher and Velasco, 2014). Тож зусилля, спрямовані на вдосконалення й розуміння сучасних варіантів лікування та розробку додаткових методів терапії, тривають і досі.

Нині вважається, що виникнення судом є значною мірою непередбачуваним. Однак деякі стани мозку та подразники підвищують імовірність нападів: порушення циклу сон–неспання та циркадних ритмів, стресові чинники навколишнього середовища, а також сенсорні стимули (звуки, музика, світло, дотик) (Temkin and Davis, 1984; Janz, 2000; Striano etal., 2012; Hermes etal., 2017; Honey and Valiante, 2017; Karoly etal., 2018). Безсумнівно, що попри давню концепцію про те, що для епілепсії характерні «непередбачувані» напади, виникнення судом модулюється специфічними часовими патернами електричної активності мозку, які супроводжують як внутрішні стани обробки, так і зовнішні подразники (Honey etal., 2017).

Класичний приклад того, як стани внут­рішньої обробки можуть змінювати епілепти­формну активність, описали W. Penfield and H. Jasper (1954), повідомляючи про повну зупинку вогнищевих епілептиформних розрядів у періоди, коли пацієнта, який піддавався трепанації черепа в стані неспання з приводу епілепсії, просили зосередитися на розв’язанні математичної задачі.

Іншим важливим модифікатором імовірності нападів є цикл сон–неспання, який можна концептуалізувати як взаємодію станів внутрішньої обробки в мозку та зовнішніх сигналів (циклів світла і темряви). Як зазначають вчені, дані, отримані за допомогою імплантованого пристрою, розробленого як система поперед­жен­ня про судоми, демонстрували наявність чітких циркадних коливань ймовірності припадків, а також інших, багатоденних ритмів (Baud etal., 2018).

У новаторській роботі J. R. Hughes etal. (1998) повідомлялося про зменшення спайкових і хвильових комплексів (міжнападової активності) як у притомних, так і у непритомних осіб з епілепсією під впливом прослухування Сонати ре мажор для двох фортепіано K. 448 В. А. Моцарта (далі — Mozart К.448). Вражаюче, але раптове зниження міжнападової активності під час прослуховування Mozart K.448 фіксували і в пацієнтів з епілептичним статусом, і в особи зі зниженням емоційного сприйняття й реагування та дефіцитом уваги й самоконт­ролю (Hughes etal., 1998).

Після цих початкових повідомлень з’явилася інформація про зниження частоти нападів і міжнападових епілептиформних розрядів як у дітей, так і у дорослих з епілепсією під час прослуховування Mozart K.448 за допомогою різноманітних експериментальних протоколів (Bodner etal., 2012; Coppola etal., 2015; D’Alessandro etal., 2017; Lin etal., 2011, 2012, 2013). Тривалість впливу (три місяці, шість місяців, рік) та гучність прослуховування в окремих протоколах були різними, але у всіх повідомлялося про ефективність (Liao etal., 2015; Maguire, 2017; Brackney and Brooks, 2018). Попри багатообіцяючі результати, більшість цих досліджень не розглядали інший звуковий стимул як конт­рольний зразок (Dastgheib etal., 2014; Sesso and Sicca, 2020). Крім того, жодне з попередніх досліджень не вивчало, як тип музики загалом може мати подібний ефект в осіб з епілепсією. В одному дослід­жен­ні повідомлялося, що в середньому кількість міжнападових епілептиформних розрядів у двох дітей з епілепсією під час прослуховування Mozart K.448 зменшилася на > 25 % порівняно з п’єсою «До Елізи» («Fur Elise») Л. В. Бетховена як конт­рольним зразком (Turner, 2004). Чому «Fur Elise» було вибрано як конт­роль і чи були учасники знайомі з вказаним твором, у цій роботі не зазначено. На відміну від попередніх повідомлень про ритмічну структуру та довготривалу періодичність Mozart K.448, дані рандомізованого конт­рольованого дослід­жен­ня M. Rafiee etal. (2020) засвідчили зниження частоти судом на 35 % під час щоденного прослуховування Mozart K.448 порівняно зі щоденним прослуховуванням конт­рольного зразка з ідентичним K.448 спектром потужності, але позбавленого ритмічної структури. Хоча в жодному з попередніх досліджень не спостерігали збільшення кількості судом в осіб з епілепсією під час прослуховування Mozart K.448, M. Rafiee etal. повідомляють, що в їхньому попередньому дослід­жен­ні таке збільшення виявили в однієї особи, зауважуючи, що вона також мала найбільшу кількість судом упродовж базового періоду порівняно з рештою досліджуваної популяції.

