Порівняння ефективності комбінованої та монотерапії високими дозами у пацієнтів із діабетичною периферичною нейропатією

Лікування периферичного нейропатичного болю, який нерідко є загальнимхронічним ускладненням в осіб із цукровим діабетом, — це складний процес.Відповідь на таку терапію часто є недостатньою, що погіршує психічний і фізичний стан таких пацієнтів. S. Tesfaye et al. порівняли ефективність комбінованої терапіїта високодозової монотерапії для втамування больового синдрому в цій популяції. До вашої уваги представлено огляд результатів, опублікованих у статті «Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The «­­COMBO-DN­ study»– a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain» видання Pain (2013 Dec; 154 (12): 2616–2625).

Діабетична периферична нейропатія є загальним хронічним ускладненням, що виникає ­приблизно у 50 % хворих на цукровий діабет (ЦД) із трива­лим анамнезом захворювання (Tesfaye and Selvarajah, 2012). ­Близько у 16–26 % пацієнтів із ЦД ­розвивається ­діабетичний периферичний нейропатичний біль (НБ), який ­здебільшого відчувається у нижній частині кінцівки (від помірного до ­сильного), що чинить суттєвий негативний вплив на сон, настрій, функціональність та інші аспекти ­якості ­життя (Gore etal., 2005; Davies etal., 2006; Vinik, 2010). Тради­ційно першим кроком у лікуванні діабетичного периферичного НБ є поліпшення і стабілізація глікемічного конт­ролю, хоча зазви­чай ­потрібна ­додаткова фармакотерапія (Tesfaye etal., 2011; Tesfaye and Selvarajah, 2012). Лікування діабетичного периферичного НБ є складним, а реакція на терапію — ­часто недостатньою (Tesfaye etal., 2011). Трициклічні антидепресанти, дулоксетин, венлафаксин, прегабалін та габапентин рекомендовані як терапія першої ­лінії при болісній діабетичній ­нейропатії, водночас є лише обмежені докази ефективності деяких інших протисудом­них препаратів, як-от ламотриджин, карбамазепін, окскарбазепін, вальпроат, топірамат і лако­замід (Attal etal., 2010; Finnerup etal., 2010). Єдиними двома препа­ратами, схваленими як ­Управлінням із конт­ролю за якістю харчових ­продуктів і лікарських засо­бів США (FDA), так і Європей­ським агентством з лікарських засобів (EMA) для лікування ­НБ при ЦД, є селективний інгібітор зворотного захоп­лення серотоніну та норадреналіну дулоксетин та протисудомний засіб, що модулює субодиниці α2-δ-білок кальці­євих кана­лів, прегабалін (Freynhagen etal., 2005; Freyn­hagen and Bennett, 2009; Attal etal., 2010; Finnerup etal., 2010; Tesfaye etal., 2011). Як ­зазначають ­дослідники, при ­монотерапії у стандартних дозах (60 і 300 мг/добу відповідно) обидва препарати забезпечували суттєве клінічне полегшення болю ­приблизно у 40 % пацієнтів (Prit­chett etal., 2007; Sultan etal., 2008; Moore etal., 2009). У ­пацієнтів із частковою ­реакцією на стандартну терапію будь-яким із препаратів, комбіноване лікування дулоксетином і прегабаліном у стандартних дозах може забезпечити ефективніше зменшення болю та кращу переносимість, ніж призначення максимальних доз ­кожного, що може бути обмежене несприятливими ­явищами (Freeman etal., 2008). Завдяки різним, потенційно взаємо­доповнювальним механізмам дії дулоксетину і ­прегабаліну, їх поєднання може сприяти клінічно адитивному ефекту лікування болісної діабетичної ­нейропатії. Ця тактика дає змогу ефективніше ­полегшувати біль, ніж застосування будь-якого з препаратів окремо (Iyengar etal., 2004; Dooley etal., 2007). Клінічних досліджень для ­перевірки цієї ­гіпотези раніше не проводили. ­Порівнюючи дані комбінова­ної тера­пії прегабаліном і дулоксетином і монотерапії ­кожним із ­них при діабетичній нейропатії (COMBO-DN), вчені ­шукали відповідь на ­загальноклінічне запитання: що краще — ­збільшувати дозу препарату поточної ­рекомендованої монотерапії першої лінії або ­поєднувати його з іншим засобом першої лінії на ранніх стадіях в осіб із недостатнім полегшенням болю?

