Фармакологічне лікування розладів аутистичного спектра з коморбідними психічними розладами складної структури

Жоден із лікарських засобів на сьогодні не рекомендовано для терапії основних симптомів розладів аутистичного спектра (РАС). Лікарські засоби, які застосовують при РАС, рекомендовані для лікування коморбідних психічних і неврологічних розладів і низки цільових симптомів, чутливих до медикаментозного лікування. Рисперидон і арипіпразол схвалені Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) для терапії ­дратівливості, агресивності, самоушкоджувальної поведінки при РАС [1].

Більшість експертів також визнає, що застосування ­мелатоніну може бути корисним для лікування проблем зі сном у дітей із РАС та розладами з дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ), а метилфенидат, атомоксетин, гуанфацин і клонідин можливо використовувати в разі коморбідності РАС із РДУГ [2]. Діти з РАС і РДУГ чутливі до лікарських засобів, рекомендованих для лікування РДУГ, але демонструють нижчу ефективність та вищий ризик побічних ефектів, ніж діти без РАС [3]. Відповідно до консенсусу Британської асоціації психофармакології (BAP, 2018) не рекомендовано рутинне фармако­логічне лікування основних симптомів РАС [4].

За даними Ольденбурзького університету імені Карла фон Осецького (Німеччина) та Медичного факультету Марбурзького університету Філіпа (Німеччина), опублікованими 2016 року, частота застосування психотропних лікарських засобів (ПЛЗ) при РАС варіювала від 2,7 до 80,0 %. У педіатричній популяції таке лікування отри­мували 45,7 %, серед дорослих — 41,9 % хворих на РАС. Психотропна поліпрагмазія (одночасне призначення декількох ПЛЗ) мала місце у 5,4-54 % пацієнтів. Найчастіше на практиці використовують антипсихотики, дещо ­рідше ПЛЗ, рекомендовані при РДУГ і антидепресанти. У разі супутніх психічних розладів і у пацієнтів ­старшого віку ПЛЗ застосовують частіше, крім того, нерідко має місце поліпрагмазія [1].

Призначення ПЛЗ пацієнтам віком до 5 років більшість експертів із питань ­менеджменту РАС вважає недоречним. В Україні та Російській Федера­ції серед найчастіше вжива­них при РАС лікарських засобів — атипові ­антипсихотики, протиепілептичні, ­ноотропні та нейрометаболічні лікарські засоби [3]. Їх застосування при РАС не спирається на результати конт­рольо­ваних досліджень [5].

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Упродовж 2009-2012 рр. у межах багатоцентрового ­проєкту «PSYCH CNV (Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children: https://cordis.europa.eu/project/id/223423/reporting), який фінансував Євро­пей­­ський Союз у рамках VII Р Рамочної програми науково-­технологічного розвитку (FP7), було обстежено і ­включено до групи для подальшого конт­рольованого дослід­жен­ня 400 дітей із РАС (середній вік 47,3 ± 21,8 місяця) і 400 ­дітей конт­рольної групи (середній вік 41 ± 15,9 місяців) без значущих розладів загального розвитку.

Діагностику РАС проводили за результатами стан­дартної діагностичної процедури, яка охоплювала ­проведення напівструктурованого інтерв’ю з батьками дітей з аутиз­мом, переглянутого (ADI-R), напівструктурованого оцінювання аутистичних форм поведінки ­дитини (ADOS), ­визначення відповідності клінічних фено­типів дітей ­діагностичним критеріям РАС за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) та ­первазивним розладам за п’ятим ­виданням ­Керівництва з діагностики та статистики психічних розладів (DSM-5) [5-9].

Зокрема, за результатами лонгітудинального клініко-­психопатологічного дослід­жен­ня протягом 2009-2021 рр. у 188 пацієнтів із РАС діагностовано кататонічні та галюцинаторні симптоми, обсесивні, тикозні, поведінкові розлади з гіперактивністю, імпульсивністю, ­повторюваними рухами та іграми, які були кваліфіковані відповідно до діагностичних критеріїв МКХ-10 і DSM-5.

Діагностику психотичних розладів, розладів спектра шизофреній, біполярного афективного розладу, диференціальну діагностику з іншими психічними розладами проводили за допомогою напівструктурованих інтерв’ю з батьками (K-SADS, версія опитувальника для ­виявлення афективних, психотичних та інших розладів у дітей) та опитувальника для оцінювання розвитку й ­самопочуття дитини (DAWBA) [10-12].

А для оцінювання тяжкості психотичних симптомів у пацієнтів, а також клінічної динаміки розладів при ­лікуванні психотропними лікарським засобами використовували шкали загального клінічного враження (CGISS) та ско­рочену психіатричну рейтингову шкалу для дітей (BPRS-С) [13, 14].

