Розділи: Лекція |

Амантадин – нові перспективи

Л.В. Федоришин, Львівська обласна клінічна лікарня
На початку свого існування амантадин використовувався для профілактики азіатського грипу А2 [12] і 1966 р. був затверджений FDA як противірусний препарат. На сьогодні амантадин широко застосовується у клінічній практиці неврологами, психіатрами, інфекціоністами, нейрохірургами, наркологами.
Цікаво, що відкриття та клінічні дослідження спектру дії амантадину проходили паралельно з його використанням у клінічній практиці.
Завдяки доведеній можливості амантадину блокувати NMDA-рецептори [24] і таким чином зменшувати глутаматну ексайтотоксичність, були відкриті багатообіцяючі перспективи для використання препарату у симптоматичному та нейропротективному лікуванні ряду неврологічних та психічних захворювань. З цього часу загострився інтерес дослідників до амантадину та розпочалась нова хвиля клінічних випробувань.

Історія дослідження
У 1968 р. було помічено, що у пацієнтів із хворобою Паркінсона (ХП), які приймали амантадин з метою профілактики грипу, зменшилася вираженість симптомів основного захворювання та покращилася якість життя.
Шваб та колеги 1969 р. вперше призначили амантадин великій групі осіб із ХП. У цьому неконтрольованому дослідженні у 107 з 163 пацієнтів (66%), що приймали препарат у дозі 200 мг/добу, зменшилися скутість, акінезія та ригідність, а також незначно тремор [53].
Внаслідок цього дослідники зробили висновок, що амантадин ефективний у лікуванні ХП [53]. Вплив препарату на симптоми захворювання проявляється через 24 години, деколи відразу після прийому перших 100 мг. Однак після припинення прийому амантадину протягом 24 годин вираженість проявів ХП відновлюється.
Проведені з того часу численні клінічні та нейрофізіологічні дослідження довели ефективність амантадину у лікуванні ХП та паркінсонічного синдрому, викликаного іншими захворюваннями нервової системи (енцефаліт, інсульт, дегенеративні ураження головного мозку та інші). У відкритих контрольованих плацебо дослідженнях підтверджено ефективність амантадину як для монотерапії, так і в комбінації з іншими протипаркінсонічними засобами [9, 10, 18, 44, 46]. Визначено оптимальну ефективну дозу препарату у лікуванні ХП. Ре-комендовано застосовувати його по 300 мг/добу, незалежно від віку та статі [41].
Вплив амантадину на окремі симптоми ХП також аналізувався досить детально. Однак результати, отримані у цьому напрямку, різнилися. Так, у двох дослідженнях встановлений більший ефект амантадину на акінезію та менший на тремтіння [53,46], тоді як інші автори доповіли про кращу дію амантадину на тремор, ніж на акінезію [6, 9, 22, 44].
У підсумках проведених різносторонніх спостережень чітко констатовано, що амантадин має добрий протипаркінсонічний потенціал, аналогічний до антихолінергічних препаратів, але нижчий від леводопи.
Окрім того, достовірно доведено, що препарат добре переноситься та має мало побічних ефектів. Відгуки пацієнтів були дуже добрими, спостерігалося більше покращання функціональної активності пацієнтів та якості життя, ніж неврологічних симптомів.
Проводився також грунтовний аналіз дії амантадину у комбінації з леводопою.
Рандомізоване контрольоване плацебо дослід-ження, у якому пацієнтам, що приймали малі дози леводопи, призначали амантадин, продемонструвало значний регрес симптомів захворювання та покращання фізичного стану пацієнтів [51].
Також простежено ефективність амантадину при моторних флуктуаціях у тяжких пацієнтів із ХП. [38, 64, 65]. Паралельний прийом амантадину подовжує період без дизкінезій у хворих, що тривало лікуються леводопою [15, 56, 64, 65].
У дослідженні ефективності амантадину у пацієнтів із контрольованими дискінезіями на пізніх стадіях ХП порівняно з плацебо виявлено, що препарат помірно впливає на інтенсивність індукованих леводопою дискінезій, але суттєво зменшує їх тривалість та покращує якість життя [14, 15, 65].
Амантадин знижує показники по шкалі дискінезій на 45% порівняно з плацебо. Цей ефект триває від 3 до 8 місяців.
Таким чином, було доведено ефективність та доцільність призначення амантадину на різних стадіях ХП, і 2005 р. він був рекомендований Товариством рухових розладів як ефективний препарат для використання в клінічній практиці та затверджений Американською неврологічною академією як ефективний засіб для лікування дискінезій при ХП (рівень С) (2006).

