Фармакотерапія нейропатичного болю: особливості дозування та титрування дози

Нейропатичний біль як наслідок ураження або захворювання соматосенсорної нервової системи може спричинити порушення сну, підвищену тривожність, депресію. До вашої уваги представлено огляд публікації R. Freynhagen et al. «Pregabalin for neuropathic pain in primary care settings: recommendations for dosing and titration» видання Postgraduate Medicine (2021; 133 (1): 1–9), метою якої є допомога лікарям загального профілю в ефективній адаптації рішень щодо призначення фармакотерапії і підбору дозувань препаратів пацієнтам із нейропатичним болем.

Нейропатичний біль, як правило, призводить до значного навантаження на систему ­охорони здоров’я (Scholz etal., 2019). Так, за даними епідеміологічних досліджень (які можуть бути, до речі, заниженими), 7–10 % загальної популяції страждають на нейропатичний біль (Colloca etal., 2017).

Попри безліч варіантів лікування, як свідчать ­отримані дані, багато пацієнтів із нейропатичним болем залишаються недіагностованими, нелікованими взагалі або лікованими неадекватно (Torrance etal., 2013).

Відповідно до даних нещодавно проведеного в Катарі дослід­жен­ня, близько у 80 % пацієнтів із болісною діабетичною периферичною нейропатією (частою причиною нейропатичного болю) не був раніше встановлений діаг­ноз і вони не отримували належного лікування (Rosen­berger etal., 2020).

Крім того, дані щодо недостатньої ­діагностики та/або неадекватного лікування були отримані й в інших ­країнах (Dworkin etal., 2012; Malik etal., 2017).

За результатами опитування в країнах Південно-Східної Азії, лікарі не надають діагностуванню та лікуванню діабетичної периферичної нейропатії належної значущості (Malik etal., 2017).

Для поліпшення результатів лікування ­нейропатичного болю важливо проводити ранню діагностику за допомогою перевірених скринінгових інструментів, а також ретельне фізичне обстеження таких пацієнтів (Haanpää etal., 2011; Finnerup etal., 2013; Freynhagen etal., 2020).

Тобто важливо ­використовувати адекватні ­скринінгові інструменти, наприклад за допомогою методу, відомого як «монофіламент 10 г», мож­ливо виявляти ­прогресуючу нейропатію великих ­волокон, але не болісну нейропатію, опосередковану C-­волокнами (Malik etal., 2020).

Спеціальна група з нейропатичного болю (NeuPSIG) Міжнародної асоціації з вивчення болю (IASP, 2019) реко­мендує прегабалін як засіб лікування першої лінії для пацієнтів із нейропатичним болем, поряд з іншими терапевтичними препаратами, зокрема ­трициклічними антидепресантами, інгібіторами зворотного ­захоплен­ня серотоніну та норадреналіну й габапентином (Scholz etal., 2019).

Однак лікарі загальної практики або первинної ­ланки медичної допомоги можуть бути недостатньо ­обізнаними щодо призначення та/або титрування засобів, які застосовують для лікування хронічного нейро­патичного болю (Viñas-Bastart etal., 2019).

Сьогодні, як зазначають вчені, бракує даних клінічних досліджень, які б допомогли фахівцям ­визначити оптимальну схему терапії для кожного конкретного ­пацієнта (Colloca etal., 2017).

Як наслідок, на практиці пацієнти часто ­отримують ­лікування препаратами, що мають нижчі дози, ніж реко­мендовані (Hirakata etal., 2018).

Наприклад, за ­отриманими даними ­спостережного дослід­жен­­ня, яке провели у Великій Британії, ­прегабалін загалом призначали відповідно до інструкції, хоча ­середня ­добова доза препарату для лікування нейропатичного болю ­становила 158 мг/добу, що відповідає саме нижній межі рекомендованого діапазону дозувань вказаного лікарського засобу (150–300 або 600 мг/добу, залежно від показань) (Інструкція для медичного застосу­вання препарату [прегабалін]).

В інших країнах, зокрема США, Індії та Японії, початкова та підтримувальна дози прегабаліну часто ­також були нижчими за рекомендовані (Kamble etal., 2017; White etal., 2018; Hirakata etal., 2018).

Підбір і титрування дози прегабаліну

Проблеми, пов’язані з дозуванням та дотриманням схеми лікування

Субоптимальне дотримання призначеної терапії є комплексним результатом чинників, що стосуються як пацієнта, так і лікаря (WHO, 2003). Лікарі припиняють призначати, а пацієнти не дотримуються вимог і/або припиняють терапію хронічного ­нейропатичного болю з різних причин, наприклад:

• брак аналгетичної ефективності;
• незручна частота дозування;
• побоювання, що потенційні побічні дії не ­гарантують очікуваної користі знеболення та/або страх ­розвитку залежності (McDonnell and Harmon, 2020).