S. Tesfaye etal. порівнювали ефективність і переносимість фіксованої комбінації дулоксетину та прегабаліну (60 і 300 мг/добу відповідно) із монотерапією будь-яким із цих препаратів у максимальних дозах, тобто 120 мг/добу дулоксе­тину або 600 мг/добу прегабаліну в пацієнтів із ­діа­бетичним периферичним НБ, які не відповіли на ­тера­пію будь-яким із цих препаратів у стандартній рекомендова­ній дозі (Cymbalta [Duloxetine]: European Public Assessment Report, 2013; Lyrica [Pregabalin]: European Public Assessment Report, 2013). Результати попереднього аналізу, не скоригованого для багаторазового порівняння, уможливили зіставлення даних ­ефективності дуло­ксетину (60 мг/добу) із прегабаліном (300 мг/добу) для початкової терапії болю упродовж 8 тижнів.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн дослід­жен­ня й популяція пацієнтів

До багатоцентрового рандомізованого подвійного ­сліпого дослід­жен­ня в паралельних групах за участю пацієнтів із ­діа­бетичним периферичним НБ, яке проводили в країнах ­Європи (Хорватія, Франція, Німеччина, Греція, Італія, ­Польща, Іспанія, Швеція, Нідерланди, Туреччина, Велика Британія), Австралії, Канаді, Мексиці та Південній Кореї із лютого 2010 р. до листопада 2011 р., залучили амбулаторних пацієнтів обох статей віком від 18 років, які не отримували терапію діабетичного ­периферичного НБ або пройшли двотижневий період «вимивання» і які не отримували дулоксетин або ­прегабалін понад 15 діб. Пацієнти страждали на болісну двобічну пери­феричну нейропатію, спричинену ЦД 1 або 2-го типу, що розпочиналася зі стоп і була ­відносно симетричною. Відчували щоденний біль щонайменше протягом 3 міс., а їхній діагноз був підтверджений показником ≥ 3 балів за Мічіганським опитувальником для скринінгу нейропатії (MNSI) (Moghtaderi etal., 2006). Учасники мали середню виразність болю впродовж доби ≥ 4 балів за Модифі­кованим коротким опитувальником з оцінювання болю (BPI-MSF) і ­стабільний конт­роль глікемії із часткою глікова­ного гемоглобіну (HbA1c) ≤ 12 %. Критерій виключення — суї­цидальний ризик: за оцінкою дослідника або визначений як ≥ 2 балів за пунктом 9 Шкали оцінювання депресії Бека II (BDI-II) (Beck etal., 1996). Серед дослідників були неврологи, діабетологи та фахівці зі знеболювання. Дослід­жен­ня мало чотири періоди: 2-тижневий скринінг та «вимивання»; 8-­тижнева початкова терапія; 8-тижневе комбіноване/високо­дозове лікування; 2-тижневе ­поступове зменшення дозувань препаратів (рис. 1). Після скринінгу пацієнтів рандомізували на групи та розпочали терапію під час 2-го ­візиту. На ­початку комбінованого/високодозового лікування оцінювали відповідь за зміною середньої добової оцінки болю за BPI-MSF упродовж почат­кової терапії. Осіб зі зменшенням показника болю на 30 % вважали такими, що ­відповіли на терапію (респондери), і вони припиняли лікування, а ті, хто не відповів (зменшення болю на ≥ 30 %; нонреспондери), отримували подвійне сліпе лікування ще протягом 8 тижнів, ­починаючи із 5-го ­візиту (вихідного рівня комбінованої/­високодозової терапії). Упродовж завершального рекомендованого періоду дози препаратів ­зменшували. Їх зменшували і для пацієнтів, які припинили терапію ­раніше. За непереносимості цільового рівня його ­дозування зменшу­вали ­протягом ­тижня, а потім знову збільшували до заплано­ваного. Ті, хто й після цього не ­переносили запланова­ної дози, припиняли участь у дослідженні. Перед початковою терапією учасників рандомізували у співвідношенні 1:1:1:1 до чотирьох паралельних груп; упродовж лікування вони отримували замасковані капсули ­дулоксетину, прегабаліну та ­плацебо в однаковому режимі.