Обсесивно-компульсивну симптоматику додатково ­вивчали з використанням шкали Єля–Брауна (CY-BOCS) для оцінювання відповідних ознак у дітей та ­шкали Єля–Брауна (CY-BOCS ASD) для оцінювання ОКР у дітей із розладами аутистичного спектра [16, 17]. ­Тикозні розлади оцінювали з використанням Єльської ­глобальної шкали тяжкості тиків (YGTSS) [17].

Для оцінювання рівня когнітивного ­функціонування застосовували шкалу Короткого тесту інтелекту ­Кауфмана, другого видання (K-BIT2) [18].

Оцінювання соціального функціонування та адаптивної поведінки рандомізованих осіб проводили кожні шість місяців із використанням шкали соціальної реципрокності (SRS-2), конт­рольного списку аномальної поведінки, другого видання (ABC2) та шкали адаптивної поведінки Вайнленд (VinelandII) [19-21].

Пацієнти з коморбідними психічними розладами проходили обстеження у відділі психічних розладів дітей та підліт­ків Державної установи «Науково-дослідний ­інститут психі­атрії» Міністерства охорони здоров’я України що три місяці, пацієнти конт­рольної групи — раз на рік.

Результати дослід­жен­ня

Станом на серпень 2021 року середня тривалість проспективного дослід­жен­ня у пацієнтів групи активного спостереження становилa 127,2 ± 12,8 місяця. ­Дослід­жен­ня завершили 188 пацієнтів із РАС та коморбідними психічними розладами і розладами поведінки.

Були кваліфіковані та досліджені 408 епізодів ­розладів поведінки із психотичними симптомами та без них, протягом яких включені до дослід­жен­ня пацієнти з РАС ­отримували лікування одним із рандомізованих ПЛЗ (гуан­фацином, клонідіном, атомоксетином, метилфенідатом, арипіпразолом, рисперидоном, галоперидолом / флуан­ксолом, флуоксетином, ламотриджиномном, со­лями вальпроєвої кислоти) або комбіновану терапію (­флуоксетином з аугментацією арипіпразолом та рисперидоном / арипіпразолом із додатковою терапією ­солями вальпроєвої кислоти / ламотриджином).

У дітей молодшого шкільного віку віку з РАС описано 134 епізоди розладів поведінки, у підлітків — 64; упродовж яких вони отримували лікування рандомізованими лікарськими засобами, які призначали в рамках ­реальної клінічної практики. Терапію гуанфацином отримували — 14, клонідіном — 6, атомоксетином — 12, метилфенідатом — 7, арипіпразолом — 33, рисперидоном — 33, галопе­­­ридолом / флуанксолом — 15, флуоксетином — 16, ламотриджином — 13, солями вальпроєвої кислоти — 14 пацієнтів. Політерапію флуоксетином та арипіпразолом отримували — 5, рисперидоном / арипіпразолом та ­солями вальпроєвої кислоти / ламотриджином — 18 пацієнтів.

Для аналізу з використанням конт­рольного списку аномальної поведінки (ABC) до вибірки А було відібрано 42 випадки монотерапії ПЛЗ фенотипів із переважанням гіпер­активності та імпульсивності у дітей молодшого шкільного віку з РАС.

Відібрані діти мали легку чи помірну тяжкість розладів при оцінюванні за шкалою загального клінічного враження (CGI), помірні чи тяжкі поведінкові розлади за ABC2, суму балів за BPRS-C < 41. Зокрема, відповідь на призначення ПЛЗ вважали значущою при зменшенні суми балів за ABC2 понад два стандартні відхилення.

Так, за результатами дослід­жен­ня, гуанфацин та атомоксетин продемонстрували перевагу над клонідином та атиповими антипсихотиками (рисперидоном, арипіп­разолом). Респондерами до терапії гуанфацином (1-3 мг на добу) були 66,7 %; клонідином (0,75-3 мг на добу) — 33,3 %; атомоксетином (25-60 мг на добу) — 66,7 %, метил­фенідатом (10-45 мг на добу) — 57,1 %; арипіпразо­лом (5-15 мг на добу) — 33,3 %; рисперидоном (0,5-3 мг на добу) — 40,0 % пацієнтів.