Прихильність до терапії є одним із головних чинників, що визначає її успіх. Для поліпшення комплаєнсу лікування на момент призначення препарату лікар має ­надати пацієнтові ключову інформацію щодо застосування фармако­терапії та будь-яких можливих побічних реакцій (Martin etal., 2005).

Власне, фармакокінетичний профіль прегабаліну може бути використаний як допоміжний засіб для ­поліпшення прихильності до лікування, оскільки препарат має лі­нійну та передбачувану фармакокінетику: біодоступність > 90 %, незначний метаболізм у печінці, не зв’язується з білками плазми (Ben-Menachem, 2004).

Отже, прегабалін має низький потенціал для взаємодії з лікарськими засобами. Зокрема, слід інформувати паці­єнта про лінійне співвідношення дози-ефективності та низький ризик органоспецифічної токсичності вказаного засобу (але треба врахувати, що пацієнтам із нирковою недостатністю рекомендовано коригування дози).

Як зазначають дослідники, побоювання пацієнтів щодо препаратів для конт­ролю болю можуть ­змушувати їх уникати вищих дозувань препарату або навіть пов­ністю припиняти терапію (McDonnell etal., 2020).

Занепокоєння щодо можливих побічних дій за ­такого втручання також може призводити до того, що лікарі призначатимуть недостатні дозування препарату або ­пацієнти не дотримуватимуться відповідних ­призначень (McDon­nell and Harmon, 2020).

Щоб уникнути потенційного впливу браку інформації (або дезінформації) про збереження небажаних реакцій, фахіфці до початку лікування мають ­повідомити про строки купірування болю та ознаки багатьох загаль­них побічних ефектів (Huffman etal., 2017).

Наприклад, за результатами об’єднаного аналізу ­даних 14 клінічних досліджень, найпоширенішими ­побічними ефектами, пов’язаними із застосуванням ­прегабаліну, були запаморочення та сонливість, які ­часто виникали впродовж першого тижня лікування, але надалі їх виразність зменшувалася і здебільшого зникала вже протягом одного місяця від початку ­лікування (Arnold etal., 2017).

Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA, 2008) також опублікувало поперед­жен­ня щодо підвищеного ­ризику суїцидальних намірів і поведінки осіб, які ­отримували проти­епілептичні препарати (ПЕП), що ґрунтується на ана­лізі даних низки досліджень (Roth etal., 2010, 2012).

Оцінюючи співвідношення ризику суїци­дальних ­думок / поведінки та нелікованих захворювань для кожного пацієнта, слід попереджати про це як пацієнтів, так і членів їхніх родин ще до початку терапії ПЕП, ­зокрема і прегабаліном.

Потенційним бар’єром для досягнення комплаєнсу та дотримання рекомендованих терапевтичних дозувань знеболювальних препаратів є занепокоєння щодо ­ризику зловживання та розвитку залежності (McDonnell etal., 2020). Хоча сучасні дані свідчать, що у пацієнтів, які раніше не зловживали наркотичними речовинами, ризик розвитку залежності через застосування прегабаліну є низьким (Evoy etal., 2017).

R. Freynhagen etal. зазначають, що передозування прегабаліну зазвичай не призводить до серйозної токсич­ності, а лише спричиняє седацію та, зрідка, судоми, якщо препарат не поєднують з опіоїдами або іншими заспокійливими засобами, зокрема бензодіазепінами (Elliott etal., 2017; Gomes etal., 2018).

Рекомендовано уникати застосування ­габапентиноїдів у пацієнтів із розладами, спричиненими вживанням психо­активних речовин, в анамнезі; у разі потреби в такому використанні має здійснюватися суворий конт­роль щодо дотримання відповідних призначень.

Забезпечення комплаєнсу лишається багатогранною проблемою; постійне навчання, мотивація та підтримка пацієнтів є ключовими чинниками для його поліпшення (WHO, 2003). Важливо регулярно спілкуватися з пацієнтом для підтримання приймання прегабаліну в оптимальному дозуванні, особливо за наявності в нього множинних супутніх захворювань, що передбачають складні схеми застосування препаратів.

Початкова терапія прегабаліном і коригування дози

Для певних категорій пацієнтів автори рекомендують починати терапію прегабаліном із низьких доз, повільно титруючи їх до терапевтичних; це так званий підхід «low and slow» — «початок із ­низьких доз і повільне ­підвищення дозування» (Daugh­ton and Ruhoy, 2013).