Рисунок 1. Дизайн дослідження (DLX — дулоксетин, PGB — прегабалін)

Оцінювання результатів дослід­жен­ня

BPI-MSF для самооцінювання стану пацієнтів дає змогу визначити ступінь виразності болю та його впливу на функ­ціо­нування, що використовували під час клінічних візитів (Clee­land and Ryan, 1994). Первинним результатом був серед­ній показник болю за BPI-MSF упродовж доби: від 0 (немає болю) до 10 (дуже сильний біль, який тільки ­можна ­уявити). Частоту відповідей оцінювали за зниженням середнього добо­вого показника болю на 30, 50 % або на 2 бали. До вторинних результатів належали інші показники за BPI-MSF і за шкалами оцінювання загального враження щодо поліпшення стану клініцистом (CGI-I) і пацієнтом (PGI-I), загальний бал за опитувальником щодо симптомів НБ (NPSI) та за його п’ятьма ­підшкалами (пекучий спонтанний, стискаючий спонтанний, нападо­подібний, спрово­кований біль і паре­стезії/дизестезії), а ­також ­загальний бал за ­госпітальною шкалою тривоги і депресії (HADS). Важли­вим вторинним показником є зміна середнього показника болю за BPI-MSF упродовж першого періоду терапії, при порівнянні ефективності дуло­ксетину та прегабаліну (60 і 300 мг/добу відповідно), що становлять половину максимальної дози для ­кожного ­препарату. ­Безпеку оцінювали за частотою несприятливих явищ під час лікування і серйозних побічних реакцій, що призводили до ­тривалої госпіталізації чи смерті, загрози життю, тяжкої або тривалої інвалідизації; за зміною ­життєвих показників, маси тіла, результатів стандартних клінічних ­лабораторних тестів (глікемії натще і показника HbA1c); за ­показниками BDI-II для оцінювання тяжкості депресії та суїци­дальних ризиків (за пунктом 9).

Статистичний аналіз

За BPI-MSF виявлено різницю в 1 бал середнього ­добового показника болю наприкінці дослід­жен­ня між групою комбі­нованої терапії (об’єднані групи 2 і 3) і групою монотерапії (об’єднані групи 1 і 4) із двостороннім тестом і потужністю 90 % за умови, що стандартна похибка становить 2,5. Для аналізу необхідно було 135 пацієнтів терапев­тичної групи (якщо 60 % учасників відповідатимуть на початкову ­терапію, а 15 % припинять лікування на ­цьому етапі), загалом планувалося рандомізувати 800 осіб. Аналіз прово­дили за принципом залежності від ­призначеного лікування (ITT). Дані брали до аналізу ефективності, якщо пацієнти отримували лікування та мали вихідну й ­принаймні ще одну оцінку будь-якого її ­параметра за комбінова­ної/високодозової тера­пії (популяція ефективності). Популяція оцінки безпеки включала всіх рандомізованих і лікованих осіб. Візит 2 був вихідним для почат­кової терапії, а візит 5 — для періоду комбінованого/високодозового лікування. Для порівняння комбі­нованої та високо­дозової монотерапії брали змішану модель повторних вимірів (MMRM), моделюючи зміну середнього добового показника болю за BPI-MSF від ­вихідного рівня (початок комбінованого/високодозового лікування) до завершального етапу. Модель з неструктурованою коваріа­­­ційною структурою враховувала терміни лікування (комбі­нована/монотерапія), центр, візит, взаємозв’язок ефекту чинника лікування та візиту, ­початкову терапію (дулоксетин/прегабалін), вихідний бал і взаємозв’язок ефекту вихідного рівня та візиту. Значення та їхні 95 % довірчі інтервали (ДІ), а також пов’язані значення р були представлені для кожної терапевтичної групи та для відмінностей між ними. Вторинний аналіз ефективності був попереднім, з використанням MMRM для порівняння груп лікування ­протягом кожного періоду. Швидкість відповіді для різних варіантів порівнювали за допомогою тесту Кокрана–Мантеля–Хензеля, стратифікованого дослідним центром. Частоту несприятливих явищ під час лікування, та осіб зі збільшенням бала за пунктом 9 BDI-II порівнювали між групами терапії за тестом Фішера. Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення SAS версії 8.2 або вищої (SAS Institute Inc, Кері, штат Північна Кароліна, США).

Результати дослід­жен­ня

Пацієнти та їхні вихідні характеристики

Із 1074 обстежених рандомізували 804 особи, які отримували початкову терапію дулоксетином — 60 мг/добу (n = 401) або прегабаліном — 300 мг/добу (n = 403). ­Після 8 тижнів ліку­вання 164 учасники (40,9 %), які приймали дулоксетин, і 116 осіб (28,8 %), які отримували ­прегабалін, припинили дослід­жен­ня, оскільки продемонстрували поліп­шення ­середньодобового показника болю за BPI-MSF на ≥ 30 %. Із 343 осіб, які продовжували участь упродовж ­комбінованого/високодозового ­лікування, 170 ­отримували комбіновану терапію та 173 — монотерапію високими дозами, відповідно до груп, до яких їх ­рандомізували. Популяція ефективності комбінованого/­високодозового ліку­вання налічувала 169 пацієнтів у ­групі комбінованої тера­пії та 170 — у групі високодозової моно­терапії. Характерис­тики пацієнтів, показники виразності НБ та оцінки настрою на вихідному рівні початкової ­терапії були подібними до даних на ­вихідному рівні (на момент візиту 5) комбінованого/високодозового лікування.

Ефективність

Комбіноване/високодозове лікування. Наприкінці комбіно­ваного/високодозового лікування не виявлено ­статистично значущої різниці між комбінованою та моно­терапією високими дозами щодо зміни ­середнього добового показника болю за BPI-MSF (MMRM — комбінована терапія: -2,35 бала; моно­терапія високими дозами: -2,16 бала; ­середня різниця: -0,19 бала; 95 % ДІ -0,61–0,23; р = 0,370). Відповідна середня зміна у відсотках становила: -39,4 ± 33,62 % за комбінованої терапії та -34,3 ± 37,89 % за монотерапії висо­кими дозами. Так само більша (але статистично незначуща) частка пацієнтів у групі комбінованого лікування (n = 86 [52,1 %]) порівняно з групою монотерапії високими ­дозами (n = 64 [39,3 %]) мала зниження на ≥ 50 % середнього добо­вого показника болю за BPI-MSF ­наприкінці ­комбінованої/високо­дозової терапії (р = 0,068). У групі моно­терапії висо­кими дозами зменшення показника болю на ≥ 50 % досягли 46,9 % пацієнтів, які отримували прегабалін (600 мг на добу), і 28,4 % тих, хто отримував дулоксетин (120 мг на добу). Різниця між групами терапії щодо вторинних показників ефективності наприкінці комбінованого/високо­дозового ­лікування свідчила про переваги комбінованої терапії. На рисунку 2 зображено результати аналізу з використанням моделі MMRM: показники за опитувальником BPI, шкалами HADS, CGI-I та PGI-I. Відмінності не були ­статистично значущими, за винятком показника за ­підшкалою тривоги HADS (MMRM — середня ­різниця: -0,62 ± 0,31 бала; 95 % ДІ від -1,228 до -0,002; p = 0,049).

