Атипові антипсихотики для лікування пацієнтів із біполярною депресією

За встановлення в пацієнта депресії слід обов’язково визначати, якою вона є — уніполярною (характерною для великого депресивного розладу) чи біполярною (зазвичай у рамках біполярного афективного розладу). Критерії діагностування біполярної депресії мають певні особливості, а її лікування потребує пошуку нових підходів, оскільки застосування традиційних антидепресантів не дає змоги досягти бажаного ефекту. До вашої уваги представлено огляд статті M. Bourin «Quetiapine as the pharmacological treatment of bipolar depression», опублікованої у виданні Clinical Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics (2020; 1(2): 1009), у якій підсумовано дані використання атипових антипсихотиків для лікування пацієнтів із біполярною депресією.

У Діагностичному та статистичному посібнику з психічних розладів 4-го і 5-го видань (­DSM-IV та DSM-5) біполярний афективний розлад (БАР)визначають як комплексний афективний психічний ­розлад, що включає повторювані (гіпо-)маніакальні, ­депресивні, змішані афективні епізоди, резидуальні ­афективні симптоми при інтермісії, симптоми рецидивів афек­тивних епізодів, неафективні ­коморбідні розлади ­психіки та поведінки.

Виділяють два основні типи біполярного афективного розладу: I — визначається наявністю щонайменше ­одного епізоду манії; II — щонайменше одного епізоду гіпоманії та депресії. Біполярна депресія ставить перед клініцис­тами подвійну — клінічну та терапевтичну — проб­лему. ­Клінічне розпізнавання біполярної депресії все ще значною мірою залишається недостатнім, оскільки занадто часто фахівці характеризують її як ­уні­полярну.

Як зазначають дослідники, наявність (гіпо-)маніакального або змішаного епізоду іноді важко визначити в анам­незі життя пацієнта, адже за більшості випадків біполярного афективного розладу депресивні епізоди пере­важають маніакальні як за інтенсивністю, так і за тривалістю (Bou­rin, 2017).

З іншого боку, такі пацієнти рідко ідентифікують свої (гіпо-)­­маніакальні епізоди як патологічні, проте охоче пам’ятають їх як «особливо хороші часи» у ­житті. Тому оцінювання таких епізодів особами з оточення може допомогти при встановленні діагнозу.

Усі пацієнти з БАР мають певну історію ­повторюваних епізодів патологічних станів настрою, що характеризуються симптомами манії або депресії та періодично змінюються періодами відносно нормального настрою.

Діагностичні критерії біполярної депресії, як зазначає автор, є такими ж, як визначені в DSM-IV та DSM-5 для великого депресивного епізоду. Хоча біполярній депресії, судячи з усього, притаманні відносно специфічні ­клінічні ознаки, що в будь-якому випадку мають привернути ­увагу клініциста. Зокрема, для діагностики біполярної депресії при біполярному афективному розладі II типу потрібна наявність хоча б одного перенесеного раніше або поточного гіпоманіакального епізоду і перенесеного раніше або поточного великого депресивного епізоду.

Епізод біполярної депресії діагностують за наяв­ності ≥ 5 із нижченаведених симптомів протягом 2 тижнів (­зокрема, пригнічений настрій або втрата інтересу чи задово­лення наявні майже щодня):

• депресивний настрій;
• втрата інтересу або задоволення;
• зменшення/збільшення маси тіла;
• безсоння/гіперсомнія;
• зниження самооцінки, втрата впевненості;
• зниження енергії, підвищена стомлюваність;
• безпричинний осуд себе, відчуття провини;
• погіршення здатності концентруватися чи обмірковувати;
• суїцидальні думки;
• значний дистрес чи знецінення.

Суїцидальний ризик є вищим за біполярної депресії, ніж за уніполярної, — майже вдвічі, якщо йдеться про біполярний афективний розлад II типу (Tandon, 2015).

Накопичені протягом тривалого періоду дані свідчать не на користь застосування класичних ­антидепресантів для лікування пацієнтів із біполярною депресією (Bourin, 2017).

Різні терапевтичні стратегії

Нині однією з найкритичніших проблем для ­клініцистів щодо ведення пацієнтів із біполярною депресією є відсутність консенсусу з вибору стратегій її ­лікування.

