Ефективність і переносимість антипсихотиків у пацієнтів із резистентною до лікування шизофренією

Значна частка пацієнтів із шизофренією є резистентними до лікування, оскільки не відповідають на щонайменше два курси терапії антипсихотиками. До вашої уваги представлено огляд метааналізу S. Dong et al. «A network meta-analysis of efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia», опублікованого у виданні Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2023 Aug 1. DOI: 10.1007/s00406-023-01654-2), присвяченого вивченню ефективності, прийнятності й переносимості антипсихотиків першого та другого поколінь, які застосовували для лікування пацієнтів із резистентною до терапії шизофренією.

Ведення пацієнтів із шизофренією, які не відповідають на лікування антипсихотиками, є серйозним викликом для лікарів-психіатрів (Conley etal., 1998). За даними короткострокових дослі­джень, близько 40 % пацієнтів із шизофренією не отримують ­користі внаслідок лікування антипсихотиками, або вона є незначною (Samara etal., 2019). Як зазначають до­слідники, від 20 до 30 % пацієнтів, які спочатку мали ефект завдяки застосованим антипсихотичним препаратам, ­надалі протягом одного або двох років стикалися з ­рецидивом захворювання, ­попри продовження під­три­мувального ­лікування (Kane etal., 1988).

Клозапін вважається «золотим стандартом» у ліку­ванні фармакорезистентної шизофренії, але однозначних дока­зів щодо його ефективності наразі недостатньо (Hasan etal., 2012; Barnes etal., 2020: Lehman etal., 2004). Переваги застосування клозапіну встановлювали в масштабному дослі­дженні, результати якого продемонстрували набагато значніший ефект цього препарату порів­няно з хлорпромазином (Kane etal., 1988). Дані подаль­ших клінічних дослі­джень, у яких порівнювали лікування клозапіном з антипсихотиками першого покоління за резистентної до терапії шизофренії, засвідчили переконливі докази щодо ефективності клозапіну (Hong etal., 1997; Rosenheck etal., 1997).

Надалі переваги лікування клозапіном порівняно з анти­психотиками першого покоління були підтвер­джені даними мета­аналізу М. Chakos etal. (2001) і Кокранівського огляду А. Essali etal. (2009).

Результати метааналізу, присвяченого порівнянню клозапіну з антипсихотиками як першого, так і ­другого поко­ління, також підтвердили перевагу його застосу­вання (Siskind etal., 2016).

Хоча дані мережевого метааналізу ­ефективності викорис­тання дев’яти антипсихотиків, який ­виконали М. Т. Samara etal. (2016), продемонстрували, що ­даних сліпих рандомізованих контро­льованих дослі­джень (РКД) ­недостатньо для такого висновку. Лишилося також нез’ясо­ваним, який антипсихотик є ефективнішим для лікування пацієнтів із резис­тентною до терапії шизофренією.

Тож S. Dong etal. розширили критерії включення до дослі­дження, застосовані М. Т. Samara etal. (2016), і виконали комплексний мережевий метааналіз результатів подвійних сліпих і відкритих РКД, до яких було залу­чено пацієнтів усіх вікових груп (від дітей і ­підлітків до осіб похилого віку).

Матеріали та методи дослі­дження

Під час дослідження проаналізовано результати РКД за участю пацієнтів із резистентною до лікування шизо­френією, шизоафективним або шизофреноподібним розладом. Для вико­нання мережевого метааналізу було залу­чено дані пацієнтів без будь-яких вікових чи інших обмежень; проте в аналізі підгруп розглянуто різні рівні ­резистентності. Зокрема, до метааналізу увійшли дані щодо всіх антипсихотиків другого покоління, доступних сьогодні у Європі чи США, а також вибірки антипсихотиків першого поко­ління, визна­чені на підставі опитування міжнародних ­експертів із шизофренії (Leucht etal., 2022).