До вибірки B для аналізу було відібрано 48 випадків моно- та політерапії фенотипів РАС із психотичними симптомами та дратівливістю у дітей та підлітків із РАС. У всіх пацієнтів діагностувано помірні чи тяжкі розлади під час оцінювання за CGI, сума балів за BPRS-C була більшою за 41. Клінічні випадки із сумою балів за BPRS < 53 для подальшого аналізу увійшли до вибірки В1 (­середньотяжких випадків), > 53 балів — до вибірки В2 (тяжких випадків).

Відповідь на призначення ПЛЗ вважали значущою в разі зменшення суми балів за ABC2 BPRS більш ніж на два стандартні відхилення.

Зокрема, у вибірці В1 (фенотипи із ­середньотяжкими розла­дами) респондерами до терапії флуоксетином (10-30 мг на добу) були 47,9 %; гуанфацином (1-3 мг на добу) — 60,0 %; флуоксетином (10-30 мг на добу) з ауг­ментацією арипіпразолом (5-10 мг на добу) / риспери­доном (0,5-1 мг на добу) — 80,0 %; арипіпразолом (10-15 мг на добу) — 66,7 %; рисперидоном (1-2 мг на добу) — 75,0 % ­включених до дослід­жен­ня дітей і підлітків. У вибірці В2 (фенотипи з тяжкими розладами) респондерами до терапії арипіпразолом (10-30 мг на добу) були 83,3 %; рисперидоном (1,5-3 мг на добу) — 85,7 %; галоперидолом (0,5-5 мг на добу) чи флупентиксолом (3-25 мг на добу) — 16,7 %; рисперидоном (1,5-3 мг на добу) чи арипіпразолом (10-30 мг на добу) із додатковою терапією ­солями вальпроєвої кислоти (600-900 мг на добу) чи ламотри­джином (75-150 мг на добу) — 80,0 % включених до дослід­жен­ня дітей та підлітків.

Гуанфацин, арипіпразол та рисперидон продемонстрували вищу ефективність за кількістю респондерів до лікування у пацієнтів із дратівливістю та окремими психотичними симптомами. Рисперидон та арипіпразол були ефективнішими, ніж конвенційні антипсихотики (галоперидол, флупентиксол), що ймовірно пов’язано з тим, що їх краще переносили пацієнти з РАС, а тому призначали в терапевтично ефективних дозах.

При нетяжких клінічних випадках РАС із ­психотичними симптомами та дратівливістю монотерапія гуанфацином та флуоксетином у низці випадків підтвердила свою ефективність. Афінність до терапіїї рисперидоном та арипіпразолом збільшувалася у пацієнтів у разі більш тяжких розладів (BPRS > 53).

Аугментація терапії флуоксетина атиповими анти­психотиками рисперидоном / арипіпразолом може бути ­рекомендована у дітей і підлітків із середньотяжкими розладами, не чутливими до лікування флуоксетином. Аугментація атипових антипсихотиків (рисперидона, арипіпразола) ламотриджином / солями вальпроєвої кислоти була ефективною у підлітків з тяжкими поліморбідними розладами, не чутливими до лікування ­середньотерапевтичними дозами атипових антипсихо­тиків.

У вибірці С було проаналізовано показники ефективності фармакотерапії поведінкових розладів із переважанням повторюваних рухів та поведінки у дітей та підлітків із РАС. Для аналізу до вибірки С відібрали 66 ви­падків моно- та політерапії фенотипів РАС із обсесивно-­ком­пульсивними та тикозними симптомокомплексами.

Клінічні випадки у дітей молодшого шкільного віку включили до вибірки С1, у підлітків — до С2. У всіх паці­єнтів, випадки яких увійшли до аналізу, були помірні чи тяжкі поведінкові розлади за ABC2; рейтинг тяжкості захворювання за CGI не нижчий, ніж середній; тяжкість обсесивно-компульсивної поведінки за CY-BOCS ASD чи тикозної симптоматики за YGTSS принаймні ­помірною (≥ 8 за сумою пунктів).

У 46 пацієнтів (69,7 % вибірки) клінічні ознаки відповідали діагностичним критеріям одного з тривожних ­розладів. Зокрема, помірна і тяжка обмежена повторювана ­поведінка при оцінюванні з використанням ADOS і DAWBA була асоційована з високим ризиком діагностики ­тривожного розладу moderate aOR: 2,5 (1,4-49); severe aOR: 3,3 (1,5-7,8). Тикозні розлади діагностували у 22 пацієнтів (33,3 % вибірки): у 12 (18,2 %) — розлад Туретта, у 10 (15,2 %) — хронічні рухові тики.

Значущою вважали терапевтичну відповідь на призначення ПЛЗ при зменшенні суми балів за ABC2, CY-BOCS ASD та / чи YGTSS більш ніж на два стандартні ­відхилення.

