Корекція якості сну і когнітивних функцій у пацієнтів із порушенням мозкового кровообігу

Церебральна мікроангіопатія — це доволі поширений патологічний процес, що призводить до розвитку різних форм порушення мозкового кровообігу, когнітивних розладів і хронічного безсоння, посилюючи когнітивні порушення.До вашої уваги представлено огляд статті J. Wang et al. «Effects of trazodone on sleep quality and cognitive function in arteriosclerotic cerebral small vessel disease comorbid with chronic insomnia», опублікованої у виданні Frontiers in Psychiatry (2020; 11: 620), яка присвячена даним клінічного ­дослідження впливу фармакотерапії антидепрасантом на якість сну та когнітивні функції у пацієнтів із церебральною мікроангіопатією та хронічним безсонням.

Церебральна мікроангіопатія призводить до розвитку різних форм порушення мозкового кровообігу і когнітивних розладів, спричинених захворюваннями дрібних судин, найчастіше артеріосклерозом. Її фіксують у 50–70 % випадків судинних когнітивних порушень та у 45 % випадків деменції, що зумовлює знач­ний соціальний тягар (Shi etal., 2016; Pantoni, 2010).

Хронічне безсоння як найпоширеніший розлад сну в осіб похилого віку часто супроводжується фізичними захворюваннями, зокрема патологією судин головного мозку (Patel etal., 2018).

Дані попереднього дослід­жен­ня J. Wang etal. (2019) підтвердили, що частка осіб зі стійким безсонням ­серед пацієнтів із церебральною мікроангіопатією (54 %) набагато вища, ніж серед загальної популяції осіб ­похилого віку (12–20 %) (Roth etal., 2011). Зокрема, характеру сну цих ­пацієнтів притаманні підвищена фрагментація, зменшення ефективності та зниження частки повільнохвильового сну (Wang etal., 2019).

Безсоння нерідко асоціюється з когнітивним ­зниженням і вважається, що воно частково відповідає за патологічне прогресування низки нейродегенеративних захворювань (Shamim etal., 2019).

Порушення безперервності сну, спричинене безсонням, може посилити порушення виконавчої функції та ­здатності відтворювати інформацію у пацієнтів із цереб­ральною мікро­ангіопатією. Це дає підстави припус­тити, що лікування безсоння може бути потенційною метою для поліпшення когнітивної функції (Wang etal., 2019). Доведено, що ефективне лікування безсоння допомагає зменшити ознаки супутніх захворювань (Roth, 2009).

Ефективними методами лікування хронічного ­безсоння є приймання медикаментозних препаратів та психотерапія (Schutte-Rodin etal., 2008). ­

Однак когнітивну та поведінкову терапію не завжди можливо застосовувати через брак належно ­підготовлених терапевтів та потребу в проведенні тривалих сеансів ліку­вання. А тому фармакотерапевтична терапія має ­важливе значення.

Тразодон, похідне тріазолопіридину, є антидепресантом другого покоління, схваленим для лікування депресії. ­Завдяки своїй дозозалежній фармакологічній дії тразодон у низькому дозуванні (25–150 мг) ефективно блокує 5-­гідрокситриптамінові рецептори підтипу 2А (5-НТ2А) та α1-адренергічні рецептори і частіше використовується як заспокійливий засіб для лікування безсоння.

У низці досліджень було продемонстровано, що застосування тразодону відновлює фізіологічну структуру сна та не призводить до вранішної седації, оскільки має відносно короткий період напіввиведення (3–6 год) (Jaffer etal., 2017).

Крім того, використання тразодону може сприяти поліп­шенню когні­тивних функцій, оскільки збільшує концентрації 5-НТ у синап­тичному просторі. Ця теорія ­базується на даних про те, що когнітивні порушення пов’язані з дефі­цитом 5-HT, а нормалізація функції 5-HT поліпшує когні­тивні функції (Svob Strac etal., 2016).

