сховати меню
Розділи: Огляд

Новое в эпилептологии

 

 

haritonovn1.jpg

Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов –

заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном номере представляю вашему вниманию обзор публикации, тема которой, по моему мнению, является крайне важной и часто недооценивается специалистами. Так, статья Г. Закара и Э. Перукка «Взаимодействия между антиконвульсантами, а также антиконвульсантами и другими препаратами» была опубликована в журнале Epileptic Disorders (2014; 16 (4): 409-432).

Приблизительно до четверти пациентов, страдающих эпилепсией, принимают два и более антиконвульсанта. Кроме того, существует высокий риск их назначения в разные периоды жизни совместно с другими препаратами в силу их возможного негативного взаимодействия. В частности, в пожилом возрасте больные эпилепсией часто принимают антигипертензивные, психотропные, липидоснижающие средства вместе с антиконвульсантами. Последние имеют узкий терапевтический индекс, многие из них также влияют на активность метаболизирующих (печеночных) ферментов, вместо того чтобы являться для них субстратом. Клинически значимые взаимодействия медикаментов – частое явление, которое в большинстве случаев приводит к возникновению побочных эффектов.

По своей природе взаимодействия могут быть фармакокинетическими или фармакодинамическими. Первые связаны с изменением метаболизма медикаментов или, что бывает реже, с их абсорбцией, распределением, почечной экскрецией, а также с изменением концентрации препарата в сыворотке крови.

В отличие от фармакокинетики, фармакодинамические взаимодействия происходят в месте влияния препарата на целевую структуру (орган, рецептор) и не вызывают изменений в концентрации другого средства. Фармакокинетические взаимодействия значительно легче документировать объективно, поэтому о них сообщают гораздо чаще. Однако это не означает, что они более важные, чем фармакодинамические.

За последнее время был сделан ряд попыток классифицировать взаимодействие медикаментов в соответствии с их клинической значимостью. На практике же довольно сложно обобщать ее, поскольку последствия взаимодействий значительно варьируют у разных пациентов в зависимости от дозы, концентрации обоих препаратов в сыворотке крови, клинического состояния больных (включая клинический профиль, который может влиять на экспрессию энзимов, вовлеченных в метаболизм медикаментов, а также фармакодинамическую чувствительность к их эффекту), и других потенциально влияющих сопутствующих факторов, таких как сопутствующие заболевания и другие принимаемые медикаменты.

Рассмотрим фармакокинетические взаимодействия препаратов. Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются стимуляторами ферментов широкого спектра, поскольку стимулируют действие многих ферментов цитохрома Р450 (CYP), так же как и уридингликуронилтрансферазы (UGT) и эпоксидгидролазы. Окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, фелбамат, руфинамид, топирамат (выше 200 мг/сут) и перампанел (выше 8 мг/сут) обладают более слабыми свойствами стимулировать ферменты, еще более ограниченно – CYP и/или UGT. Ламотриджин обычно не взаимодействует с метаболизирующими медикаменты ферментами, однако в дозе 300 мг/сут на 20% снижает содержание левоноргестрела (компонент противозачаточных средств). Помимо этого, повышение клиренса левоноргестрела на 40% наблюдалось при совместном назначении с перампанелом по 12 мг/сут, однако в дозах 4 и 8 мг/сут изменений не было.

Стимуляция ферментов вовлекается в синтез новых и может занимать длительное время. Типичные ее последствия – повышенный метаболизм назначаемого препарата, ведущий к снижению его концентрации в сыворотке крови и терапевтического эффекта. С другой стороны, в случае отмены стимулятора ферментов содержание назначаемого лекарственного средства повышается, что в свою очередь может привести к появлению побочных действий. Иногда у препаратов, проходящих трансформацию до активных метаболитов, где некоторые токсичны, стимуляция ферментов может ассоциироваться с увеличением концентрации активных метаболитов и, как следствие, усиливать клинический эффект.

Так, например, индукция метаболизма циклофосфамида и тиотепы назначением фенитоина может вызывать клинически значимые изменения. Повышение содержания активных метаболитов 4-гидроксициклофосфа-мида и тиотепы требует снижения дозы обоих противораковых средств. Индукция ферментов может оказывать значительное влияние, особенно когда целевой препарат проходит обработку в желудочно-кишечном тракте, например, как при использовании фелодипина и нисолдипина. В последнем случае повышение метаболизма в желудочно-кишечном тракте ведет к значительному снижению биодоступности препарата при оральном применении, вследствие чего его концентрация в сыворотке крови может снизиться на 90% и более. Это приводит к потере клинической эффективности.

Взаимодействие антиконвульсантов, вызванное индукцией ферментов, можно предугадать на основе данных о том, какой изоэнзим метаболизирует препарат, а также влиянии антиконвульсантов на эти ферменты.