Механізм дії
Амантадину гідрохлорид – трициклічний амін, що мінімально метаболізується та виділяється із сечею (при підвищеному рівні креатиніну у пацієнтів доза має бути знижена). Амантадин добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Максимальний рівень в крові настає через 1-4 години, тривалість півжиття – 15 годин у здорових пацієнтів, але може змінюватися залежно від віку (14,7 – в осіб молодого віку, 28,9 – старшого) [8, 21].
На початку використання механізм дії препарату був не до кінця відомий. Проведені численні клінічні та нейрохімічні дослідження показали, що амантадин має пресинаптичну/постсинаптичну дію, блокує NMDA-рецептори.
Впливаючи на пресинаптичну мембрану, препарат посилює вивільнення запасів катехоламінів з інтактних дофамінових терміналів, підвищує рівень екстравезикулярного інтранейронального дофаміну в пацієнтів, раніше лікованих такими препаратами, як резерпін та тетрабензин, що блокують пресинаптичну мембрану [19, 23, 30, 57, 67], а також інгібує зворотне захоплення дофаміну пресинаптичними терміналями [2,25, 26, 28].
Постсинаптично амантадин активує дофамінові рецептори та фіксує їх у високочутливій конфігурації (по типу агоністів). При проведенні експерименту препарат виявляв прямий дофамінагоністичний [23, 58] та антихолінергічний ефекти [41, 58], а саме спостерігалися стимуляція рухової активності, зменшення ригідності у виснажених катехоламіном тварин.
За останніми даними, основний механізм дії амантадину полягає у його здатності блокувати глутаматні, а саме, NMDA-рецептори [47]. Відомо, що затяжна активація глутаматних рецепторів у смугастому тілі, морському конику та інших структурах мозку приводить до довготривалої потенціації. Однак, внаслідок надмірної стимуляції глутаматних рецепторів, розвивається патологічний процес глутаматної ексайтотоксичності, який лежить в основі патогенезу багатьох нейродегенеративних захворювань головного мозку, в тому числі і прогресуючої дегенерації дофамінергічних нейронів при ХП та ГАМК-ергічних шиповидних нейронів при хворобі Ганктінгтона [16, 30, 48].
В нормі NMDA-рецептори блоковані Мg2+. Тривала стимуляція глутаматом приводить до виходу Мg2+ з каналу, що дає можливість потоку Са2+ надходити до клітини у неконтрольовано великій кількості, що призводить до оксидантного стресу, деградації білків, мембран та апоптозу клітини. Виявлено, що амантадин блокує NMDA-рецептори, подібно до Мg2+. Препарат входить у відкритий NMDA-рецептор, прикріпляється блокуючою стороною глибоко в каналі рецептора та знаходиться там упродовж тривалого часу [3, 27, 47, 61].
У дослідженні, опублікованому 2005 р., показано, що амантадин шляхом блокування NMDA-рецепторів викликає закривання їхніх каналів для іонів Ca2+ [5, 60].
У ряді досліджень показаний нейропротективний ефект амантадину при ХП та паркінсонічному синдромі [16, 34, 60].
Антиглутаматергічна дія амантадину шляхом блокування NMDA-рецепторів загострила теоретичний та клінічний інтерес до препарату.

Побічна дія
Побічні ефекти амантадину переважно незначні та не призводять до обмеження лікування.
Найчастіше спостерігаються сітчасте ліведо, набряки гомілок, сухість у роті, затруднення концентрації, галюцинації.
Усі ускладнення від прийому препарату проходять після його відміни і не призводять до незворотніх змін.