У минулому дослід­жен­ні когнітивних ефектів ­тразодону вчені зосереджувалися на побічних діях препарату, і ­результати були суперечливими. Як відомо, у кількох досліджен­нях ­оцінювали вплив тразодону на когнітивні порушення в осіб із цереб­ральною ­мікроангіопатією, що супроводжується стійким без­сонням.

Мета представленого дослід­жен­ня — ­вивчити клінічну ефектив­ність терапії тразодоном у дозуванні 50 мг щодо ­відновлення когнітивних функцій у пацієнтів із порушенням мозкового кровообігу на додаток до ­поліпшення сну.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Учасники дослід­жен­ня

Подвійне сліпе пілотне конт­рольоване плацебо ­дослід­жен­ня із 4-тижневим періодом спостереження охоплювало амбула­торних пацієнтів, які зверталися по медичну ­допомогу ­через когнітивні порушення, аномальну ходу, запаморочення, дисфагію, дизурію чи емоційний дистрес. ­Учасники отримували клінічну консультацію, проходили структуро­ване інтерв’ю та фізикальнне обстеження у ­досвідченого невропатолога, після чого їм пропонували пройти сканування мозку методом магнітно-резонансної томографії (МРТ) і полісомно­графію.

Всіх учасників ­рандомізували на дві рівні за кількістю групи для терапії тразодоном (50 мг за пів години до сну) або приймання плацебо. Препарати, які паці­єнти ­приймали при загальних фізичних проблемах, були дозволені за умови стабільності режиму лікування впродовж 2-тижневого ­періоду до зарахування.

Критерії включення:

• вік 40–70 років;
• судинні чинники ризику (артеріальна гіпертензія, цук­ровий діабет, гіперхолестеринемія або куріння);
• наявність маркерів візуалізації церебральної мікро­ангіопатії (лакунарні інфаркти, помірна до значної гіперінтенсивність білої речовини (≥ 2 балів за шкалою Фазекаса), видимі периваскулярні простори та мозкові мікрокровотечі (Wardlaw et al., 2013);
• когнітивні порушення — загальний бал за Монре­альською шкалою оцінювання когнітивних функцій (MoCA) < 23;
• отримання ефективного лікування церебральної мікро­ангіопатії та інших соматичних розладів;
• відповідність клінічним діагностичним критеріям стійкого безсоння згідно з Діагностичним і статистич­ним посібником із психічних розладів 5-го ­перегляду (DSM-5) (APA, 2013);
• Пітсбурзький індекс якості сну (PSQI) ≥ 6 балів;
• показник за 17-пунктовою шкалою Гамільтона для оцінювання депресії (HAMD) < 17 балів;
• підписання письмової форми інформованої згоди.

До критеріїв виключення належать:

• алергія на тразодон або непереносимість препарату;
• приймання ліків, що мають негативний вплив на сон або когнітивну функцію, упродовж 2 тижнів до зарахування;
• інші, ніж артеріолосклероз, типи церебральної мікроангіопатії;
• захворювання магістральних артерій або емболічний інфаркт мозку;
• наявність розладів сну (крім безсоння), серйозних психічних захворювань (психотичний, великий депресивний, біполярний афективний розлади; деменція або розлади, спричинені психоактивними речовинами);
• неможливість завершити процес збору даних;
• робота в нічну зміну.

Оцінювання результатів

Первинний результат

За шкалою MoCA вчені оцінювали кілька когнітивних доменів, зокрема: зорово-просторову/виконавчу функцію, ­називання предметів, концентрацію уваги, мовлення, ­абстрагування, відтво­рення інформації та орієнтацію (діа­пазон загального бала 0–30).

Вторинні результати

Аналізували дані двох сеансів полісомнографії — на вихідному рівні та після лікування — за такими ­параметрами: затримка початку сну, загальний час сну, ефективність сну, час неспання через пробуд­жен­ня після початку сну, ­частки стадій N1, N2, N3 сну без швидких рухів очей (non-REM) та сну зі швидкими рухами очей (REM), індекс апное-гіпо­пное та індекс збуд­жен­ня.