Дослідники вивчали дані щодо всіх можливих форм введення препаратів, зокрема ін’єкційні форми пролонгованої дії у будь-якому дозуванні. Результати щодо використання антипсихотичних препаратів для стратегій аугментації або комбінованої терапії були виключені. Крім того, аналізували дані дослі­джень, мінімальна тривалість яких становила три тижні.

Критерії пошуку та оцінювання даних

До аналізу було включено опубліковані та неопуб­ліковані результати РКД, а також сліпих і відкритих дослі­джень. Виключено дослі­дження з високим ризиком зміщення в процесі рандомізації, а також ­спостереження низької якості (Tong etal., 2018).

Основними проаналізованими результатами були дані щодо симптомів шизофренії (позитивних / негативних), виразність яких визначали за такими інструментами, як шкала оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS), коротка психіатрична оцінювальна шкала (BPRS) та іншими клінічно перевіреними шкалами (­як-от Манчестерська шкала) (Kay etal., 1987; Overall etal., 1962; Krawiecka etal., 1977).

Якщо були доступні дані щодо змін результатів від вихід­ного рівня до кінцевої точки, то перевагу віддавали їм (перед даними в кінцевій точці).

Серед додаткових показників оцінювали: відповідь на лікування; позитивні та негативні симптоми шизофренії (за підшкалами PANSS і BPRS або іншими ­доступними шкалами); якість життя та функціонування; ­вибування з дослі­дження (припинення лікування) через будь-які причини, неефективність лікування, побічні явища; розвиток специфічних побічних явищ (як-от приймання проти­паркінсонічних препаратів, збільшення ваги, седатив­ний ефект, зміни рівня пролактину та ­подовження скоригованого інтервалу QT [QTc]).

Результати дослі­дження

Із переглянутих 14 135 публікацій було відібрано 62; дані 60 дослі­джень (6838 учасників) увійшли до мережевого метааналізу. Дані двох дослі­джень було ­включено лише до попарного метааналізу, оскільки представлені в них інтервенції (приймання паліперидону — таблетованого та у формі розчину для ін’єкцій пролонгованої дії, клопентиксолу та перфеназину — обох у формі розчину для ін’єкцій пролонгованої дії) не були пов’язані з мережевим аналізом. Серед 6 тис. 241 учасника до жіночої статі належало 28,54 %; середній вік учасників становив 38,07 (± 6,98) року; середня тривалість хвороби — 14,53 (± 5,56) року; середня кількість попередніх епізодів — 6,97 (± 3,41); середня тривалість дослі­дження — 12 ­тижнів (діапазон 4–52 тижні).

Як зазначають автори представленого метааналізу, в ­одному дослі­дженні не було забезпечено належного ­маскування, два — були відкритими, шість — простими сліпими, решта — подвійними сліпими. Крім того, не виявлено доказів порушення припущення про транзитивність під час порівняння характеристик дослі­джень різних інтервенцій, тому результати порівнянь не вказують на системні помилки або непередбачувані факти, що підсилює достовірність порівняльних аналізів у межах вико­наного дослі­дження.

За результатами оцінювання загального ризику зміщення (ймовірності спотворення або викривлення результатів внаслідок різноманітних причин) для дослі­джень із даними щодо основного результату, 23 з них були пов’язані з помірним ризиком, 22 — із високим, для жодного не виявлено низького ризику (тобто для всіх були певні ризики спотворення результату).

Основні результати

Дані 45 дослі­джень із 12 видами втручань за участю 5303 учасників було включено до мережевого метааналізу впливу на основні показники аналізу — симптоми шизо­френії (як позитивні, так і негативні). За даними ­аналізу основних показників виявлено практично ідентичну ефективність клозапіну та оланзапіну. Ці препа­рати були дієвішими за галоперидол, сертин­дол, хлорпромазин і кветіапін. Стандартизована різниця серед­ніх розмірів ефекту коливалася у ­діапазоні від невеликої (-0,26 для оланзапіну проти ­галоперидолу) до помірної (-0,48 для клозапіну проти сертиндолу). Відмінностей ­порівняно із зотепіном, рисперидоном, зипразидоном і флуфеназином не виявлено, оскільки їхніх точкових оцінок ефективності порівняно з клозапіном / оланзапіном було мало та/або 95 % довірчі інтервали (ДІ) значно перекривалися. Оланзапін і клозапін були най­ефективнішими щодо редукції симптомів шизофренії порів­няно з ­іншими ­препаратами порівняння.