Рисунок 2. Різниця між підходами до лікування щодо змінних ефективності на 8-му тижні початкової терапії (A) та комбінованого/високодозового лікування (B)

Початкова терапія. У попередніх аналізах, не скоригованих для багаторазових порівнянь початкової терапії, ­виявлено статистично значущі переваги дулоксетину щодо ­купірування болю (середня зміна середнього добового показника болю за BPI-MSF) порівняно з прегабаліном: ­через 4 тижні (MMRM — дулоксетин: -1,76 бала; ­прегабалін: -1,40 бала; середня різниця: -0,37 бала; 95 % ДІ від -0,63 до -0,10; р = 0,007) і через 8 тижнів (MMRM — дулоксетин: -2,30 бала; прегабалін: -1,68 бала; середня різниця: -0,61 бала; 95 % ДІ від -0,90 до -0,33; p < 0,001). Після початкової ­терапії у ­більшої частки осіб у групі дулоксетину (n = 151 [40,3 %]) середній добовий ­показник болю знизився за BPI-MSF на ≥ 50 % проти ­прегабаліну (n =104 [27,8 %]; p < 0,001). ­Кращі результати на користь дулоксетину мали для всіх підшкал BPI-MSF, ­оцінок за NPSI (крім спровокованого болю) та всіх оцінок за HADS. Середня ­зміня загального бала за NPSI ­становила -19,44 бала для дулоксетину та -14,68 бала для прегабаліну (MMRM — середня різниця: -4,76 бала; 95 % ДІ від -7,35 до -2,16; p < 0,001), а загального бала за HADS — -3,07 та -2,06 бала відповідно (MMRM — середня ­різниця: -1,01 бала; 95 % ДІ від -1,70 до -0,32; р = 0,004).

Безпека

Частота несприятливих явищ була вищою під час початко­вої терапії, ніж за ­комбінованого/високо­дозового ­лікування. Протягом кожного періоду не вияв­лено статистично значущих відмінностей між ­групами за частотою несприятливих явищ. У початко­вому ­періоді терапії найпоширенішими з них (> 10 % усіх пацієнтів) були: запаморочення (7,2 % [дулоксетин] ­проти 15,1 % [прегабалін], р < 0,001); сонливість (10,0 % [дулоксетин] проти 10,9 % [прега­балін], р = 0,730); нудота (14,2 % [дулоксетин] ­проти 6,5 % [­прегабалін], р < 0,001). Протягом комбінованого/­високодозового лікування про несприятливі ефекти не пові­домляли ≤ 3 % пацієнтів і відмінності між варіантами ­тера­пії не були статистично значущими. Загалом 38 осіб, 25 (3,1 %) за початкової терапії та 13 (3,8 %) за комбінованого/високо­дозового лікування, мали ­серйозні побічні ­реакції, які фіксували не більш ніж у 3 пацієнтів (≤ 0,7 %) із кожної терапев­тичної групи. ­Також не виявлено відповідних відмінностей між ­варіантами ­терапії. Єдиними серйозними ­побічними ефектами, що виникали у ≤ 2 пацієнтів у будь-якій ­групі ­лікування, протягом періоду початкової ­терапії були біль у грудях, гіпер­глікемія та суїцидальні думки. Під час ­комбінованого/високо­дозового ­лікування єдиним серйозним побічним ефектом, що ­спостерігався ≤ 1 ­пацієнта, був гастро­ентерит. За час досліджен­ня смертельних ­випадків не сталося. ­Суттєва різниця на користь дулоксетину ­протягом періоду початкової терапії спостерігалася щодо ­оцінки суї­цидальних думок/бажань, які виникали при ­лікуванні; їх ­оцінювали за пунктом 9 BDI-II: 7 осіб за терапії дуло­ксе­тином (1,8 %) порівняно з 20 пацієнтами, які отримували прегабалін (5,1 %; p = 0,017), повідомили про ­збільшення ­показника за цим пунктом. Упродовж комбінованого/високо­дозового ­лікування відповідна різниця між комбіно­ваною ­тера­пією (6 пацієнтів [3,6 %] зі ­збільшенням цього показника) та моно­терапією високими дозами (5 осіб [2,9 %] зі збільшенням цього показника; p = 0,770) не є ­суттєвою. Клінічно ­значу­щих висновків щодо інших змінних показни­ків безпеки не виявили. Упродовж обох періодів терапії ­зміни рівня HbA1c були мінімальними. За початкової терапії середня ­зміна показника HbA1c ­становила -0,209 ± 1,085 % у групі дулоксетину та -0,016 ± 0,933 % у групі ­прегабаліну. За комбінованого/­високодозового лікування середня ­зміна показника HbA1c була 0,125 ± 1,033 % у ­групі комбі­но­ваної терапії та 0,072 ± 0,795 % у групі ­високодозової монотерапії.