Якість сну вимірювали за допомогою PSQI (17 пунктів із сімома компонентами; кожен з них оцінюють від 0 до 3 балів, загальна оцінка — від 0 до 21 балів).

Сонливість удень вимірювали за допомогою шкали сонливості Епворта (ESS), яка має вісім пунктів, кожен оціню­вали від 0 до 3 балів, загальна оцінка коливалася від 0 до 24 балів. Денну втому вимірювали за допомогою ­шкали оціню­вання втоми (FS-14), яка містить 14 пунктів, кожен оцінювали від 0 до 1 бала, загальна оцінка коливається від 0 до 14 балів. Вираженість симптомів депресії визначали за допомогою HAMD-17, загальний показник коливався від 0 до 54 балів, а гранична точка для ­виявлення ­помірної депресії становила 17 балів. ­Симптоми тривожності встановлювали за допомогою відповідної шкали ­Гамільтона (HAMA), яка має 14 пунктів із загальним показником від 0 до 56 балів; оцінка > 14 балів свідчить про помірну та сильну тривожність.

Безпека та переносимість

Пацієнтам рекомендували повідомляти про будь-які ­небажані явища під час дослід­жен­ня, які аналізували за шкалою оцінювання побічних дій (TESS), що налічує 34 пунктів із показником для кожного в діапазоні від 0 до 4 балів.

Статистичний аналіз

Для статистичного аналізу використовували пакет програм для оброблення даних (SPSS, версія 20.0). Пара­метри полісомнографії, якості сну та когнітивної функції оцінювали за допомогою двофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA); взаємозв’язок поліпшення сну та когнітивної функції — за допомогою кореляційного аналізу Пірсона. Усі тести були двобічними, результати вважали значущими за р < 0,05.

Результати дослід­жен­ня

До груп терапії тразодоном та приймання плацебо були рандомізовані 40 пацієнтів:

• 30 із них пройшли всі спостереження та ­оцінювання (16 у досліджуваній групі та 14 у конт­рольній);
• 10 вибули з дослід­жен­ня.

Порівняння змін когнітивних функцій

На початковому рівні різниця між групами щодо загальних та окремих показників за шкалою MoCA не була ­статистично значущою (p > 0,05). Після лікування ­бальні показники для концентрації та відтворення інформації у групі застосування тразодону значуще зросли ­порівняно з вихідними ­значеннями (р < 0,05). Дані повторного аналізу методом ANOVA засвідчили, що лікування ­тразодо­ном сприяло значнішому поліпшенню концентрації та здатності до відтворення інформації, ніж приймання плацебо (р < 0,05) (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняння бальних оцінок когнітивних функцій у двох групах

Порівняння параметрів полісомнографії

На початковому рівні між групами не виявлено значущої різниці за параметрами полісомнографії (p > 0,05). Після ­терапії тразодоном у досліджуваній групі фіксували збільшення показника ефективності сну та частки стадії N3 non-REM сну, а також зменшення часу неспання через пробуд­жен­ня після початку сну, частки стадії N1 non-REM сну та індексу збуджен­ня порівняно з вихідним рівнем (p < 0,05). Відповідно до даних повторного аналізу методом ANOVA, ­застосування тразодону сприяло ­значнішому, ніж плацебо, поліпшенню ефективності сну, збільшенню частки стадії N3, зменшенню часу неспання через про­буджен­ня після ­початку сну, частки ­стадії N1, та ­індексу збуд­жен­ня (p < 0,05) (табл. 2).