Нові перспективи
На сучасному етапі вивчення етіопатогенезу ХП, шизофренії, хореї Гантінгтона, дегенеративних захворювань, медикаментозних та інших залежностей показана патогенетична роль збуджуючого нейротрансмітера глутамату – глутаматна ексайтотоксичність.
У головному мозку глутаматні рецептори містяться у великій кількості в смугастому тілі, субталамічному ядрі, морському конику (гіпокампі).
На сьогодні досліджується ефективність амантадину з нової антиглутаматергічної позиції.
Амантадин як антагоніст NMDA-рецепторів блокує підвищену активність субталамічного ядра, чим підвищує рівень дофаміну в стріатумі і захищає ней-рони чорної речовини від загибелі (на моделі тварин), а також зменшує період дискінезій у пацієнтів із ХП [19, 20, 28, 47, 49, 51].
Окрім того, встановлено, що при хореї Гантінгтона активність субталамічного ядра така сама як при ХП з леводопаіндукованими дискінезіями.
Проведені рандомізовані контрольовані дослідження впливу амантадину на рухові та когнітивні функції при хореї Гантінгтона продемонстрували його ефективність на хореїчні гіперкінези. Виявлено чітку редукцію симптомів за шкалою дизкінезій. При цьому покращання психічних та когнітивних функцій не спостерігалося.
У короткому дослідженні амантадину при мультисистемній атрофії вивчали можливий ефект препарату на симптоми паркінсонізму; як висновок, необхідні подальші дослідження [68].
З 2005 р. триває дослідження «Амантадин у лікуванні поведінкових порушень при фронтотемпоральній деменції», зараз проходить четверта фаза [1, 55]. У 2009 р. розпочато дослідження «Ефект амантадину на рухові розлади при атаксії/телеангіектазії».
З 2002 р. встановлено ефективність препарату у лікуванні хронічного болю. З того часу амантадин використовується у терапії стійкого больового синдрому, зумовленого невропатіями після видалення молочної залози, матки у жінок, при хронічному болю спини [32]. У 2002 р. було відкрито ефект амантадину для «пробудження» мозку та відновлення когнітивних функцій у пацієнтів після важких нейрохірургічних операцій на головному мозку.
Амантадин також рекомендований для використання в осіб із медикаментозною та наркотичними залежностями. У ряді клінічних рандомізованих контрольованих плацебо досліджень доведено його ефективність при кокаїновій, алкогольній, нікотиновій та інших залежностях [4, 35, 43, 54].
Окрім того, амантадин покращує рухову й розумову активність та приводить до помірного регресу акінетикоригідного синдрому у пацієнтів із ефедроновою енцефалопатією [13, 64].
Описані спорадичні випадки лікування важкого нейролептичного синдрому амантадином [26].
В 2006 р. проведене дослідження, яке показало активуючий вплив амантадину на кору головного мозку та можливості його використання у процесах навчання та пам’яті [69].
Рекомендована доза амантадину – 300 мг [37, 42,48, 66]. За даними досліджень, препарат ефективний упродовж 3 місяців. Надалі його ефективність знижується [17, 39, 40, 63].

Висновки
Отже, підсумовуючи вищесказане, можна зробити наступні висновки.
1. Амантадин – ефективний препарат для лікування ХП.
2. Лікувальний ефект препарату спостерігається через 24 години від початку прийому.
3. Амантадин рекомендований для застосування у монотерапії на початкових стадіях захворювання, а також як препарат патогенетичної терапії на більш тяжких стадіях хвороби, особливо у пацієнтів із леводопа-індукованими дизкінезіями.
4. Амантадин добре переноситься та має незначні побічні ефекти.
5. Препарат має активуючий вплив на гіпокамп, підкіркові структури та рекомендований для пацієнтів із брадифренією та когнітивною недостатністю.
6. Механізм дії амантадину дозволяє призначати його при пост- та пресинаптичному паркінсонічному синдромі, зумовленому різними чинниками (токсичними, інфекційними, травматичними, дегенеративними).