Відповідно до останніх міжнародних настанов Британської асоціації психофармакологів (BAP), як зазначають дослідники, вибір лікування першої лінії обмежений лише двома ­стратегіями: застосуванням кветіапіну або ­ламотриджину (обидва препарати використовують як ­монотерапію) (Goodwin etal., 2016).

Інші міжнародні рекомендації пропонують використовувати як першу лінію терапії «класичні» стратегії: наприклад, літій як монотерапію або в поєднанні із селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну; комбінацію літій + вальпроат/вальпроєва кислота; або інноваційні стратегії: монотерапію ламотриджином, моно­терапію кветіапіном, комбінацію оланзапін + ­флуоксетин (Lam etal., 2009).

Порівняння цих різних терапевтичних підходів за допомогою метааналізу даних 19 досліджень продемонструвало, що найкращий рівень доказовості щодо ­лікування біполярної депресії спостерігається при монотерапії кветіапіном або при застосуванні комбінації оланзапін + флуоксетин (Vieta etal., 2010).

Результати застосування літію, ламо­триджину, арипіп­разолу та ­пароксетину суттєво не відрізнялися від ­плацебо з ­погляду ефективності.

Механізм дії кветіапіну

Кветіапін має сильну спорідненість до серотонінових рецепторів 5HT1A та 5HT2A та дофамінових ­рецепторів D1 та D2 (Prieto etal., 2010).

Антагонізм препарату щодо D2 зумовлює вплив препарату на психотичні симптоми та здатність контролювати настрій. Висока селективність кветіапіну щодо ­рецепторів 5НТ2А, блокування яких сприяє вивільненню дофаміну в певних ділянках мозку (префронтальна кора і нігростріатарний шлях), забезпечує толерантність щодо екстрапірамідної дії та краще сприяє збереженню виконавчих функцій, ніж при застосуванні звичайних нейролептиків. Як відомо, кветіапін має сильну спорідненість до рецепторів 5HT1A, активація яких, ­імовірно, відповідає за сприятливий вплив на настрій, тривогу та когнітивну функцію (Newman-Tancredi, 2010).

Препарату притаманна також спорідненість до гістамінергічних Н1-рецепторів (що зумовлює анксіоліз, ­седацію та підвищений апетит), а також до α1-адренер­гічних рецепторів (результатом чого можуть бути запаморочення й гіпотонія) та меншою мірою — до мускаринових рецепторів 1-го типу (що спричиняє сухість у роті), а от афінності до холінергічних рецепторів кветіапін не має.

Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, відіграє важливу роль у профілі ефективності лікарського ­засобу. Окрім того, що він, як і кветіапін, має спорідненість до рецепторів 5HT2, D1 та D2, йому притаманна також сильна афінність до транспортера норадреналіну (NET) (Cross etal., 2016). Цей потужний норадренергічний ефект, імовірно, ­зумовлює ефективність кветіапіну щодо симптомів депресії у пацієнтів із біполярним афективним розладом: константа дисоціації щодо зв’язування з рецепторами (кое­фіцієнт Ki; чим він нижчий, тим вищою є спорідненість) для норкветіапіну становить 12. Наприклад, Ki для нортриптиліну дорівнює 1,49–21; для венлафаксину — 1060–6310; для оланзапіну — > 10 000 (Lуpez-Muсoz and Alamo, 2013).

Ефективність кветіапіну при біполярній депресії

Ефективність кветіапіну при лікуванні депресивних ­епізодів, пов’язаних із біполярним афективним розладом I або II типу, було встановлено в кількох рандомізованих конт­рольованих клінічних дослід­жен­нях.

У конт­рольованому плацебо дослід­жен­ні з використанням літію (серологічні показники вмісту ­препарату в плазмі крові — від 0,6 до 1,2 мекв/л), що тривало 8 тижнів, учасники — 802 особи з біполярним ­афективним розладом I або II типу, приймали кветіапін у дозі 300 або 600 мг (Young etal., 2010).

