Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном номере представляю вашему вниманию обзор публикации, тема которой, по моему мнению, является крайне важной и часто недооценивается специалистами. Так, статья Г. Закара и Э. Перукка «Взаимодействия между антиконвульсантами, а также антиконвульсантами и другими препаратами» была опубликована в журнале Epileptic Disorders (2014; 16 (4): 409-432).

Приблизительно до четверти пациентов, страдающих эпилепсией, принимают два и более антиконвульсанта. Кроме того, существует высокий риск их назначения в разные периоды жизни совместно с другими препаратами в силу их возможного негативного взаимодействия. В частности, в пожилом возрасте больные эпилепсией часто принимают антигипертензивные, психотропные, липидоснижающие средства вместе с антиконвульсантами. Последние имеют узкий терапевтический индекс, многие из них также влияют на активность метаболизирующих (печеночных) ферментов, вместо того чтобы являться для них субстратом. Клинически значимые взаимодействия медикаментов – частое явление, которое в большинстве случаев приводит к возникновению побочных эффектов.

По своей природе взаимодействия могут быть фармакокинетическими или фармакодинамическими. Первые связаны с изменением метаболизма медикаментов или, что бывает реже, с их абсорбцией, распределением, почечной экскрецией, а также с изменением концентрации препарата в сыворотке крови.

В отличие от фармакокинетики, фармакодинамические взаимодействия происходят в месте влияния препарата на целевую структуру (орган, рецептор) и не вызывают изменений в концентрации другого средства. Фармакокинетические взаимодействия значительно легче документировать объективно, поэтому о них сообщают гораздо чаще. Однако это не означает, что они более важные, чем фармакодинамические.

За последнее время был сделан ряд попыток классифицировать взаимодействие медикаментов в соответствии с их клинической значимостью. На практике же довольно сложно обобщать ее, поскольку последствия взаимодействий значительно варьируют у разных пациентов в зависимости от дозы, концентрации обоих препаратов в сыворотке крови, клинического состояния больных (включая клинический профиль, который может влиять на экспрессию энзимов, вовлеченных в метаболизм медикаментов, а также фармакодинамическую чувствительность к их эффекту), и других потенциально влияющих сопутствующих факторов, таких как сопутствующие заболевания и другие принимаемые медикаменты.

Рассмотрим фармакокинетические взаимодействия препаратов. Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон являются стимуляторами ферментов широкого спектра, поскольку стимулируют действие многих ферментов цитохрома Р450 (CYP), так же как и уридингликуронилтрансферазы (UGT) и эпоксидгидролазы. Окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, фелбамат, руфинамид, топирамат (выше 200 мг/сут) и перампанел (выше 8 мг/сут) обладают более слабыми свойствами стимулировать ферменты, еще более ограниченно – CYP и/или UGT. Ламотриджин обычно не взаимодействует с метаболизирующими медикаменты ферментами, однако в дозе 300 мг/сут на 20% снижает содержание левоноргестрела (компонент противозачаточных средств). Помимо этого, повышение клиренса левоноргестрела на 40% наблюдалось при совместном назначении с перампанелом по 12 мг/сут, однако в дозах 4 и 8 мг/сут изменений не было.

Стимуляция ферментов вовлекается в синтез новых и может занимать длительное время. Типичные ее последствия – повышенный метаболизм назначаемого препарата, ведущий к снижению его концентрации в сыворотке крови и терапевтического эффекта. С другой стороны, в случае отмены стимулятора ферментов содержание назначаемого лекарственного средства повышается, что в свою очередь может привести к появлению побочных действий. Иногда у препаратов, проходящих трансформацию до активных метаболитов, где некоторые токсичны, стимуляция ферментов может ассоциироваться с увеличением концентрации активных метаболитов и, как следствие, усиливать клинический эффект.

Так, например, индукция метаболизма циклофосфамида и тиотепы назначением фенитоина может вызывать клинически значимые изменения. Повышение содержания активных метаболитов 4-гидроксициклофосфа-мида и тиотепы требует снижения дозы обоих противораковых средств. Индукция ферментов может оказывать значительное влияние, особенно когда целевой препарат проходит обработку в желудочно-кишечном тракте, например, как при использовании фелодипина и нисолдипина. В последнем случае повышение метаболизма в желудочно-кишечном тракте ведет к значительному снижению биодоступности препарата при оральном применении, вследствие чего его концентрация в сыворотке крови может снизиться на 90% и более. Это приводит к потере клинической эффективности.

Взаимодействие антиконвульсантов, вызванное индукцией ферментов, можно предугадать на основе данных о том, какой изоэнзим метаболизирует препарат, а также влиянии антиконвульсантов на эти ферменты.