Литература
1. Amantadine for the Treatment of Behavioral Disturbance in Frontotemporal Dementia (FTD), 2005.
2. Bailey E.V., Stone T.W. The mechanism of action of amantadine in parkinsonism: a review // Arch Int Pharmacodyn. – 1975. – 216. – Р. 246-262.
3. Banplied T.A., Boeckman F.A., Aizenman E. et al. Trapping channel block of NMDA receptors activated responses by amantadine and memantine // J Neurophysiol. – 1997. – 77 (1). – Р. 309-323.
4. Bisaga A., Popik P., Bespalov A.Y., Danysz W. Therapeutic potential of NMDA receptor antagonists in the treatment of alcohol and substance use disorders // Expert Opin Investig Drugs. – 2000. – 9 (10). – Р. 2233-2248
5. Blanpied, Thomas et al. Amantadine Inhibits NMDA Receptors by Accelerating Channel Closure during Channel Block // J Neurosci. – 2005. – 25. – Р. 3312-3322.
6. Bauer R.B., McHenry J.T. Comparison of amantadine, placebo, and levodopa in Parkinson’s disease // Neurology. – 1974. – 24. – Р. 715-720.
7. Berger J.R., Weiner W.J. Exacerbation of Parkinson’s disease following the withdrawal of amantadine // Neurology. – 1985. – 35 (suppl 1). – Р. 200.
8. Bleidner W.E., Harman J.B., Hewes W.E., Lynes T.E., Hermann E.C. Absorption, distribution and excretion of amantadine hydrochloride // J Pharmacol Exp Ther. – 1965. – 150. – Р. 484-490.
9. Butzer J.F., Silver D.E., Sahs A.L. Amantadine in Parkinson’s disease a double blind, placebo-controlled cross-over study with long-term follow-up // Neurology. – 1975. – 25. – Р. 603-606.
10. Cox B., Danta G., Schnieden H., Yuill G.M. Interactions of L-dopa and amantadine in patients with Parkinsonism // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1973. – 36. – Р. 354-361.
11. Danysz W., Parsons C.G., Kornhuber J. et al. Aminoadamantanes as NMDA receptors antagonists and antiparkinsonian agents — preclinical studies // Neurosci Biobehav Rev. – 1997. – 21 (4). – Р. 455-468.
12. Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., Mcgahen J.W., Neumayer E.M., Paulshock M., Watts J.C., Wood T.R., Hermann E.C., Hoffmann C.E. Antiviral activity of 1-adamantanamine (amantadine) // Science. – 1964. – 144. – Р. 862-863.
13. Drayton S.J., Davies K., Steinberg M., Leroi I., Rosenblatt A., Lyketsos C.G. Amantadine for executive dysfunction syndrome in patients with dementia // Psychosomatics. – 2004. – 45 (3). – Р. 205-209.
14. da Silva-Junior F.P., Braga-Neto P., Sueli Monte F., de Bruin V.M. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Parkinsonism Relat Disord. – 11 (7). – Р. 449-452.
15. Del Dotto P., Pavese N., Gambaccini G. et al. Intravenous amantadine improves levodopa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study // Mov Disord. – 2001. – 16. – Р. 515-520.
16. Dunnett S.B., Bjorklund A. Prospects for new restorative and neuroprotective treatments in Parkinson’s disease // Nature. – 1999. – 399: – Р. 32-39.
17. Sawyer E., Pharm D. amantadine enhancement of arousal and cognition after traumatic brain injury. the annals of pharmacotherapy: – 2008. – Vol. 42, №. 2. – Р. 247-252; DOI 10.1345/aph.1K284.
18. Fahn S., Isgreen W.P. Long term evaluation of amantadine and levodopa combination in parkinsonism by double-blind cross-over analyses // Neurology. – 1975. – 25. – Р. 695-700.
19. Farnebo L.O., Fuxe K., Goldstein M., Hamberger B., Ungerstedt U. Dopamine and noradrenaline releasing action of amantadine in the central and peripheral nervous system: a possible mode of action in Parkinson’s disease // Eur J Pharmacol. – 1971. – 16: – Р. 27-38.
20. Franz D.N. Drugs for Parkinson’s disease. In: Goodmann L.S., Gilman A., eds. The Pharmacological Basis of Therapeutics. – New York: Macmillan, 1975.
21. Gianutsos G., Chute S., Dunn J.P. Pharmacological changes in dopaminergic systems induced by long-term administration of amantadine // Eur J Pharmacol. – 1985. – 110. –Р. 357-361.
22. Gilligan B.S., Veale J., Wodak J. Amantadine hydrochloride in the treatment of Parkinson’s disease // Med J Aust. – 1970. – 2. – Р. 634-637.
23. Grelak R.P., Clarek R., Stump J.M., Vernier V.G. Amantadine-dopamine interaction: possible mode of action in parkinsonism // Science. – 1970. – 169. – Р. 203-204.
24. Greenamyre J.T., O’Brien C.F. N-methyl-D-aspartate antagonists in the treatment of Parkinson’s disease // Arch Neurol. – 1991. – 48. – Р. 977-981.
25. Imamura T., Takanashi M., Hattori N., Fujimori M., Yamashita H., Ishii K., Yamadori A. Bromocriptine treatment for perseveration in demented patients // Alzheimer Dis Assoc Disord. – 1998. – 12 (2). – Р. 109-113.
26. Ito T., Shibata K., Watanabe A., Akabane J. Neuroleptic malignant syndrome following withdrawal of amantadine in a patient with influenza A encephalopathy // Eur J Pediatr. – 2001. – 160 (6). – Р. 401.
27. Heikkila R.E., Cohen G. Evaluation of amantadine as a releasing agent or uptake blocker for 3H-dopamine in rat brain slices // Eur J Pharmacol. – 1972. – 20. – Р. 156-160.

Повний список літератури, що включає 69 пунктів, знаходиться в редакції.

* * *
Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип