Ангедонія: пошук можливих біомаркерів та ефективність антипсихотичної терапії

Ангедонія є трансдіагностичним симптомом за шизофренії та великого депресивного розладу. Зокрема, підвищений рівень фактора комплементу Hу плазмі крові асоціюється із симптомом ангедонії у пацієнтів із великим депресивним розладом, проте немає дослідження, у якому було б виявлено зв’язок фактора комплементу H з ангедонією в осіб із шизофренією. До вашої уваги представлено огляд Y. Zhang et al. «Effects of olanzapine on anhedonia in schizophrenia: mediated by complement factor H», опублікованої у виданні Front Psychiatry (2023 Jul 13; 14: 1146714). Метою дослі­дження було перевірити, чи є рівень вказаного фактора біомаркером ангедонії в осіб із шизофренією, та оцінити ефективність антипсихотичної терапії.

Шизофренія — хронічне психічне ­захворювання, що призводить до інвалідизації; його по­ширеність становить близько 1 % населення ­світу (Wang etal., 2020). Хоча розуміння патофізіології шизофренії лишається неповним, епідеміологічні дані свідчать про можливу кореляцію між функціонуванням імунної системи та розвитком цієї хвороби (Brown and Derkits, 2010). Нині накопичено докази, які демонструють спільні риси між шизофренією та певними аутоімунними захворюваннями (Benros etal., 2011). Дані генетичних дослі­джень підтвер­джують зв’язок між шизофренією та головним комплексом гістосумісності, зокрема теорію, за якою імунна дисфункція може підвищити ризик розвитку згаданого захворювання (Pardinas etal., 2018). Сукуп­ність вищезазначених висновків свідчить про залу­ченість імунної системи до патофізіології шизофренії. ­Відомо, що сис­тема комплементу відіграє важливу роль у функціях вро­дже­ного та адаптивного імунітету (Hakobyan etal., 2005; Tichaczek-Goska, 2012). Компоненти C3 і C4 ­забезпечують критичні фізіологічні функції, а фактор комплементу H залучений до регуляції альтернативного шляху активації комплементу (Zipfel, 2001; Zhang etal., 2016b). У виконаних дотепер дослі­дженнях не виявлено зв’язку компонентів C3 і C4 із шизофренією (Nietal., 2015; Wang etal., 2015). Проте Y. Zhang etal. (2017) ­виявили ­зв’язок між геном, який кодує фактор комплементу H (CFH), і негативними симптомами шизофренії. На думку дослідників, основним негативним симптомом шизо­френії є анге­донія (Marder and Galderisi, 2017; Yu etal., 2020). ­Підвищений рівень фактора комплементу H у плазмі пов’язаний з ангедонією за великого ­депресивного розладу (ВДР) (Tang etal., 2021). Останніми роками для ­лікування шизофренії широко застосовують антипсихотики дру­гого покоління, зокрема оланзапін. ­Завдяки протизапальній дії препарату терапія оланзапіном сприяла редукції негативних симптомів у пацієнтів із шизофренією (Zhang etal., 2016a; Zhang etal., 2018b). Монотерапія оланзапіном упродовж 16 тижнів зменшу­вала ознаки ангедонії у пацієнтів із першим епізодом шизо­френії (Sevy etal., 2011).

У доклінічних дослі­дженнях на тваринних моделях фіксували вплив оланзапіну на ангедонію у щурів, які ­зазнали хронічного помірного стресу (Orsetti etal., 2007). Тера­пія оланзапіном може бути ефективною за ангедонії, проте нині невідомо, за яким механізмом він діє. Y. Zhang etal. припустили, що фактор комплементу H може бути потенційним біомаркером ангедонії за шизофренії, а ефект оланзапіну щодо зменшення симптомів ангедонії може відбуватися через модулювання експресії цього фактора. Для підтвер­дження гіпотези проведено дво­етапне дослі­дження. За даними повногеномного дослі­дження асоціацій, фактор комплементу H чинить вплив на периферичні рівні компонентів C3 і C4 (Yang etal., 2012). Було здійснено ­відбір пацієнтів із першим епізодом шизофренії, які раніше не отри­мували фармакотерапію, щоб перевірити, чи корелю­ють у них рівні компонентів системи комплементу в плазмі з ангедонією. Потім проведено 12-тижневе клінічне дослі­дження, щоб визначити, чи зменшує оланзапін ознаки ангедонії через модуляцію активності системи ­комплементу.