Например, карбамазепин – известный индуктор фермента CYP3A4, и на основе этого предполагается, что он стимулирует и другие вещества, метаболизируемые ферментом, такие как статины, антагонисты кальция (дигидропиридины), стероиды. Как указывалось ранее, выраженность данных взаимодействий в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей пациента и не является предсказуемой.

Угнетение препаратом фукции ферментов, метаболизирующих другие медикаменты, – важный процесс. Среди наиболее часто используемых антиконвульсантов – вальпроевая кислота. Она считается ингибитором ферментов широкого спектра, поскольку ингибирует активность UGT-ферментов (UGT1А4 и UGT2В7) и CYP2C9, а также слабо – CYP2C19 и CYP3A4. Вальпроевая кислота не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6 и CYP2E1. Так, слабые ингибиторы фермента CYP2C19, вклю-чая окскарбазепин, эсликарбазепин и топирамат, могут вызывать умеренное повышение концентрации фенитоина в сыворотке крови. Этот препарат частично метаболизируется ферментом CYP2C19.

Среди менее часто применяемых антиконвульсантов – фелбамат, угнетающий определенные ферменты, среди которых CYP2C19. Стирипентол активно угнетает ферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C19, приводя тем самым к клинически значимому повышению уровня конкурентных антиконвульсантов в плазме крови. Руфинамид также может в незначительной степени (< 20%) увеличивать содержание фенобарбитала и фенитоина в сыворотке, однако механизм этих взаимодействий неясен. Новейшие антиконвульсанты, такие как перампанел, повышают концентрацию окскарбазепина в среднем на 35%. Кроме того, не вполне понятен эффект перампанела на уровень активного метаболита эсликарбазепина в плазме крови.

Угнетение ферментов обычно выражается в снижении метаболизма целевого препарата с возрастанием его концентрации в сыворотке крови. В отличие от индукции ферментов, угнетение обычно происходит незамедлительно. Его выраженность может постепенно усиливаться параллельно с повышением уровня ингибирующего медикамента в крови. Концентрация препарата, который подвергается воздействию, изменяется, и его период полураспада увеличивается в 4-5 раз. Например, период полураспада ламотриджина после назначения вальпроевой кислоты может достигать 3-4 дней.

Время исчезновения феномена угнетения ферментов после удаления из организма ингибитора зависит от периода полураспада как его самого, так и препарата, подверженного его воздействию. Как и в случае с индукцией ферментов, угнетение можно предугадать при наличии данных о том, какой изофермент оказывает эффект на данный медикамент, а также каким образом другие препараты влияют на эти ферменты. Например, вальпроевая кислота – ингибитор UGT1A4, предсказуемо увеличивает концентрацию препарата, который метаболизирует фермент UGT1A4, а именно ламотриджина в два и более раза. Таким же образом эритромицин – ингибитор CYP3A4, так же предсказуемо повышает уровень карбамазепина в 2-3 раза.

Взаимодействие медикаментов не часто влияет на всасывание в желудочно-кишечном тракте. Важным клиническим примером является выраженное нарушение всасывания фенитоина, когда препарат назначался совместно с определенными видами энтерального питания. Помимо этого, всасывание некоторых антиконвульсантов иногда снижается путем одновременного введения некоторых антацидов. Так, например, концентрация фенитоина, как было выявлено, может несколько уменьшаться (менее 15%) после одновременного приема антацида, содержащего трисилакат магния и гидроксид алюминия. Биодоступность же габапентина снижается на 40% при одновременном назначении оксида магния.

Некоторые антиконвульсанты, особенно фенитоин и вальпроевая кислота, имеют высокую степень связывания с протеинами плазмы. Их вытеснение из мест связывания с белком может возникать только в тех случаях, когда два препарата с высокой степенью связывания с протеинами назначаются одновременно. Наиболее частый и показательный пример подобного состояния – вытеснение фенитоина вальпроевой кислотой.

Последствия этих взаимодействий не всегда понятны. Кроме того, доказанным фактом является то, что только свободная фракция (не связанная) препарата может проникнуть через эндотелий и достигнуть целевых зон в тканях. Обычно количество вытесненного значительно меньше всего медикамента, находящегося в организме. Замещенный препарат выводится из организма гораздо быстрее. Как результат взаимодействий плазменного связывания – падение концентрации вытесненного средства без значительного изменения концентрации несвязанного, фармакологически активного препарата.

Подытоживая вышесказанное, следует отметить, что клиницисты должны всегдапомнить о данных взаимодействиях во время интерпретации значений содержания препаратов в сыворотке крови.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2015 Рік

Зміст випуску 2-2, 2015

Зміст випуску 10 (74), 2015

Зміст випуску 6 (70), 2015

Зміст випуску 5 (69), 2015

Зміст випуску 4 (68), 2015

Зміст випуску 3 (67), 2015

Зміст випуску 1 (65), 2015

Випуски поточного року

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.