Например, карбамазепин – известный индуктор фермента CYP3A4, и на основе этого предполагается, что он стимулирует и другие вещества, метаболизируемые ферментом, такие как статины, антагонисты кальция (дигидропиридины), стероиды. Как указывалось ранее, выраженность данных взаимодействий в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей пациента и не является предсказуемой.

Угнетение препаратом фукции ферментов, метаболизирующих другие медикаменты, – важный процесс. Среди наиболее часто используемых антиконвульсантов – вальпроевая кислота. Она считается ингибитором ферментов широкого спектра, поскольку ингибирует активность UGT-ферментов (UGT1А4 и UGT2В7) и CYP2C9, а также слабо – CYP2C19 и CYP3A4. Вальпроевая кислота не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6 и CYP2E1. Так, слабые ингибиторы фермента CYP2C19, вклю-чая окскарбазепин, эсликарбазепин и топирамат, могут вызывать умеренное повышение концентрации фенитоина в сыворотке крови. Этот препарат частично метаболизируется ферментом CYP2C19.

Среди менее часто применяемых антиконвульсантов – фелбамат, угнетающий определенные ферменты, среди которых CYP2C19. Стирипентол активно угнетает ферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C19, приводя тем самым к клинически значимому повышению уровня конкурентных антиконвульсантов в плазме крови. Руфинамид также может в незначительной степени (< 20%) увеличивать содержание фенобарбитала и фенитоина в сыворотке, однако механизм этих взаимодействий неясен. Новейшие антиконвульсанты, такие как перампанел, повышают концентрацию окскарбазепина в среднем на 35%. Кроме того, не вполне понятен эффект перампанела на уровень активного метаболита эсликарбазепина в плазме крови.

Угнетение ферментов обычно выражается в снижении метаболизма целевого препарата с возрастанием его концентрации в сыворотке крови. В отличие от индукции ферментов, угнетение обычно происходит незамедлительно. Его выраженность может постепенно усиливаться параллельно с повышением уровня ингибирующего медикамента в крови. Концентрация препарата, который подвергается воздействию, изменяется, и его период полураспада увеличивается в 4-5 раз. Например, период полураспада ламотриджина после назначения вальпроевой кислоты может достигать 3-4 дней.

Время исчезновения феномена угнетения ферментов после удаления из организма ингибитора зависит от периода полураспада как его самого, так и препарата, подверженного его воздействию. Как и в случае с индукцией ферментов, угнетение можно предугадать при наличии данных о том, какой изофермент оказывает эффект на данный медикамент, а также каким образом другие препараты влияют на эти ферменты. Например, вальпроевая кислота – ингибитор UGT1A4, предсказуемо увеличивает концентрацию препарата, который метаболизирует фермент UGT1A4, а именно ламотриджина в два и более раза. Таким же образом эритромицин – ингибитор CYP3A4, так же предсказуемо повышает уровень карбамазепина в 2-3 раза.

Взаимодействие медикаментов не часто влияет на всасывание в желудочно-кишечном тракте. Важным клиническим примером является выраженное нарушение всасывания фенитоина, когда препарат назначался совместно с определенными видами энтерального питания. Помимо этого, всасывание некоторых антиконвульсантов иногда снижается путем одновременного введения некоторых антацидов. Так, например, концентрация фенитоина, как было выявлено, может несколько уменьшаться (менее 15%) после одновременного приема антацида, содержащего трисилакат магния и гидроксид алюминия. Биодоступность же габапентина снижается на 40% при одновременном назначении оксида магния.

Некоторые антиконвульсанты, особенно фенитоин и вальпроевая кислота, имеют высокую степень связывания с протеинами плазмы. Их вытеснение из мест связывания с белком может возникать только в тех случаях, когда два препарата с высокой степенью связывания с протеинами назначаются одновременно. Наиболее частый и показательный пример подобного состояния – вытеснение фенитоина вальпроевой кислотой.

Последствия этих взаимодействий не всегда понятны. Кроме того, доказанным фактом является то, что только свободная фракция (не связанная) препарата может проникнуть через эндотелий и достигнуть целевых зон в тканях. Обычно количество вытесненного значительно меньше всего медикамента, находящегося в организме. Замещенный препарат выводится из организма гораздо быстрее. Как результат взаимодействий плазменного связывания – падение концентрации вытесненного средства без значительного изменения концентрации несвязанного, фармакологически активного препарата.

Подытоживая вышесказанное, следует отметить, что клиницисты должны всегдапомнить о данных взаимодействиях во время интерпретации значений содержания препаратов в сыворотке крови.