Матеріали та методи дослі­дження

У дослі­дженні взяли участь пацієнти чотирьох психіат­ричних лікарень Східного Китаю. ­Критеріями ­включення були: 1) вставлений діагноз шизофренії відповідно до крите­ріїв Діагностичного та ­статистичного посібника з психічних розладів четвертого ­видання (ДСМ-IV); 2) на вихідному ­рівні загальний ­показник за шкалою оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS) від 60 до 120 балів; 3) вік пацієнтів — від 18 до 45 років; 4) не діагностовано соматичних захворювань або психічних розладів (крім шизо­френії). Усі пацієнти отримували монотерапію оланзапіном. Психотичні симптоми оцінювали за шкалою PANSS. Симптом ангедонії встановлено за допомогою розроб­леної в Китаї версії шкали ­оцінювання ангедонії Снейта-Гамільтона (SHAPS) у ­формі анкети для самооцінки із 14 пунктів, високу надійність і валідність якої підтвер­джено (Liu etal., 2012; Tang etal., 2021). Вищі показ­ники за шкалою SHAPS свідчать про вираз­нішу анге­донію; наявність анге­донії визначають як загальний показ­ник за SHAPS > 5 ­балів. Рівні компонентів C3 і C4, фактора компле­менту H і С-реактивного білка в плазмі визначали за допо­­могою методу імуноферментного аналізу.

Критерій Стьюдента (t) для незалежної вибірки використовували для перевірки змінних, які відповідали нормальному розподілу між групами, а U-критерій Манна–Уїтні — для порівняння змінних, які не відповідали йому. Для виявлення кореляції рівнів параметрів запалення у плазмі з психотичними симптомами та ангедонією у паці­єнтів із шизофренією використано модель ­поетапної регресії, основаної на методі форсованого введення.

Загальні бали за PANSS і SHAPS обрано як залежні змінні, а параметри запалення — як незалежні. Ефективність лікування оланзапіном проти початкового рівня до кінцевої точки оцінювали за допомогою знакового ­рангового критерію Вілкоксона. Кореляційний аналіз Спір­мена використовували для розрахунку кореляції пара­метрів запалення зі змінами загальних показників за PANSS і SHAPS. Значення p < 0,05 вважали ­статистично зна­чущим.

Результати дослі­дження

Зі 152 осіб, стан яких оцінено на вихідному ­рівні, у 99 (65,13 %) виявлено ангедонію. Клінічні характерис­тики та параметри запалення у пацієнтів з ангедо­нією та без неї представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Клінічні характеристики та параметри запалення у пацієнтів із та без ангедонії на вихідному рівні

Між групами пацієнтів з ангедонією та без неї не було різниці щодо віку, статі, тривалості захворювання. В осіб з ангедонією помітно вищими були показник за підшкалою негативних симптомів шкали PANSS, загальний показ­ник за SHAPS і рівень фактора комплементу H у ­плазмі, ніж у пацієнтів без ангедонії (для всіх значень p < 0,05). За даними поетапного багатофакторного лінійного регресійного аналізу з використанням загального ­показника за SHAPS як залежної змінної та рівнів C-реактивного ­білка, компонентів C3 і C4 та фактора комплементу H як незалежних змінних, підвищення ­рівня останнього в плазмі було незалежним чинником ризику погіршення ­загального показника за SHAPS (стандартизо­ваний коефі­цієнт [β] = 0,18; p = 0,03) (табл. 2).

Таблиця 2. Результати багатофакторного лінійного регресійного аналізу із загальним показником за SHAPS як залежною змінною у пацієнтів із шизофренією

Виявлено, що рівні C-реактивного білка і компоненту C3 були незалежними чинниками ризику погіршення ­показника за підшкалою позитивних симптомів шкали PANSS (β = -0,08; p = 0,02 і β = 45,82; p = 0,01 відповідно).

У межах проспективного обсерваційного дослі­дження лікування отримували 99 пацієнтів, 25 із яких ­вибули з різних причин, 74 — закінчили дослі­дження. Первинним кінцевим результатом були зміни показників за PANSS і SHAPS і рівня фактора комплементу H у ­плазмі від ­початку до 12-го тижня. Наприкінці завершення дослі­дження було виявлено значуще зменшення показ­ників за PANSS і SHAPS та зниження рівня фактора комплементу H у плазмі (табл. 3).

Таблиця 3. Порівняння клінічних характеристик і рівня фактора комплементу H у плазмі крові у пацієнтів з ангедонією на вихідному рівні та наприкінці 12-тижневого дослідження

Для виявлення кореляції зміни загальних показників за PANSS і SHAPS зі зниженням рівня фактора компле­менту H було виконано кореляційний аналіз Спірмена. На ри­сунку продемонстровано зміну загального показника за SHAPS і показника за підшкалою позитивних симпто­мів PANSS, що позитивно корелює зі зниженням рівня ­фактора комплементу H (p= 0,02 і p = 0,04 відповідно).

Рисунок. Значуща кореляція між зміною загального показника за SHAPS (А) і показника за підшкалою позитивних симптомів PANSS (Б) зі зміною рівня фактора комплементу H у плазмі після 12-тижневої монотерапії оланзапіном

Обговорення

За даними клінічної практики, ангедонія є транс­діагностичним симптомом за шизофренії та ВДР. Відповідно до критеріїв DSM-5, для ангедонії характерною ознакою є ВДР, а також основним негативним ­симптомом шизофренії (Battle, 2013). Результати дослі­дження W. Tang etal. (2021) продемонстрували, що функція комплементу пов’язана з ознаками ангедонії у пацієнтів із ВДР. Метою Y. Zhang etal. було визначити роль сис­теми комплементу в роз­витку симптому ­ангедонії за шизо­френії. ­Оцінювання рівнів маркера ­запалення С-реактивного білка і компонентів системи компле­менту (C3, C4 і фактора H) у пацієнтів із шизо­френією з або без ангедонії засвідчило, що рівень фактора компле­менту H у плазмі був значно вищий в осіб з ангедонією. Дані подаль­шого поетапного багатофакторного лінійного регресійного аналізу продемонстрували, що підви­щення рівня фактора комплементу H у плазмі було незалежним чинником ризику погіршення загаль­ного показника за шкалою SHAPS. Ці результати підтвер­джують, що підвищений рівень фактора комплементу H у плазмі пов’яза­ний із розвитком ангедонії за шизофренії. До того ж отри­мані результати засвідчили, що рівні С-реактивного білка і компо­нента C3 можуть бути незалежними чинни­ками ризику щодо позитивних симптомів за шизо­френії, що узго­джується з отриманими ­раніше даними (Wang etal., 2022).

Y. Zhang etal. зазначають, що раніше було виявлено вищі рівні експресії гена CFH, асоційованого із тяж­кістю негативних симптомів за шизофренії, у мозку пацієн­тів із цим захворюванням порівняно зі здоровими учасни­ками (Zhang etal., 2017). Аномалії гена CFH ­можуть пору­шувати гомео­стаз системи ­комплементу (Gehrs etal., 2010). Підвищений рівень матричної РНК гена CFH позитивно корелює з тяжкістю хвороби Альцгей­мера (ХА), призводячи до структурних змін в енториналь­ній корі та пришвидшуючи її атрофію за прогресу­вання ХА (Zhang etal., 2016с).

У дослі­дженні із застосуванням нейро­візуалізації продемонстровано, що зменшення товщини енторинальної кори у пацієнтів із ВДР корелює з клінічними фено­типами, ­зокрема з ангедонією (Yuetal., 2021). За даними доклінічного дослі­дження на ­тваринній ­моделі, ура­ження енторинальної кори в неонатальний ­період пов’язане зі зниженням мотивації під час оперант­ної поведінки, що відображає стан ангедонії у ­щурів (Schmadel etal., 2004). Це свідчить, що підвищення ­рівня фактора комплементу H може при­звести до розвитку анге­донії ­через вплив на структуру та функціо­нування енторинальної кори. Тобто рівень фактора комплементу H може бути потенційним біомаркером ангедонії у пацієнтів із шизо­френією. Щоб оцінити вплив оланзапіну на психотичні симп­томи та анге­донію за шизо­френії, Y. Zhang etal., провели 12-тижневе проспек­тивне поздовжнє дослі­дження. Його результати підтвердили, що приймання оланзапіну впродовж 12 тижнів сприяло редукції позитивних і негативних симптомів, зокрема симптому ангедонії, у разі ­лікування паці­єнтів із першим епізодом шизофренії, які раніше не отри­мували фармакотерапію. Це узго­джується з даними попередніх дослі­джень (Zhang etal., 2018b; Sevy etal., 2011; Tollefson and Sanger, 1997).