Відомо, що з першого тижня лікування кветіапін статистично достовірно зменшував ознаки депресії, і цей ефект зберігався впродовж решти восьми тижнів ­досліджен­ня. Натомість застосування літію суттєво не ­відрізнялося від ­ефекту плацебо. Через вісім тижнів у групі терапії кветіа­піном 70 % ­пацієнтів ­перебували в стадії ремісії, тоді як у групі ­лікування літієм цей показник становив 62 %, а в ­групі приймання плацебо — 56 %.

Зокрема, у чотирьох інших восьмитижневих клінічних дослід­жен­нях за участю пацієнтів із біполярною депре­сією було підтверджено ефективність кветіапіну в дозуваннях 300 і 600 мг/добу щодо симптомів депресії, причому збільшення дозування препарату до 600 мг не давало додаткових переваг ­порівняно з прийманням 300 мг (Young etal., 2013).

Автор зазначає, що за окремих випадків біполярної ­депресії, які важко піддаються лікуванню, нерідко постає питання про застосування терапевтичних ­комбінацій. Що стосується поєднання кветіапіну з іншими препаратами, то наявних даних усе ще недостатньо, щоб ­можна було зробити остаточні висновки.

Дані пошукового дослід­жен­ня за участю 232 пацієнтів із біполярним афективним розладом, яке проводили протягом чотирьох років у реальних умовах (із ретельним спостереженням і мінімальним впливом на учасни­ків), підтвердили, що подвійна терапія (комбінацією літій + кветіапін) була ефективнішою для запобігання рецидиву, ніж комбінована терапія літієм і вальпроатом або ж монотерапія літієм, вальпроатом чи ламотриджином (Altamura etal., 2008).

Монотерапія кветіапіном також була ефективною у пацієнтів із гострою біполярною депресією та для профілак­тики переходу до манії/гіпоманії (Suttajit etal., 2014).

Переносимість препарату

Поширеними побічними ефектами, про які ­повідомляли під час дослід­жен­ня ефективності кветіапіну, є сухість у роті, сонливість, седація, збільшення маси тіла (у серед­ньому від 1,5 до 3 кг) та диспепсія.

Близько у 10 % пацієнтів спостерігали підвищення ­рівня тригліцеридів і загального холестерину в сироватці крові (найчастіше при підвищеному рівні ­холестерину ліпопротеїнів низької щільності та ­нижчому рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності).

Зокрема, у 1–10 % пацієнтів було виявлено ­підвищення ­рівня глюкози в крові. Дуже рідко дослідники ­фіксували дані про подовження інтервалу QT за значних передозувань кветіапіну (Garver, 2000).

Висновки

Підсумовуючи, автор зазначає, що особливий профіль психофармакологічної дії кветіапіну та його активного ­метаболіту норкветіапіну зумовлюють переваги ­препарату при лікуванні пацієнтів із гострою біполярною депресією. Щодо безпеки застосування препарату, як зауважує ­автор, наявність ризику метаболічного синдрому притаманна всім представникам класу атипових нейролептиків. Оскільки на початку лікування кветіапіном у пацієнтів можуть спостерігатися седація та ортостатична ­гіпотензія, доречним було б проведення поступового титрування дозу­вання препарату.

Накопичені натепер дані щодо оцінювання користі та ризику застосування вказаного препарату, а також ­результати метааналізів і порівняння з іншими стабілізаторами настрою, на думку автора, дають усі підстави вважати кветіапін препаратом першої лінії для невід­клад­ного лікування депресії.

Лікування антипсихотиком із пролонгованим вивільненням жінок середнього віку з великим депресивним розладом

Наявність вазомоторних симптомів та інших скарг, пов’язаних із мено­паузою, може мати негативний вплив на якість життя та загальне функціонуван­ня. Безпека довготривалої гормональної терапії досі залишається дискусійним ­питанням, що зумовлює необхідність розроб­лення негормональних стратегій для ліку­вання жінок середнього віку. Дані проведених ­досліджень також свідчать, що передмено­паузальний ­період може бути пов’язаний із більшим ризиком ­розвитку в жінок середнього віку ­нових ­епізодів ­депресії, або її рецидивів (de Kruif et al., 2016; Bromberger and Epperson, 2018; Raglan et al., 2020).