Обговорення

Основною проблемою, пов’язаною з НБ при ЦД, є брак активних конт­рольованих досліджень, які оцінювали б комбіноване лікування за менших дозувань кожного з препаратів (Tesfaye and Selva­rajah, 2012). Це лягло в ­основу досліджен­ня ­COMBO-DN (O’Connor and Dworkin, 2009; Vorobeychik etal., 2011). ­Попередній аналіз результатів початкової 8-тижневої ­терапії, не скоригованих для багато­разових порівнянь, уможливив порівняння ефективності дулоксетину та прегабаліну в ­дозах, які відповідали половині ­максимальних, тобто 60 і 300 мг на день відповідно. На відміну від досліджень комбінованого лікування, серед переваг цього слід ­зазначити його масштабність, застосування паралельних груп, засліпленість протягом усього періоду лікування і використання стандартних доз дулоксетину та прегабаліну, застосовуваних у сучасній клінічній практиці (Hanna etal., 2008; Gilron etal., 2009). Первинну кінцеву точку (значущу ­різницю щодо зміни середнього добового показника болю за BPI-MSF між комбінованою та високодозовою монотерапією) не вдалося продемонструвати після комбінованого/­високодозового лікування. Різниця (незначуща) між підходами щодо всіх показників ефективності допускала ­надавати перевагу комбінованій терапії. Альтернатив­ні дози і ­періоди лікування мали різні результати. За даними спостережного дослід­жен­ня T. TÖlle etal. (2012), більшість паці­єнтів із болісною діабетичною полі­нейропатією не потребували застосування ­прегабаліну в дозах ­верхньої межі діапазону. При моно­терапії прега­ба­ліном середня добова доза становила 228 ± 95 мг, і лише 10 % приймали понад 300 (450 або 600 мг на добу). ­Безпека та переносимість не зазнавали ­негативного впливу при поєднанні 60 мг/добу дулоксетину та 300 мг/добу ­прегабаліну, а несприятливі явища за монотерапії високими дозами і комбінованому лікуванні були порівнянними. Дослі­джен­ня включало рандомізоване порівняння дулоксетину (60 мг/добу) із прегабаліном (300 мг/добу) для початкової терапії болю протягом 8 тижнів. У попередніх ­аналізах, не скоригованих для багаторазового порівняння, ­відмінності між застосуванням дулоксетином і ­прегабаліном були статистично значущими на користь дулоксетину для всіх показ­ників за BPI-MSF; усіх значень, за винятком спровоко­ваного болю, за NPSI; усіх показників за HADS. Це ­свідчить про необхідність застосування дози прегабаліну, яка дещо перевищує 300 мг/добу, для ­забезпечення еквівалентного ­знеболювання порівняно з дулоксетином (60 мг/добу) у пацієнтів із болісним діабетичним НБ. Тобто, за даними попе­редніх досліджень, ­різні препарати можуть чинити неоднаковий вплив на больові симптоми або їх поєднання, яке ­зумовлене механізмами їх дії (Attal etal., 2011). Протягом початкової терапії виявлено суттєву різницю на користь дулоксетину щодо виникнення суїцидальних думок, тож за наявності депресії в осіб із діабетичною периферичною нейро­патією слід віддавати йому перевагу як засобу початкової монотерапії. За комбінованого/високо­дозового лікування біль зменшився на ≥ 50 % у 46,9 % пацієнтів, які отри­мували прегабалін (600 мг/добу); за дулоксетину (120 мг/день) лише 28,4 % ­досягли ­цього показника. Це могло бути наслідком того, що більше пацієнтів, які лікувалися прегаба­ліном, згодом ­­­отримували комбіновану/високодозову тера­пію через брак відповіді початкової, вища дія ­застосування 600 мг/добу прегабаліну, ніж 120 мг/добу дулоксетину, най­імо­вірніше, свідчить про кращу реакцію на таку дозу прега­баліну (Prit­chett etal., 2007; Moore etal., 2009). Як зауважують дослідники, неможливо порівню­вати дві ­групи ви­соких доз за комбінованої/високодозової терапії, адже ефект лікування на дру­гому 8-тижневому етапі ­зміщується з результатом початкового ­періоду, ­після ­якого респон­дери припиняли участь у досліджен­ні. Необхідний інший ­дизайн до­слід­жен­ня, який уможливить ­гнучке зіставлення доз двох пре­паратів на підставі ­відповіді та побічних ефектів.