У вибірці С1 респондерами до терапії арипіпразолом (10-15 мг на добу) були 33,3 %; рисперидоном (1-2 мг на добу) — 25,0 %; флуоксетином (10-30 мг на добу) — 14,2 %; ламотриджином (75-150 мг на добу) — 33,3 %; солями вальпроєвої кислоти (600-900 мг на добу) — 18,2 % дітей. У вибірці С2 респондерами до терапії флуоксетином (20-40 мг на добу) були 75,0 %; ламотриджином (100-150 мг на добу) — 75,0 %; рисперидоном (1,5-3 мг на добу) — 40,0 %; арипіпразолом (10-15 мг на добу) — 25,0 %; ­солями вальпроєвої кислоти (600-1200 мг на добу) — 20,0 % підлітків.

Осіб, які відповіли на терапію серед підлітків із повторюваною поведінкою, було майже вдвічі більше, ніж ­серед дітей молодшого віку (45,5 і 25 %). У дітей ­молодшого шкільного віку арипіпразол і ламотриджин були ефективними частіше (більш ніж у третини випадків), ніж рисперидон і вальпроати (у кожному четвертому–­п’ятому випадках). Зокрема, у підлітковому віці втричі збільшува­лася афінність розладів до терапії флуоксетином, ­удвічі — до терапії ламотриджином.

Третина пацієнтів незалежно від віку демонструвала відповідь на терапію атиповими антипсихотиками. Не виявлено також різниці щодо зниження балів за дитячою обсесивно-­компульсивною шкалою Єля–Брауна, модифі­кованій для загальних порушень розвитку, порівняно з початковими показниками у дітей молодшого ­шкільного віку та підлітків, які отримували лікування атиповими антипсихотиками (середнє значення [SD] —2,0 [3,4] ­балів для вибірки підлітків і -1,9 [2,5] балів для групи молодшого шкільного віку; р = 0,81).

Висновки

За результатами проведеного тривалого проспективного дослід­жен­ня, гуанфацин, флюоксетин, арипіпразол, рисперидон демонстрували ефективність при деяких фено­типах поліморбідних психічних і поведінкових розладів у дітей та підлітків із РАС, зокрема при ­переважанні поведінкових порушень із психотичними симптомами та дратівливістю, гіперактивністю та імпульсивністю, повторюваними рухами та поведінкою, окремими психотичними симптомами.

Гуанфацин підтвердив вищу ефективність при полі­морбідних розладах із гіперактивністю та ­імпульсивністю у ­дітей молодшого шкільного віку, флуоксетин при середньо­тяжких поведінкових розладах із психотичними симпто­мами та дратівливістю у дітей та підлітків із ­пов­­­­торюва­ною ­поведінкою, асоційованими з обсесивно-­компульсивною симптоматикою у підлітковому віці.

Афінність до терапіїї рисперидоном та арипіпразолом збільшувалася при тяжчих варіантах поліморбідних психічних розладів із психотичними симптомами.

Отримані нові доказові дані можливої ефективності додаткової терапії стабілізаторами настрою (солями вальпроєвої кислоти чи ламотриджином) за недостатньої ­терапевтичної відповіді у пацієнтів із РАС на лікування атиповими антипсихотиками поліморбідних розладів із психотичними симптомами та дратівливістю.

Ламотриджин може не поступатися за ефективністю флуоксетину, бути дієвішим, ніж солі вальпроєвої кислоти, при монотерапії поведінкових розладів із переважанням повторюваних рухів і поведінки у дітей та підлітків із РАС. Додаткові рандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня зі стандартизованим дизайном і ­послідовним використанням формалізованого інструментарію для ­оцінювання різних за типологією психічних і поведінкових розладів необхідні для досягнення кращого ­розуміння того, як можливо найкраще поліпшити поведінку осіб із РАС упродовж періоду дорослішання.

Література

1. Jobski K., Höfer J., Hoffmann F., Bachmann, C. Use of psychotropic drugs in patients with autism spectrum disorders: a systematic review. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2017. Vol. 135, № 1. Р. 8-28. URL: https://doi.org/10.1111/acps.12644.

2. Goel R., Hong J. S., Findling R. L., Ji N. Y. An update on pharmaco­therapy of autism spectrum disorder in children and adolescents. Inter­national review of psychiatry. 2018. Vol. 30, № 1. Р. 78-95. URL: https://doi.org/10.1080/09540261.2018.1458706.

3. Марценковський І. А. Загальні принципи терапії дітей з розладами спектра аутизму. Архів психіатрії. 2011. Вип. 17, № 4. С. 67-70.