Як зазначають дослідники, за хорошої переносимості терапії дозування можна поступово збільшувати що­тижня, щоб досягти максимальної клінічної відповіді.

На думку R. Freynhagen etal., починати терапію прега­баліном слід із приймання препарату ввечері, під час їди. Для деяких пацієнтів однієї дози препарату (150 мг) увечері буде достатньо для належного конт­ролю болю та/або поліпшення сну з мінімальними побічними ефектами (Arnold etal., 2017).

Ті пацієнти, які потребують титрування до вищих дозувань препарату, можуть додавати денну дозу до вечір­ньої. У ­такому разі рекомендовано підхід «асиметричного дозування» з більшою дозою ввечері, що допомагає зменшити розвиток побічних явищ упродовж дня.

Вчені акцентують на тому, що існує взаємозалежність між якістю сну та болем, а прегабалін поліпшує якість сну, подовжуючи його «швидку» фазу, що має найбільший ефект відновлення (Roth etal., 2016).

Наприклад, за результатами 16 досліджень щодо ефективності прегабаліну в пацієнтів із ­нейропатичним ­болем, поліпшення сну пов’язане зі значним опосередко­ваним впливом на зменшення показників болісних відчуттів (Vinik etal., 2014).

У разі призначення препаратів центральної дії, ­зокрема прегабаліну, ейфорія є одним із частих побічних ефектів, який слід конт­ролювати після початку лікування. ­Відомо, що зведений аналіз даних > 13 тис. пацієнтів підтвердив взаємозв’язок лікування прегабаліном і ранньої реакції на нього у пацієнтів, які повідомляли про ейфорію (Parsons etal., 2019).

Оскільки ці повідомлення були зроблені на початку ліку­вання, інформацію слід брати до уваги, щоб усунути необхідність припинення лікування або зниження дози прегабаліну в осіб, які відповідають на лікування.

Інформуючи пацієнта стосовно очікуваної ефективності терапії (а також побічних реакцій), дотримуючись підходу «початок із низьких доз і повільне підвищення дозування», можна за повідомленнями ­пацієнта визначати оптимальний темп титрування.

За отриманими результатами сукупного ­дослід­жен­ня даних ­шести клінічних досліджень із гнучким дозуванням ­прегабаліну для лікування нейропатичного болю, більша ­частка осіб, які перейшли на приймання вищих доз, досягла ефекту зменшення болю порівняно з тими, хто продовжував застосовувати препарат у нижчій дозі  —50 і 30 % відповідно (Serpell etal., 2017).

Необхідно пам’ятати, що призначення прегабаліну в субтерапевтичних дозах може призвести до передчасного припинення приймання препарату. Титрування дозування препарату здійснюють для досягнення допустимої та ефективної дози, до 300 або навіть 600 мг/добу (залежно від терапевтичних показань) із подальшим її підтриманням.

Поліпшення комплаєнсу лікування

Завдяки застосуванню підходу повільного титрування лікарі мають змогу керувати очікуваннями пацієнтів, ­обговорюючи загальні побічні дії та пояснюючи, що причиною повільного титрування є оптимізація пере­но­си­мості, моніторинг небажаних реакцій для досягнення оптимальної ефективної дози.

Для прегабаліну, як зазначають дослідники, було продемонстровано пропорційну дозі дієвість при ­лікуванні нейропатичного болю, тому таким пацієнтам слід ­знати, що вони ­можуть не досягти одразу оптимального терапевтичного ефекту за вказаного підходу і що терапев­тичні пере­ваги щодо сну часто передують полегшенню болю (Roth etal., 2016).

Адже пацієнти, які ще не приймають оптимальної дози препарату, можуть занадто рано зробити висновок про неефективність прегабаліну та зупинити лікування.

Лікар має інформувати пацієнта щодо розвитку під час терапії прегабаліном таких загальних побічних реакцій, як запаморочення, розмитість зору, сухість у роті, сонливість і проблеми з концентрацією уваги, наголошуючи на тому, що вони часто є тимчасовими й виникають лише впродовж перших 2–4 тижнів лікування.

Можливе збільшення ваги у пацієнтів молодшого віку з нижчим вихідним індексом маси тіла може виникнути пізніше за інші загальні побічні ефекти (> 56 днів). За результатами об’єднаного аналізу даних понад 40 досліджень, 82 % пацієнтів не зазнали значної зміни ваги при застосуванні прегабаліну (Cabrera etal., 2012).