За результатами ранжування, перше місце посідає лево­мепромазин, за ним ідуть амісульприд, клозапін, оланзапін і зотепін. Проте ефекти левомепромазину, амісульприду й зотепіну вивчали лише в трьох дослі­дженнях із невеликими вибірками, недостатньою кількістю порівнянь і певними методологічними обмеженнями (Kahn etal., 2018; Lal etal., 2006; Meyer-Lindenberg etal., 1997). Отже, їхній рейтинг базується на непрямих доказах.

Із мережевого аналізу було виключено дані щодо арипіпразолу, перфеназину, флуфеназину та піпотіазину (два останніх у формі розчину для ін’єкцій пролонгованої дії) і контролю плацебо. Це означає, що було недостатньо прямих чи непрямих доказів, щоб достовірно класифікувати їх у ­межах цього аналізу.

Через суттєву невідповідність між прямими і непря­мими доказами, здебільшого пов’язаними з порівнянням хлорпромазину та ­клозапіну, було проведено аналіз чутливості без додавання даних дослі­джень щодо застосування цих препаратів (Kane etal., 1988; Hong etal., 1997; Honigfeld etal., 1984).

Як зазна­чають автори, ­такі дані не можуть не ­викликати сумніву, адже достовірність кожного ­порівняння була від помірної до дуже низької якості.

Позитивні симптоми

Основні висновки щодо впливу на позитивні ­симптоми шизофренії були подібні до тих, які виявлено під час оцінювання симптомів загалом. За результатами 39 дослі­джень за участю 4649 пацієнтів, рисперидон виявився ефективнішим порівняно з галоперидолом, хлорпромазином і кветіапіном, але не встановлено відмінностей щодо його ефективності проти клозапіну й оланзапіну.

Діапазон стандартизованої різниці середніх для рисперидону становив від -0,51 до -0,25 порівняно з іншими ліками, тобто препарат був ефективніший щодо редукції позитивних симптомів шизофренії і цей ефект мав статистично значущий характер, оскільки 95 % ДІ виключав можливість нульової різниці або протилежної дії.

Отже, рисперидон можна розглядати як засіб ­лікування для зменшення ознак позитивних симптомів у пацієнтів із шизофренією.

Негативні симптоми

Автори дослі­дження вивчали ефективність застосу­вання антипсихотиків для редукції негативних симптомів у пацієнтів із шизофренією. Мережевий аналіз ­містив дані 42 дослі­джень за участю 4863 осіб. Більшість результатів були невизначеними, тобто не мали статистично значущих відмінностей між різними препаратами.

Проте S. Dong etal. зауважують, що хлорпромазин ­виявився менш ефективним для зменшення ознак негативних симптомів порівняно з клозапіном, оланзапіном, кветі­апіном, рисперидоном і галоперидолом. ­Статистична значущість цих відмінностей підтвер­джена ­значеннями 95 % довірчих інтервалів, що свідчить про низьку достовірність протилежних висновків.

Відповідь на лікування

Мережа метааналізу була побудована на результатах 46 дослі­джень (6043 учасники) та налічувала 20 різних лікувальних інтервенцій. Дані дослі­дження засвідчили непослі­довність у мережі порівнянь (результати 12,9 % порівнянь були неоднозначними). Це означає, що об’єктивне визначення ефективності відповіді на лікування пацієнтами може бути складним і потребуватиме додаткових дослі­джень для з’ясування чинників, які можуть призводити до виникнення варіацій серед цих даних. ­Результат тесту на взаємодію між дизайном дослі­дження та типом лікування був статистично значущим (р = 0,02). Тобто ­ефекти втручання можуть відрізнятися залежно від дизайну дослі­дження.