Представляємо до вашої уваги попередній аналіз результатів дослід­жен­ня C. N. Soares etal. (2020), присвяченого ­вивченню ефектів кветіапіну з пролонгованим вивільненням у жінок із великим депресивним розладом у періоди перед- та постменопаузи, який було опубліко­вано у ­статті «Midlife women with major depressive disorder: effects of quetiapine extended-release on mood, sleep and menopause-related symptoms» інтернет-­видання Cambridge University Press.

Відкрите ­дослід­жен­ня ­ефективності кветіапіну з пролонгова­ним вивільненням (150–300 мг/добу) тривало вісім тижнів. Жінки віком від 40 до 60 років (період перед- і постменопаузи), які страждають на великий депресивний розлад та мають симптоми, пов’язані з менопаузою, були відібрані для приймання плацебо протягом двотижневої фази. ­Аналізували первинний показник результату (тобто зміни ознак депресії) за шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (шкала MADRS). До того ж вивчали: показники за шкалою оцінювання депресії Гамільтона (HAM-D); симптоми, ­пов’язані з мено­паузою (за шкалою ­вираженості клімактеричного ­синдрому Гріна — GCS); показники за шкалою ­загального клінічного враження (CGI-S); характе­рис­тики сну (оцінені за Пітс­бурзьким ­індексом якості сну — PSQI) і вплив нападоподібних відчуттів жару (припливів) на ­щоденне функціонування (за опитувальником оцінювання ступеня впливу припливів на повсякденну активність — HFRDIS).

Тридцять дев’ять жінок (середній вік 49,3 ± 4,3 року) були включені до фази приймання плацебо. Із них 25 відповідали критеріям включення до восьми­тижневого дослідження ефективності кветіапіну пролонгованого ­вивільнення. Проведений проміжний аналіз результатів (із використанням останніх задоку­ментованих значень — LOCF) уміщував дані щодо 18 жінок, які отримували лікування кветіапіном із пролонгованим вивільненням протягом чотирьох-­восьми тижнів (медіана загальних балів за MADRS на початковому рівні дорівнювала 28 ± 6,1 бала; медіана фінальних значень дозування кветіапіну з пролонгованим вивільненням — 200 мг/добу). Наприкінці дослід­жен­ня 13 із 18 (72,2 %) учасниць досягли ремісії (загальний бал за MADRS < 10 балів). Було продемонстровано значуще зниження ­загальних показників за шкалами MADRS (p < 0,001) і HAM-D (p < 0,001).

Лікування кветіапіном із пролонгованим вивільненням сприяло ­зменшенню проявів, пов’язаних із менопаузою, про що свідчило зниження загальних балів за шкалою GCS (р < 0,001), а також показників вираженості психологічних (р < 0,001), вазо­моторних (р = 0,001) та соматичних (p = 0,001) скарг, ­які оцінювали за критерієм Вілкоксона.

Кветіапін із пролонгованим вивільненням сприяв зменшенню ознак сексуальної дисфункції, пов’язаної з мено­паузою, що підтвердили зміни відповідних показників за підшкалами CGS (p = 0,06). ­Також спостерігали значуще ­скорочення загального ­тягаря, пов’язаного з вазомоторними симптомами, а саме зниження показників за шкалою HFRDIS (р < 0,001). Показники ефективності сну (­зокрема, оцінюваної самими паці­єнтками) та щоденних порушень сну значуще поліпшилися внаслідок лікування ­кветіапіном із пролонгованим вивільненням (р < 0,001 для всіх підпунктів PSQI).

Це одне з перших досліджень щодо вивчення ефективності кветіапіну з пролонгованим ­вивільненням для лікування великого депресивного ­розладу в жінок у період перед- та постмено­паузи. Така фармакотерапія сприяла зменшенню не лише ознак депресії, але й вазомоторних симптомів і скарг на ­порушення сну.

На думку авторів, для кращого вивчення предикторів відповіді на терапію кветіа­­піном із пролонгованим вивільненням та ефективності вказаного препарату в пацієнток цієї популяції необхідне проведення більш масштабних рандомізованих досліджень із конт­ролем плацебо.

Підготувала Наталія Купко