Повідомляючи пацієнту про потенційні побічні дії фармакотерапії, слід акцентувати увагу на значущості збереження прихильності до лікування для досягнення найкра­щої реакції / ефекту.

Коригування схеми лікування

Якщо пацієнт не виявляє відповіді на отримуване лікування прегабаліном за достатньої дози (щонайменше 300 мг) упродовж 6 тижнів, або якщо спостерігаються серйозні побічні явища, терапію слід припинити та спробувати інші засоби першої лінії.

Як зазначають вчені, перехід на габапентин (і ­навпаки) може бути потенційним варіантом, оскільки є дані, що пацієнти, яких перевели з одного габапентиноїду на інший, як за монотерапії, так і в поєднанні з іншими аналгетиками, мали суттєві та клінічно значущі показники поліпшення щодо полегшення болю та зменшення супутніх симптомів (Agarwal and Elsi, 2017).

P. McQuoid (2019) узагальнив три підходи до переведення між габапентиноїдами:

1) зупинка / старт — прийняти останню дозу прега­баліну на ніч і розпочати застосування цільової дози ­габапентину наступного дня;

2) зупинка / початок підходу із 4-денним перехресним зменшенням дози — приймати 50 % дози прегабаліну і 50 % цільової дози габапентину протягом 4 днів, потім припинити приймання прегабаліну та розпочати застосу­вання цільової дози ­габапентину;

3) знижувати дозування прегабаліну, а потім ­поступово титрувати дозу габапентину.

Однак слід мати на увазі, що за різкого ­припинення ­застосування як габапентину, так і прегабаліну спостерігався синдром відміни; тому дози препаратів слід зменшувати поступово (наприклад, упродовж 3–7 днів).

У разі виникнення серйозних побічних явищ (набряк Квінке, реакції гіперчутливості) пацієнту слід рекоменду­вати негайне припинення застосування прегабаліну та звернутися по медичну допомогу.

Тоді як у разі збільшення маси тіла, якщо терапев­тична користь перевищує шкоду від нього, а ­пацієнт бажає продовжувати лікування, необхідно ­розглянути альтер­нативні підходи для обмеження набору ваги. Це особливо актуально для пацієнтів із діабетом, де зрос­тає кількість варіантів терапії (агоністи рецепторів до глюкагоно­подібного пептиду-1 [GLP-1] або інгібітори натрій­залежного транс­портера глюкози), які можуть ­допомогти позбу­тися ­зайвої ваги (Pereira and Eriksson, 2019).

Натомість у разі розвитку периферичного набряку ­необхідно зменшувати та припиняти приймання прегаба­ліну. Для пацієнтів із супутніми захворюваннями або осіб похилого віку можуть знадобитися деякі постійні корекції дози.

Пацієнти літнього віку або особи з неврологічним ­захворюванням / порушенням ходи можуть бути вразливими до падінь під час початку лікування прегабалі­ном (наприклад, через запаморочення), і тому потребу­ють нижчої загальної дози вказаного препарату для досягнення оптимальної користі.

Крім того, інформація для медичного застосування лікарського засобу рекомендує зниження дози на 50 % у пацієнтів із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації 30–60 мл/хв. Відомо, що гемодіаліз виводить близько 50–60 % прегабаліну; отже, після проведення такої процедури зазвичай рекомендовано ­приймати ­додаткові дози препарату.

Додавання супутньої терапії

Прегабалін виводиться у майже незміненому вигляді із сечею, зазнає незначного метаболізму; не ­встановлено його зв’язування з білками плазми, що свідчить про ­низьку ймовірність взаємодії з лікарськими засобами.

R. Freynhagen etal. зазначають, що у їхній клінічній практиці пацієнти, зокрема й похилого віку, не ­відчували клінічно значущих взаємодій між прегабаліном та ­іншими препаратами, що потенційно робить його хорошим кандидатом для застосування за комбінованої терапії.

Пацієнти, які мають часткову відповідь на монотерапію прегабаліном (у максимальній переносимій дозі), можуть отримати користь при супутньому лікуванні додатковим рекомендованим засобом першої чи другої лінії терапії нейропатичного болю (Freynhagen etal., 2020).

Якщо пацієнт одночасно приймає тіазолідиндіонові протидіабетичні засоби, слід консультувати його ­стосовно можливого адитивного ефекту щодо набряків і збіль­шення ваги. Також необхідно уникати застосування будь-­якого препарату, що зумовлює периферичні набряки, ­як-от піоглітазон і росіглітазон.