4. Howes, O. D., Rogdaki, M., Findon, J. L., Wichers, R. H. et al. Autism spectrum disorder: Consensus guidelines on assessment, treatment and rese­arch from the British Association for Psychopharmacology. ­Journal of Psychopharmacology. 2018. Vol. 32, № 1. Р. 3-29. URL: https://doi.org/10.1177/0269881117741766.

5. Rutter M., Le Couteur A., Lord, C. ADI-R. Autism diagnostic inter­view revised. Manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 2003.

6. Le Couteur A., Haden G., Hammal D., McConachie H. ­Diagnosing autism spectrum disorders in pre-school children using two standar­dised assessment instruments: the ADI-R and the ADOS. Journal of autism and developmental disorders. 2008. Vol. 38, № 2. Р. 362-372. URL: https://doi.org/10.1007/s10803-007–0403-3.

7. Molloy, C. A., Murray, D. S., Akers, R., Mitchell, T., & Manning-Courtney, P. (2011). Use of the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) in a clinical setting. // Autism, 15(2), 143-162. URL: https://doi.org/10.1177/1362361310379241

8. World Health Organization. (1992). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines. World Health Organization. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/37958

9. Goldstein, S., & DeVries, M. (Eds.). (2017). Handbook of DSM-5 disorders in children and adolescents. Cham: Springer International Publishing, 263;

10. Kaufman J, Birmaher B, Brent D, Rao U, Flynn C, Moreci P, Williamson D, Ryan N. (1997). Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36(7):980-8 (PubMed);

11. Matuschek, T., Jaeger, S., Stadelmann, S., Dölling, K., Grunewald, M., Weis, S., … & Döhnert, M. (2016). Implementing the K-SADS-PL as a standard diagnostic tool: effects on clinical diagnoses. Psychiatry research, 236, 119-124. URL: https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.12.021.

12. Goodman, R., Ford, T., Richards, H., Gatward, R., & Meltzer, H. (2000). The Development and Well-Being Assessment: description and initial validation of an integrated assessment of child and adolescent psychopathology. The Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 41(5), 645-655.

13. Busner, J., & Targum, S. D. (2007). The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont), 4(7), 28. URL: PMID: 20526405 PMCID: PMC2880930.

14. Lachar, D., Randle, S. L., Harper, R. A., Scott-Gurnell, K. C., Lewis, K. R., Santos, C. W., … & Morgan, S. T. (2001). The brief psychiatric rating scale for children (BPRS-C): Validity and reliability of an anchored version. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 40(3), 333-340. URL:

https://doi.org/10.1097/00004583-200103000–00013.

15. Scahill, L., Riddle, M. A., McSwiggin-Hardin, M., Ort, S. I., King, R. A., Goodman, W. K., … & Leckman, J. F. (1997). Children’s Yale-Brown obsessive compulsive scale: reliability and validity. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 36(6), 844-852. URL: https://doi.org/10.1097/00004583-199706000–00023.

16. Scahill, L., McDougle, C. J., Williams, S. K., Dimitropoulos, A., Aman, M. G., McCracken, J. T., … & Vitiello, B. (2006). Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modified for pervasive developmental disorders. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 45(9), 1114-1123. URL:

https://doi.org/10.1097/01.chi.0000220854.79144.e7

17. Leckman, J. F., Riddle, M. A., Hardin, M. T., Ort, S. I., Swartz, K. L., Stevenson, J. O. H. N., & Cohen, D. J. (1989). The Yale Global Tic Severity Scale: initial testing of a clinician-rated scale of tic severity. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 28(4), 566-573. URL:

https://doi.org/10.1097/00004583-198907000–00015

18. Dumont, R., & Willis, J. O. (2008). Kaufman Brief Intelligence Test–Second Edition. Encyclopedia of Special Education, 1197-1197. URL: https://doi.org/10.1002/9780470373699.speced1189

19. Bruni, T. P. (2014). Test review: Social responsiveness scale–Second edition (SRS-2). Journal of Psychoeducational Assessment, 32(4), 365-369. URL:

https://doi.org/10.1177/0734282913517525

20. Kaat, A. J., Lecavalier, L., & Aman, M. G. (2014). Validity of the aberrant behavior checklist in children with autism spectrum disorder. Journal of autism and developmental disorders, 44(5), 1103-1116. URL: https://doi.org/10.1007/s10803-013–1970-0.

21. Yang, S., Paynter, J. M., & Gilmore, L. (2016). Vineland adaptive behavior scales: II profile of young children with autism spectrum disorder. Journal of autism and developmental disorders, 46(1), 64-73. URL: https://doi.org/10.1007/s10803-015–2543-1.