Припинення участі в дослі­дженні

Визначений на підставі даних 54 дослі­джень (6228 учасників) рейтинг препаратів за показником припи­нення пацієнтами лікування через будь-які причини був порівнянним із рейтингом щодо впливу на симптоми шизо­френії загалом.

Для клозапіну не продемонстровано статистично значущих відмінностей порівняно з оланзапіном, проте він виявився кращим за хлорпромазин (відносний ризик [ВР] 0,77; 95 % ДІ 0,57–1,01), кветіапін (ВР 0,77; 95 % ДІ 0,53–1,05), галоперидол (ВР 0,69; 95 % ДІ 0,54–0,86) і флуфеназин (ВР 0,52; 95 % ДІ 0,22–0,99).

Так, за даними 48 дослі­джень (5142 учасник), ­лікування клозапіном було ефективнішим за сім інших втручань (зокрема, за тера­пію оланзапіном, рисперидоном, сертиндолом, кветіа­піном, галоперидолом, флуфеназином і контроль плацебо) для зменшення частоти ­припинення ­лікування через неефективність, порівняно з діапазоном ­середніх ВР від 0,14 до 0,53. На відміну від показників щодо ­загальної та позитивної симптоматики, хлорпромазин за показником припинення лікування (як і для оланзапіну) мав середній рейтинг. Щодо припинення ­терапії ­через побічні явища, то результати аналізу даних 50 дослі­джень (5103 учасники) засвідчили, що більшість відмінностей були невизначеними. Лише для хлорпромазину продемонстровано гіршу переносимість, ніж для низки інших антипсихотиків.

За терапії клозапіном частота побічних реакцій була меншою, ніж за лікування хлорпромазином. Відповідно, меншою є ймовірність припинення такої терапії.

Побічні явища

Згідно з аналізом даних 24 дослі­джень (2061 учасник), лікування клозапіном та оланзапіном меншою мірою асоціювалося з використанням протипаркінсонічних препаратів, ніж приймання рисперидону, флуфеназину й галоперидолу (останній був найгіршим за цим показником), із 95 % ДІ, що виключали не отримання ефекту (­діапазон середніх ВР від 0,23 до 0,46).

Тобто застосування цих двох анти­психотиків сприяло зменшенню ймовірності ­розвитку симптомів ­пар­кінсонізму. Лікування клозапіном найменше було пов’язано з підвищенням рівня пролактину порівняно з ­прийманням рис­перидону (середня різниця [СР] -27,41 нг/мл; 95 % ДІ від -34,41 до -20,42), гало­перидолу (СР -17,13 нг/мл; 95 % ДІ від -29,67 до -4,60), хлорпромазину (СР -13,74 нг/мл; 95 % ДІ від -27,56 до 0,07) та оланзапіну (СР -6,37 нг/мл; 95 % ДІ від -10,59 до -2,15).

Результати аналізу даних 30 дослі­джень (4079 учасників) продемонстрували, що лікування клозапіном ­більшою мірою викликало ефект седації порівняно з інши­ми антипсихотиками, зокрема з оланзапіном.

Вплив на подовження інтервалу QTc та збільшення ваги ­аналізували на підставі даних 28 дослі­джень (3393 учасники). Лікування клозапіном та оланзапі­ном найчастіше зумовлювали збільшення ваги, ніж інші анти­психо­тики; сертиндол і рисперидон посіли друге ­місце за цим показником. Щодо ймовірності ­подовження інтер­валу QTc, клозапін та оланзапін не чинили впливу на пара­метри електрокардіографії.