У разі поєднання прегабаліну з препаратом, який ­також може викликати запаморочення, пацієнтів слід інфор­му­вати про можливість цього побічного ефекту та заохочувати до підходу «початок із низьких доз і повільне підви­щення дозування».

Часто у клінічній практиці прегабалін приймають разом з іншими препаратами, оскільки для досягнення або додаткового корисного ефекту, або зменшення побічних дій, пов’язаних з одними ліками, необхідні два або ­більше препарати. Автори не радять додавати супутню терапію для пацієн­тів, які продемонстрували повну відповідь на лікування прегабаліном, а також для тих, хто не отримав очікуваного ефекту. Зокрема, в останньому випадку слід запропо­нувати альтернативну рекомендовану терапію.

Можливий вплив препарату на керування транспортом

Ліки, що відпускають за рецептом, пов’язані з унікальною проблемою: забезпечити терапевтичну користь без шкоди для безпеки пацієнта або безпеки водіїв. ­Зокрема, є певна стурбованість щодо можливого ­впливу рецептурних препаратів на керування транспортним засобом та когнітивні функції.

Вчені наголошують, що деякі препарати центральної дії можуть негативно позначатися на психомоторній або розумовій діяльності; цей вплив може посилитися у пацієнтів, які приймають інші рецептурні ліки або психо­активні речовини (Freynhagen etal., 2016).

Слід збалансовувати потребу в знеболенні та в дотриманні безпеки на дорогах. За даними досліджень, прега­балін не погіршує показників ­керування транспортним засобом, лише незначно зменшуючи тренувальні ефекти під час експериментів з імітації водіння, навіть у поєднанні з оксикодоном (Savage etal., 2008).

Як зазначено в інструкції для медичного ­застосування лікарського засобу, серед загальних побічних дій приймання прегабаліну — запаморочення, сонливість, пору­шення здатності керувати транспортними ­засобами та працювати з механізмами.

Зважаючи на це, лікар має рекомендувати таким паці­єнтам не керувати автомобілем, доки не буде ­доведено, що приймання прегабаліну не позначається негативно на їхніх психічних, зорових та/або рухових показниках.

У клінічній практиці за наявності побічних реакцій здатність до керування транспортним засобом має базува­тися на щоденному індивідуальному ­оцінюванні само­го пацієнта.

Також слід попередити пацієнта, що він не має керу­вати транспортним засобом у разі зміни дозування або додавання будь-яких супутніх ліків із подібним ­профілем побічних ефектів і протягом принаймні одного ­тижня після цього, щоб організм пристосувався до нового стабільного дозування.

Нині універсального підходу чи законодавчого регулювання питання щодо керування транспортом при ­фармакотерапії немає, тож ­лікар залишається відповідальним за інформування ­пацієнта про необхідність будь-яких обмежень щодо таких дій.

Припинення терапії

Даних щодо різкого припинення лікування прегабаліном, як зазначають дослідники, бракує. Але відомо, що негайне скасування терапії препаратами ­центральної дії може призвести до синдрому відміни, зокрема до без­соння, нудоти, головного болю, діареї, тривожності та гіпер­гідрозу.

Оскільки прегабалін належить до ПЕП, припинення тера­пії може різко змінити поріг судомної готовності у пацієнтів зі схильністю до епілепсії.

Саме повільне зменшення дозування препарату може допомогти організму адаптуватися і зменшити ризик ­синдрому відміни. Індивідуальні терміни залежатимуть від того, як довго пацієнт вживав препарат, наскільки вели­кою була доза та від його фізіологічних чинників, як-от вік, стать і маса тіла. У пацієнтів, які приймали прегабалін короткочасно в менших дозуваннях, симптоми від­міни терапії є мінімальними, і зазвичай достатньо ­одного тижня, щоб препарат повністю вивести з ­організму (Bock­brader etal., 2010).

Висновки

Прегабалін може бути рекомендований як препарат першої лінії для лікування нейропатичного болю. Його ефективність і хорошу переносимість переконливо доведено у клінічній практиці. Нині існує проблема недодіаг­но­стування та субтерапевтичного дозування препарату.

Для досягнення оптимального балансу між відповіддю на отримувану терапію та її переносимістю R. Freynhagen et al. рекомендують лікарям загальної практики та первинної ланки медичної допомоги призначати прегабалін і тит­рувати його дозування відповідно до принципу — ­повільне підвищення дозування та початок із невисоких доз, зважаючи на клінічні реакції пацієнта та ­забезпечуючи у такий спосіб реа­лістичні очікування результатів лікування та ­усві­домлення пацієнтами наявності ­потенційних побічних дій.

Підготувала Наталія Купко