Дані ­доклінічного дослі­дження із застосуванням ­моделі депресії у ­гризунів ­також засвідчили, що оланзапін чинить захисну дію проти анге­донії (Orsetti etal., 2006). У поперед­ніх дослі­дженнях Y. Zhang etal. було продемонстровано, що оланзапін має нейро­трофічний ефект, поліпшує нейро­пластичність і сприяє утворенню синапсів через модулювання запальних шляхів (Zhang etal., 2014; Zhang etal., 2018b; Zhang etal., 2018а).

Враховуючи потенційну роль фактора комплементу H у розвитку ангедонії, згодом автори виявили вплив оланза­піну на фактор комплементу H і ангедонію у ­пацієнтів із шизофренією. Отримані результати підтвер­джують, що приймання оланзапіну сприяло зменшенню рівня фактора комплементу H у плазмі ­крові, що позитивно корелювало зі зміною загального показника за шкалою SHAPS і показника за підшкалою оцінювання позитивних симптомів шкали PANSS. ­Тобто терапія оланзапіном може зменшу­вати ознаки ангедонії та позитивних симптомів у пацієнтів із шизофренією ­завдяки зниженню ­рівня фактора комплементу H. За даними дослі­дження тваринних моделей, ангедонія розвивається за зниження сили синапсів гіпокампу — прилеглого ядра та ­порушення довго­строкового потенціалу (LeGates etal., 2018). ­

Білки комплементу опосеред­ковують розвиток синапсів у головному мозку і сприяють синаптичній пластичності (Holtmaat and Svoboda, 2009; Paolicelli etal., 2011).

Фактор H є білком, який контролює функції комплементу і відіграє важливу роль в опосередкуванні синаптоґенезу (Ren etal., 2020). Результати дослі­дження протеому (повної ­сукупності білків організму)засвідчили, що 6-тижневе ­лікування оланзапіном пацієнтів із шизо­френією супрово­джується як підвищенням, так і зниженням рівня фосфорилювання периферичних білків ­комплементу (Jaros etal., 2015). Як було продемонстро­вано раніше, ­приймання оланзапіну сприяє усуненню пору­шень довгостроко­вого потенціалу в гіпокампі, зумовленого дизоцильпіном (MK-801) (Zhang etal., 2014). Також під впливом оланза­піну збільшується утворення синапсів і підвищується нейро­ґенез завдяки модуляції рівнів запальних і нейро­трофічних факторів (Hatziagelaki etal., 2019).

Y. Zhang etal. зробили ­припущення, що вплив ­олан­запіну на редукцію симптому ­ангедонії може ­залежати від поси­лення синаптичної ­пластичності через контролювання ­шляху акти­вації комплементу Н. ­Проте ­автори наголошують, що для подальших дослі­джень слід ­з’ясувати меха­нізм, який лежить в основі цього процесу. Певними ­обмеженнями дослі­дження, на ­думку авторів, є незначний розмір ­вибірки, відсутність ­контролю плацебо, а також те, що через незнач­ний ­рівень значущості за допомогою перехресного дослі­джен­ня не вдалося визначити причинно-­наслідкові ­зв’язки між рівнем фактора комплементу H та ­ангедонією у ­пацієнтів із шизо­френією. Отримані дані потребують подаль­ших дослі­джень для підтвер­дження цих висновків.

Висновки

Підсумовуючи, Y. Zhang etal. зазначили, що представ­лене двохетапне дослі­дження було виконано для визна­чення можливого біомаркера ангедонії у пацієнтів із шизо­френією. Отримані дані свідчать, що ­потенційним біомаркером ангедонії у пацієнтів із шизофренією ­можна вважати рівень фактора комплементу H у ­плазмі ­крові. Крім того, автори вважають, що зменшення ознак анге­донії завдяки прийманню оланзапіну зумовлене ­зниженням ­рівня фактора комплементу H у плазмі крові.

Підготувала Наталія Купко