Цей аналіз допомагає врахувати ­різні аспекти ефективності та можливий розвиток побічних явищ у разі ­вибору відповідного ­антипсихотика для лікування пацієнтів із резистентною шизо­френією, зважа­ючи на їхні індивідуальні потреби.

Інші показники

Лише в деяких дослі­дженнях оцінювали показники ­загального функціонування та якості життя пацієнтів. За результатами семи дослі­джень (561 учасник), не виявлено чітких відмінностей щодо функціонування, що вказує на варіабельність відповідей на лікування в ­межах згаданого показника (p = 0,01).

Гетерогенність була високою (загальний показник τ = 0,77), що може ­свідчити про ймовірну різноманітність у самооцінці ­стану учасниками дослі­джень (Bitter et al., 2004; Naber et al., 2005; Buchanan et al., 2005; Kane et al., 2007a; Conley etal., 2005; Rosenheck et al., 1997; AstraZeneca, 2005; Bozzatello et al., 2019).

Результати вісьмох дослі­джень підтвер­дили дані про якість життя, попарний метааналіз яких засвідчив відсутність відмінностей між впливом антипсихотиків (Buchanan etal., 2005; Kumra et al., 1996, 2007; Meltzer et al., 2008; Sacchetti et al., 2009; Wahlbeck et al., 2000; Alvarez et al., 2006). Клозапін, за даними одного дослі­дження, мав кращий вплив на якість життя, ніж галоперидол (Rosenheck et al., 1997).

Аналіз чутливості та основних показників у підгрупах

Важливим етапом аналізу чутливості було ­виключення трьох ранніх дослі­джень, за даними яких, встановлено значну невідповідность згідно зі статистичними розрахунками (Kane etal., 1988; Hong etal., 1997; Honigfeld etal., 1984). Проте виключення цих дослі­джень ­несуттєво позначилося на ранжуванні ефективності ліків, за винятком хлорпромазину, який у підгрупі виявився ефективнішим, ніж в основному аналізі (змістився із шостого на останнє місце).

Майже в усіх аналізах чутливості стандартизована ­різниця середніх та ранжування суттєво не змінилися. За результатами екстремального аналізу чутливості (ситу­ації, за яких клозапін може бути ефектив­нішим: ­подвійні ­сліпі дослі­дження з високими ­дозами ­клозапіну; ­застосування у пацієнтів із високою резистентністю) клозапін пере­важав оланзапін. Пере­ваги застосування клозапіну збереглися і після ­вилучення ­даних із дослі­джень, фінансованих його виробниками.

Щодо оланзапіну, то після виключення даних дослі­джень, фінансованих його виробниками, за ­результатами аналіз, він був менш ефективний, ніж клозапін та ­деякі інші препарати (розмір вибірки при цьому був ­невеликим, n = 157). Дані підгрупового аналізу результатів щодо загальних симптомів були подібними до таких за основ­ного ­аналізу.

Лише для оланзапіну не було продемонстровано переваги над іншими антипсихотиками при лікуванні паці­єнтів із тяжкою резистентністю.

Обговорення

Автори дослі­дження взяли за основу мережевий метааналіз М. Т. Samara etal. (2016), додавши до нього дані 20 РКД. За отриманими результатами, клозапін і оланзапін були ефективнішими, ніж інші антипсихотики, для лікування пацієнтів із резистентної до терапії шизофренією. Однак щодо переносимості, то застосування клозапіну і оланзапіну асоціювалося зі збільшенням ваги, а клозапіну — із більшою седативною дією порівняно з іншими пре­паратами.

На думку J. M. Kane etal. (1988), клозапін є одним із най­ефективніших антипсихотиків, який використовують для пацієнтів із резистентною до лікування шизо­френією. Клозапін був дієвішим за хлорпромазин, зі ­значним розміром ефекту (-0,88). Пізніше було виявлено, що і гало­перидол також поступається клозапіну (Buchanan etal., 1998; Kane etal., 2001; Kumra etal., 1996).

Втім, пере­вага клозапіну над іншими ­антипсихотиками першого покоління була продемонстрована лише для паці­єнтів із шизо­френією без резистентності (Essali etal., 2009; Wahlbeck etal., 1999).

За даними мережевого метааналізу, клозапін був кращим для зменшення симптомів шизофренії, ніж усі включені до оцінювання типові антипсихотики, крім левомепромазину. S. Dong etal. зазначають, що левомепромазин і амісульприд мали більшу ефективність за клозапін, ­проте ці дані ґрунтувалися на мінімальних, ненадійних і непрямих доказових даних (за участю 19 і 33 учасників відповідно), значення 95 % ДІ загалом збігалися з ­такими для клозапіну та оланзапіну.

D. Siskind etal. (2016) у попарному метааналізі встановили, що клозапін був дієвішим за інші ­антипсихотики другого покоління щодо редукції психотичних симптомів у пацієнтів із резистентною до лікування шизо­френією у короткостроковій, а не довгостроковій ­перспективі. Y. Mizuno etal. (2020) виявили, що ефект клозапіну пере­вершує інші антипсихотики, незалежно від резистент­ності до ліку­вання.

Автори метааналізу наголошують, що ці огляди переважно були зосере­джені на порівнянні застосування клозапіну з гру­пами ­інших анти­психотичних препаратів. ­Однак на практиці клініцисти не ­вибирають між клозапіном чи будь-яким іншим антипсихотиком. Попередні дані метааналізів продемонстрували, що є певні відмінності щодо ефективності між окре­мими антипсихотичними препаратами (Huhn etal., 2019).

За даними аналізу S. Dong etal., клозапін був ефективнішим, ніж кветіапін і сертиндол. Перевага клозапіну порів­няно з іншими антипсихотиками другого покоління, зокрема зотепіном, рисперидоном і зипразидоном, була невизначеною, оскільки значення 95 % ДІ дозволяли припустити ймовірність протилежних ефектів.

Так, за ­даними попарного та мережевого метааналізів, найбільше заслуговує на увагу оланзапін, який, за ­різними оцінками ефективності, виявився подібним до клозапіну. Винятками були аналізи чутливості з виключенням даних дослі­джень, спонсорованих виробниками оланзапіну, та тих, що ­містили лише дані подвійних сліпих дослі­джень із вико­ристанням високих доз клозапіну в пацієнтів із висо­кою резистентністю. За отриманими даними, кло­за­­пін посів перше місце і був кращим за оланзапін, але цих дока­зів було замало, щоб зробити такий висновок.

На думку авторів, однією з важливих програм майбутніх дослі­джень є проведення масштабного ­спостереження, у якому порівнюватимуть ефективність застосування оланзапіну і клозапіну в пацієнтів із явно резистентною до ліку­вання шизофренією, що відповідають високому пороговому критерію.

Ще одним важливим напрямом дослі­джень, як вва­жа­ють автори, є використання клозапіну лише після поперед­нього неефективного лікування антипсихотиком. Результати такого дослі­дження, на їхню думку, могли  зрештою б підтвердити докази того, що раннє застосування клозапіну може допомогти уникнути ­резистентності до лікування принаймні у частини пацієнтів.

Приймання клозапіну може призводити до низки побіч­них ефектів, зумовлюючи певні проблеми щодо засто­сування його як «золотого стандарту» лікування паці­єнтів із резистентною до терапії шизофренією. Найтяжчим можливим небажаним явищем був агрануло­цитоз, який спричинив виведення препарату з ринку 1975 р. (Mijovic etal., 2020; Crilly etal., 2007).

Власне, подальше запрова­дження обов’язкового моні­торингу загального аналізу крові допомогло контролюванню цього летального ефекту (Warnez etal., 2014). Проте необхідно розглядати можливість розвитку ­інших побічних дій внаслідок застосування клозапіну, як-от збільшення ваги, закрепів, седації, міокардиту, панкреатиту та ортостатичної гіпотензії (Moody etal., 2019).