Зокрема, у нещодавньому метааналізі даних 12 досліджень також йшлося про значне зменшення кількості міжнападових розрядів і частоти судом під час прослуховування Mozart K.448 (Sesso and Sicca, 2020). Було висловлено припущення, що для повного дослід­жен­ня клінічної ефективності прослуховування Mozart K.448 щодо зменшення частоти нападів в осіб з епілепсією необхідні масштабніші рандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня із залученням більшої популяції (Sesso and Sicca, 2020).

У дослід­жен­ні M. Rafiee etal. (2020) вивчали вплив Mozart K.448, використовуючи як конт­роль той же твір, у якому за допомогою випадкового перемішування фаз кожної частоти було зруйнувано темпоральні компоненти (відтворювався як шум) зі збереженням спектра потужності оригінальної версії. Половина осіб спочатку прослуховували Mozart K.448 раз на день упродовж трьох місяців, а потім переходили до періоду прослуховування конт­рольного зразка протягом трьох місяців; друга половина — навпаки. Обидві групи завершили випробування останнім тримісячним періодом, протягом якого вони не слухали жодного з подразників. З’ясувалося, що лише під час прослуховування оригінальної версії Mozart K.448 частота нападів зменшилася на 35 %.

Розглядаючи різні стратегії маніпулювання щодо основної динаміки цього розладу, M. Rafiee etal. зазначають, що на відміну від більшої частини поточної літератури про застосування нейромодуляції за епілепсії, концепція модуляції музикою стану судом має теоретичну основу (Fisher and Velasco, 2014; Graber and Fisher, 2012; Milton and Jung, 2013). Квантова модель, яку розробили X. Leng і G. I. Shaw, що надихалися принципом стовпчастої організації кортексу, запропонованим V. B. Mountcastle, і зазначеною W. A. Little аналогією між нейронною мережею та системою ізінгівського спіну, була однією з перших комп’ютерних моделей прогнозування використання електричної стимуляції для припинення судом (Little, 1974; Edelman and Mountcastle, 1978; Shaw etal., 1986; Leng etal., 1992). Керуючись цією моделлю, X. Leng і G. I. Shaw припустили, що прослуховування музики поліпшує патерни імпульсів у корі, сприяючи певній зміні синаптичних навантажень нейронів (відповідно до принципів навчання Хебба) та зменшенню схильності мереж до динаміки припадків (Leng etal., 1990).

Тоді ж було висловлено припущення, що кора може виробляти просторові часові моделі активації, які розвиваються протягом тривалих періодів часу (що нині вважається фундаментальним принципом організації функціонування мозку) і залучені до представлення складних, структурованих у часі стимулів, як-от музика (Shaw etal., 1986; Leng etal., 1990 Demirtas etal., 2019).

У фаховій літературі є безліч повідомлень про модуляцію активності мозку прослуховуванням музики, зафіксовану з використанням показників потужності та когерентності в даних електроенцефалографії (ЕЕГ), (Hughes etal., 1998; Borges etal., 2019; Sturm etal., 2015). Так, у роботі J. R. Hughes etal. (1998) зазначено, що під час прослуховування Mozart K.448, але не конт­рольної фортепіанної п’єси, в осіб з епілеп­­сією фіксували зниження θ- і α-активності в центральних ділянках мозку; також повідомляли про збільшення δ-активності в серединно-фронтальних ділянках. У нещодавньому дослід­жен­ні за участю 32 дітей з епілепсією зафіксували зменшення кількості міжнападових епілептиформних розрядів під час прослуховування Mozart K.448 на додачу до збільшення співвідношення δ/θ відносно конт­ролю (тиша) (Paprad etal., 2021). Модуляцію потужності ЕЕГ у різних діапазонах частот під час прослуховування Mozart K.448 також було продемонстровано в окремих дослід­жен­нях за участю здорових дорослих осіб (Lin etal., 2014; Borges etal., 2019). Попередні записи ЕЕГ підтвердили значне збільшення когерентності або синхронності між різними ділянками префронтальної кори під час прослуховування Mozart K.448 (Sarnthein etal., 1997).

Попри різноманітні повідомлення про багатообіцяючий вплив прослуховування Mozart K.448 (зменшення судом і епілепти­формної активності в осіб із епілепсією), точний задіяний механізм нині лишається значною мірою нез’ясованим. M. Rafiee etal. (2021) розглядають вплив слухової стимуляції на динаміку мозку на додачу до обчислювальних підходів для визначення структурних особливостей класичної музики, щоб запропонувати можливий механізм основних сприятливих ефектів зниження епілептиформної активності в осіб з епілепсією. Автори припускають, що такі корисні ефекти прослуховування музики можуть бути пов’язані з відносною непередбачуваністю ритмічної структури музичного твору та супутньою модуляцією музикою коркових коливань і станів мозку.Спектральний розподіл потужності більшої частини природного світу вважається фрактальним (Bak, 2013). Як для музики, так і для електричної активності мозку (що особ­­ливо актуально для цього огляду) продемонстровано експоненціальний розподіл, де потужність спадає ­як 1/fβ, (β – спектральний показник, f — частота сигналу) (Heet al., 2010; Levitin etal., 2012; Miller etal., 2014). Для непередбачуваних сигналів характерні показники β < 0,5; наприклад, «білий шум» — це випадкова послідовність амплітуд, де β = 0. Великі ­значення β (> 2) свідчать про висо­ко­­передбачувані плавні сигнали з довготривалими кореляціями (Levitin etal., 2012). У фрактальних структурах, як-от музика, частота виникнення події пов’язана з інтенсивністю / значущістю події за експоненціальною функцією f = c/MD, де f — частота, c — константа пропорційності, M — інтенсивність / значущість події, а D — фрактальна розмірність (HsüK. J. and Hsü A., 1991; Hsü, 1993).

Електричну активність мозку, реєст­ровану майже на кожному фізичному рівні, адекватно описує розподіл потужності 1/f (Miller etal., 2009; He etal., 2010). Тобто здоровий мозок добре налаштований на відстеження немасштабованого 1/f-ритму світу сенсорних подразників, тоді як у регулярності мозкової діяльності під час судом переважають коливання великої амплітуди, що є високоперед­бачуваними предикторами патологічних станів (Yuet al., 2005; Jirsch etal., 2006). Судоми, а також міжнападова активність, які являють собою високосинхронізовані стани мозку, є серйозними відхиленнями від 1/f-показників, характерних для здорового мозку.

Ритм, як одну з фундаментальних структурних особливостей музики, можна визначити як послідовність нот (Hall and Klingsberg, 2006). Він може бути досить регулярним і повторюваним у різних музичних творах (Levitin etal., 2017). Висота музичного тону, гармонія та гучність музики й людської мови відповідають 1 < β < 2, (передбачуваний рівень, який є оптимальним для прослуховування) (Levitin etal., 2012; Wu etal., 2015). Використавши растрове зображення впливу звуків музики для розрахунку спектра потужності растрів ритму 1 788 фрагментів із 558 музичних композицій, D. J. Levitin etal. (2012) повідомили, що ритм багатьох різновидів музики різних композиторів підпорядковується степеневому закону 1/fβ з β у діапазоні від 0,48 (менше передбачуваного) до 1,05 (більше передбачуваного). Цікаво, що для кожного композитора було продемонстровано різні нахили графіків, зумовлені значеннями β, що в певний спосіб відображало спектральні зображення їхніх композицій. Зокрема, деяким композиціям Бетховена були притаманні найбільші значення β (1,05) і, отже, найпередбачуваніший ритм, а деяким композиціям Моцарта і Дж. Джоплін — найменші (β < 0,5), тобто їхні ритми були одними з найнепередбачуваніших.

Примітно, що J. P. Turner (2004) повідомляв про зменшення кількості міжна­падових епілептиформних розрядів у двох дітей з епілепсією за даними чотиригодинного запису ЕЕГ під час прослуховування Mozart K.448, якого не спостерігали під впливом «Fur Elise» Бетховена. Разом із результатами згаданих вище досліджень ці дані однозначно свідчать про ефект прослуховування музичного твору, а саме про передбачуваніші ритмічні структури від прослуховування «Fur Elise», ніж Mozart K.448. За виведеною формулою, зроблено припущення, що Mozart K.448 зумовлюватиме менше значення β порівняно з «Fur Elise», а отже, буде ефективнішим для зменшення кількості міжнападових епілептиформних розрядів. Тому M. Rafiee etal. розрахували β як для Mozart K.448, так і для «Fur Elise» Бетховена, дотримуючись методології описаної D. J. Levitin etal. (2012). Відповідно до цієї гіпотези було виявлено, що Mozart K.448 спричиняє менш передбачувану ритмічну структуру (β = 0,6) порівняно з «Fur Elise» Бетховена (β = 1,4).

Mozart K.448 та деякі інші композиції Моцарта мають відносно непередбачувану ритмічну структуру порівняно з творами інших композиторів, зокрема Бетховена, тож, імовірно, прослуховування Mozart K.448 чинить клінічний ефект, який сприяє зменшенню частоти судом. Добре відомо, що слухові подразники модулюють коливання імпульсів кортикальних нейронів у гризунів і людини (Borges etal., 2019; Sturm etal., 2015; Lakatos etal., 2005, 2007, 2008). Це свідчить на користь інтуїтивної концепції про те, що зовнішні подразники модулюють / «нав’язують» кор­тикальну збудливість для виникнення сенсорного сприйняття. Зокрема, у попередніх публікаціях згадувалось, що коливальна активність може «нав’язувати» повторювану ритмічну стимуляцію (Lakatos etal., 2005, 2007, 2008).

Виявлено, що пікова частота δ-коливань, зумовлених стимулом, близька до частоти сприйняття слухових подразників у гризунів і продемонстровано, як коркова активність залучена до сприйняття зовнішніх ритмічних слухових подразників (Lakatos etal., 2005). До того ж «нав’язування» кіркової збудливості, яка допомагає надійно відстежувати слуховий стимул, також спостерігається при високій γ-активності у слуховій корі (Golum­­­bic etal., 2013; Kubanek etal., 2013).

Було висунуто припущення, що прослуховування деяких композицій Моцарта може резонувати з високоорганізованими кортикальними стовпчиками як форма ­нейромодуляції (Hughes etal., 1998; Borges etal., 2019). Насправді вважається, що взаємодіючі системи (тобто мозок і музичний твір), які мають «відповідний» масштаб 1/f, резонують разом, результатом чого є максимальний обмін інформацією (Borges etal., 2019; Aquino etal., 2011). Це явище широко обговорювали A.F.T. Borges etal. (2019), які описали самоподібність коливань ритму, гучності та висоти тонів восьми класичних п’єс, зокрема й Mozart К.448, і продемонстрували, як модулюється огинальна амплітуда (англ. amplitude envelope) вибраних частотних компонент (Borges etal., 2019).

На думку A.F.T. Borges etal. (2019), прослуховування музики загалом зменшує показник масштабування мозкової активності, що робить її менш передбачуваною і менш схожою на характерну для припадків. Хоча їхні результати підтверджують гіпотезу про те, що прослуховування класичної музики, зокрема Mozart K.448, чинить вплив на мозок за допомогою 1/f резонансного механізму, все ще лишається відкритим питання, чи можуть деякі фрагменти мати більший ефект на показник масштабування активності мозку, ніж інші, залежно від їхньої темпоральної структури (β). Іншими словами, якщо визнати, що 1/f-резонансний механізм змінює мозкову діяльність, то ця зміна може бути функцією β музичного твору, яка потім модулює коливання в різних діапазонах частот (Borges etal., 2019). Це явище буде відрізнятися від процесу «нав’язування», за якого динаміка системи та коливання синхронізуються за фазами, позначаючи початок впливу слухових подразників (Borges etal., 2019; Lakatos etal., 2005). Отже, попередні спостереження щодо зменшення потужності θ-ритму під час прослуховування Mozart К. 448, на додаток до подібних спостережень A.F.T. Borges etal. (2019) під час прослуховування класичної музики, дають змогу припустити потенційно специфічну для певних частот модуляцію кортикальних коливань під час прослуховування певних композицій (Hughes etal., 1998; Lin etal., 2014).

M. Rafiee etal. зазначають, що в опублікованих раніше роботах обговорювалися інші теорії щодо протисудомного ефекту прослуховування музики (Liao etal., 2015; Maguire, 2017). Спираючись на спостереження квантової моделі, J. R. Hughes etal. (1998) припустили, що вплив певного слухового подразника може резонувати з корою головного мозку і зменшувати збудливість епілептогенного вогнища (Leng etal., 1992; Shaw etal., 1986).

Крім того, інші автори описували роль дзеркальних нейронів у протисудомному ефекті прослуховування музики, припус­каючи, що ці клітини опосередковують нейронну активність, залучаючи слухову стимуляцію до моторної кори (Maguire, 2012, 2017; Liao etal., 2015). Однак для дослід­жен­ня впливу дзеркальних нейронів під час прослуховування музики особами з епілеп­­сією потрібні додаткові експериментальні дані (Maguire, 2012).

Інша потенційна теорія зосереджується на модифікації шляхів нейромедіатора дофаміну під час прослуховування музики, оскільки описано, що прослуховування музики може посилити експресію дофаміну в мозку (Maguire, 2017). Попередні дослід­жен­ня також продемонстрували зв’язок активації рецепторів D2 з проти­епілептичним ефектом (Liao etal., 2015; Maguire, 2017). Було висунуто припущення, що музичні подразники діють через стимуляцію вивільнення дофаміну, внаслідок чого відбувається посилення регуляції D2-рецепторів, які опосередковують проти­епілептичний ефект (Liao etal., 2015).

Однак багато із зазначеного вище неможливо перевірити безпосередньо, тому залишається умоглядним. Хоча обговорювана M. Rafiee etal. гіпотеза також є спекулятивною, вона ґрунтується на наявних даних літератури про те, як слухові подразники модулюють кіркову динаміку. Тож можливим є здійснення низки цікавих експериментів із використанням наявних неінвазивних та інвазивних технологій електрофізіологічного запису для під­тверд­жен­ня або спростовування цієї гіпо­тези. Перехресний дизайн, який допомагає вивчити роль прослуховування музичних творів різних композиторів із найбільш передбачуваною (максимальні значення β — конт­рольні стимули) і найменш перед­бачуваною (мінімальні значення β — лікувальні стимули) ритмічною структурою у зміні кіркової динаміки та зменшенні частоти нападів в осіб з епілепсією, дасть уявлення про процеси оброблення музики з різними ритмічними структурами.

Підсумовуючи, M. Rafiee etal. зазначають, що попередньо доведено: зниження передбачуваності ритму в музичх творах може бути асоційоване зі зменшенням ­самоподібності сигналів мозку. Зокрема, поява судом пов’язана з підвищеною синхронністю та передбачуваністю, тому обговорювані механізми «нав’язування» й резонансу можуть зробити активність мозку стійкішою до розвитку стану судом.

Автори наголошують, що отримані результати не витісняють жодних попередніх гіпотез щодо того, наскільки музика корисна для осіб з епілепсією (Maguire, 2012, 2017). На їхню думку, для повного вивчення спостережуваних ефектів необхідні подальші дослід­жен­ня. Зі збільшенням зацікавленості впливом музики на здоров’я аналіз природи чутливості людського мозку до структури 1/f, наявної в ритмі, є привабливим напрямом для розробки нових методів терапії та розуміння фундаментальних механізмів діяльності мозку.