Таблиця 2. Порівняння параметрів полісомнографії у двох групах

Порівняння показників шкал

На початковому рівні дослідження не виявлено ­суттєвої різниці між групами за показниками шкал (р > 0,05). ­Після ­лікування у групі терапії тразодоном показники PSQI, ESS та HAMA були нижчими за вихідний рівень (p < 0,05). За отриманими даними повторного аналізу методом ANOVA, тразодон ефектив­ніше, ніж плацебо, поліпшував ­показники PSQI, ESS та HAMA (p < 0,05) (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняння показників шкал у двох групах

Кореляційний аналіз показників поліпшення сну та когнітивних функцій

Поліпшення концентрації та здатності відтворювати ­інформацію позитивно корелювало з поліпшенням показників за PSQI, ESS, HAMA, частки стадії N3 non-REM сну, часу неспання через пробуд­жен­ня після початку сну та ефективності сну (табл. 4).

Таблиця 4. Кореляційний аналіз показників поліпшення сну та когнітивних функцій

Порівняння побічних дій у пацієнтів двох груп

Учасники дослід­жен­ня добре переносили ­лікування. Побічні дії, про які повідомляли, були незначними. ­Середній бал для кожного пункту шкали TESS не розрахували, ­оскільки більшість із них мала нульові ­значення. ­Найчастіші ­побічні явища: погіршення безсоння, акатизія, нудота, ­втрата апетиту, запаморочення та головний біль. Між групами не ­виявлено відмінностей щодо частоти побічних ефектів.

Обговорення

Автори зазначають, що виключення пацієнтів із деменцією, великим депресивним розладом та порушеннями сну, пов’язаними з диханням, робить результати цього до­сліджен­ня переконливішими. Безпека та переносимість ­застосовуваного препарату є важливою умовою дослідження, оскільки більшість пацієнтів із церебральною мікроангіо­патією — це особи середнього та літнього віку.

Загалом учасники добре переносили тразодон і не по­відомляли про серйозні побічні дії препарату. Рівень ­припинення лікування був майже однаковим у двох групах. Усі побічні явища були незначними й подібними до таких у попередніх дослід­жен­нях (Yiet al., 2018; Camargos etal., 2014).

Як відомо, у кількох дослід­жен­нях раніше вже демонстрували ефективність тразодону щодо різних видів ­розладів сну, як-от первинне безсоння, безсоння, пов’язане з деменцією та синдром обструктивного апное сну (Roth etal., 2014; Zavesicka etal., 2008; Camargos etal., 2011; Smales etal., 2015).

Представлене наразі дослід­жен­ня є першим щодо оцінювання ефективності тразодону за ­церебральної мікроангіопатії із коморбідним стійким безсонням. За даними полісомнографії, терапія тразодоном сприяла зменшенню часу неспання через пробуд­жен­ня після ­початку сну та ­індексу збуд­жен­ня, одночасно підвищуючи ефективність сну та частку стадії N3 non-REM сну. Тобто ­тразодон поліп­шував безперервність сну та частку повільнохви­льового сну — чинники, які вважають вирішальними для консо­лідації пам’яті (Diekelmann and Born, 2010).

Під час оцінювання безсоння показники предметних шкал однаково важливі, оскільки діагноз безсоння ­головно залежить від суб’єктивних відчуттів пацієнта (Cunnington and Junge, 2016). Відповідно до результатів дослід­жен­ня тразодон поліпшував якість сну пацієнтів, визначену за ­допомогою PSQI, що підтверджує ефективність вказаного препарату.

Проблеми з денною активністю, як-от втома, сонливість та порушення настрою, також є загальними симптомами хронічного безсоння та церебральної мікроангіопатії й належать до його діагностичних критеріїв (Cunnington and Junge, 2016; Kim, 2013).

У згаданому дослід­жен­ні денна сонливість і тривожність зменшувалися після лікування тразодоном, що асоціювалося з поліпшенням якості сну (Shekleton etal., 2010; Gli­dewell etal., 2015).