Прегабалін схвалений для лікування НБ у Європі та США 2004 р. (Azmi et al., 2019). Його використовують для лікування генералізованого тривожного розладу, але передусім призначають при болісній діабетичній нейропатії, постгерпетичній невралгії та корінцевому болю, а також фібро­міалгії (D’Arcy et al., 2017; Frampton, 2014; Tavakoli et al., 2012). П’ять професійних організацій підготували експертні настанови для лікування діабетичної полінейропатії, де прегабалін рекомендований як препарат першої лінії (Handelsman et al., 2015; Attal et al., 2010; Bril et al., 2011; Pop-Busui et al., 2017; NICE, 2017). Діабетична полінейропатія має значущий вплив на якість життя (50–70 % мають порушення сну), а епідеміологічні дані свідчать про ­високий рівень тривожності у цій популяції (Galer et al., 2000; Morin et al., 1998; McWilliams et al., 2003). Як анксіолітичний засіб прегабалін застосовують для ­лікування ­генералізованого тривожного розладу (Greenblatt and Greenblatt, 2018). ­А т­акож для лікування ­характерних психо­соматичних симптомів генералізованого ­тривожного розладу, як-от надмірного занепокоєння, ­підвищеної ­пильності та стійкої неспецифічної тривоги (Frampton, 2014). Прегабалін має позитивний вплив на ­супутні порушення сну порівняно з опіатами й ­антидепресантами (Ferini-Strambi, 2017). Порушення сну і ступінь його тяжкості корелює з виразністю НБ і є предиктором реакції на ­прегабалін, що суттєво знижує показники болю. Най­ефективнішим воно було в тих, хто на вихідному рівні ­мав найтяжчі показники порушення сну (Vinik et al., 2014).

Висновки

Отримані результати ефективності лікування свідчать про пере­вагу ­комбінованої терапії дулоксетином (60 мг/добу) та прегабаліном (300 мг/добу). Комбінована ­терапія може бути обґрунто­ваним клінічним варі­антом ­порівняно зі ­збільшенням дози для пацієнтів, які не ­досягають відпо­віді після почат­кової 8-­тижневої ­монотерапії ­дулоксетином або прегабаліном у вказаних дозах. Поєднання ­дулоксетину з прегабаліном у цих дозах є ­безпечним і добре ­переноситься. Щодо ­болісної діабетич­ної нейропатії, то дані свідчать про кращий знеболювальний ефект ­дулоксетину ­порівняно з прегабаліном у дозі, яка становить ­половину макси­мальної. Дулоксетину слід ­віддавати ­перевагу як засобу початкової ­монотерапії при ­депресії у ­пацієнтів із діа­бетичною перифе­ричною ­нейропатією. Підтверд­жен­ня цих даних потребує подальших досліджень.

Підготувала Наталія Купко