Щодо депресії, то показник за HAMD значуще зменшився у досліджуваній групі після лікування тразодоном, але різниця не була статистично значущою порівняно з оцінкою для групи плацебо. Можливі причини: депресія у пацієнтів, залучених до дослід­жен­ня, не була серйозною (згідно з вимогами критеріїв включення); низької дози тразодону (50 мг) було недостатньо для блокування транс­портера серотоніну, а отже, для отримання належного анти­депресивного ефекту (Stahl, 2009).

Як відомо, церебральна мікроангіопатія ­призводить до зниження рівня кровотоку в головному мозку, ­особливо в тонких артеріях, які забезпечують ­кровопостачання гіпо­кампальної та префронтальної зони, наслідком чого є порушення когнітивних функцій. У ­дослід­жен­ні ­перевіряли вплив тразодону на здатність ­відтворювати інформацію та виконавчу функцію через залучення гіпо­кампальної та префронтальної ділянок до ефектів, ­опосередкованих сном.

Порівнюючи ефекти терапії тразодоном на ­когнітивні функції, про які повідомлялося в публікаціях, слід брати до ­уваги відмінності стану пацієнтів, а також ­методів оцінювання. Зокрема, середній загальний показник за MoCA на початковому рівні становив 17,3 бала, тобто був нижчим, ніж у попередніх дослід­жен­нях (24–27 балів) (Croall etal., 2017; Smith etal., 2015).

Серед можливих причин: учасниками були лише пацієнти із церебральною мікроангіопатією та когнітивними порушеннями, підтвердженими за допомогою MoCA (загальний бал < 23); рівень освіти пацієнтів був відносно низьким; супутня патологія при безсонні також призводить до загострення когнітивних порушень. На момент завершення лікування тразодон сприяв значуще ­більшому поліпшенню концентрації та здатності до відтворення інформації порівняно з плацебо.

У дослід­жен­ні J. Wang etal. (2020) 4-тижневе ­лікування тразодоном сприяло поліпшенню когнітивної функції паці­єнтів із церебральною мікроангіопатією.

Тривалість повільнохвильового сну і безперервність сну є критично важливими для реалізації когнітивних функцій, як-от консолідація пам’яті, концентрація уваги, сприйнятливість і короткотривала пам’ять (Feld and Born, 2017; Brownlow etal., 2020).

Препарат збільшував безперервність сну та частку повільнохвильового сну. Автори припускають, що ­когнітивні порушення у пацієнтів із церебральною мікроангіопатією можуть зменшуватися разом зі зниженням ознак безсоння. За допомогою кореляційного аналізу вони також виявили, що поліпшення концентрації та здатності до відтворення інформації корелювало з підвищенням якості сну. Феномен ефективного лікування безсоння, що зумовлює ­поліпшення когнітивних функцій, також спостерігався і в попередніх дослід­жен­нях (Miro etal., 2011; Wilckens etal., 2016).

Наприклад, у дослід­жен­ні J. Wang etal. (2020) вста­новлено, що лікування тразодоном зменшувало денну сонливість і тривожність у пацієнтів із церебральною мікроангіопатією, що теж може пояснити поліпшення ког­нітивних функцій.

Висновки

Терапія тразодоном у низькій дозі сприяла подовженню періодів безперервного та повільно­хвильового сну, а також поліпшувала концентрацію та здатність до відтворення інформації в осіб із цереброваскулярною мікроангіо­патією та коморбідним безсонням.

Рівень ­захворюваності на безсоння у ­пацієнтів із церебро­васкулярною мікроангіопатією є високим, ­результати проведеного досліджен­ня підтверджують доцільність викорис­тання тразодону в ­низькому дозуванні для таких хворих і надають попередні ­докази для визначення нових терапев­тичних цілей ­препарату. Як зазначають автори, побічні ефекти при застосуванні тразодону в осіб похилого віку були нечастими.

Отже, потенційний сприятливий ефект тразодону щодо конкретних когнітивних доменів може бути корисним як для осіб похилого віку з порушеннями ­когнітивних функцій, так і для пацієнтів із цереброваскулярною мікро­ангіопатією.

Підготувала Наталія Купко