Дані метааналізу продемонстрували, що терапія клозапіном найчастіше призводила до седації, зокрема і в паці­єнтів із шизофренією без резистентності (Essali etal., 2009; Wahlbeck etal., 1999).

Лікування клозапіном і оланзапіном частіше асоціювалося зі ­збільшенням ваги, ніж іншими антипсихотиками першого та ­другого поколінь. Як відомо, питання соціального функціонування та само­обслуговування є важливим чинником для пацієн­тів із резистентною до ліку­вання шизофренією.

За результатами різних дослі­джень, клозапін і оланзапін мали достатню ефективність щодо поліпшення цих показників. Проте лише в декількох дослі­дженнях оцінювали функціонування (сім дослі­джень, 11,7 % усіх включених до мережевого метааналізу), причому роз­міри вибірки в них були невеликими, що призвело до ­відносно ­широких довірчих інтервалів впливу та менш ­помітних відмінностей між кожним з антипсихо­тиків, включених до мережі. Більшість дослі­джень мали ­відносно ­короткий термін спостережень (середня тривалість становила 17 тижнів).

S. Dong etal. вважають, що потрібні триваліші часові проміжки для оцінювання відмінностей щодо ефектив­ності та впливу антипсихотиків на поліпшення функціонування. Отримані результати слід інтерпретувати обережно, зважа­ючи на високу гетерогенність і непослідовність у мережі. На думку авторів, однозначного висновку щодо ран­жування антипсихотиків згідно з ефектом ­поліпшення функціо­нування пацієнтів поки що зробити неможливо.

Як зазначають S. Dong etal., висновки цього ­метааналізу мають певні обмеження.

По-перше, ­спостерігається значна невідповідність щодо отриманих результатів для основних показників, яка може бути спричинена розбіжністю між прямими / непрямими доказами порівняння ефекту застосування клозапіну та хлорпромазину.

Для оцінювання згаданого припущення було виключено дані трьох ранніх дослі­джень клозапіну-хлорпромазину з аналізу чутливості та виявлено, що синтез даних був вільним від суперечностей, а рейтинг препаратів лишався подібним, за винятком хлорпромазину.

­Автори також припускають, що відстежуваний ефект може ­частково пояснити невідповідність, ­оскільки психофармаколо­гічні дослі­дження до 1990 року мали нижчу якість порівняно з ­пізнішими дослі­дженнями (Brunoni etal., 2010).

По-друге, автори включили визначення резистентної до лікування шизофренії, яка варіювала від часткової відповіді до дуже тяжкої резистентності; пацієнти ­різнилися за початковим рівнем тяжкості цього явища. Хоча аналіз підгруп за різними критеріями визначення ­резистентності до лікування не виявив суттєвих відмінностей від основного аналізу, ефекти окремих антипсихо­тиків можуть ­різнитися за різних ступенів тяжкості резис­тентності. ­

Застосовуючи у майбутніх дослі­дженнях однакові критерії визначення ­резистентної до ­лікування шизофренії, реко­мендовані O. D. Howes etal. (2017), можливо ­підвищити ­відносну узго­дже­ність і пере­хідність у наступних систематичних оглядах. Використання в клінічних ­дослідженнях ­однорідності ­вибірок ­пацієнтів із «реальною» резистент­ністю до ­лікування сприятиме розробці більш «­прицільного» та специфічного ліку­вання для цієї популяції.

По-третє, хоча пошук включав дані як опублікованих, так і неопублікованих дослі­джень, результати ­попарного метааналізу свідчать про певну потенційну упере­дженість (зокрема, систематичну помилку, пов’язану з відданням переваги публікаціям із позитивними результатами дослі­джень).

По-четверте, виявлені докази для багатьох порівнянь базувалися на даних декількох дослі­джень або деяких клінічних випадків, що призвело до слабких зв’язків у мере­жах і низької статистичної потужності для виявлення можливих відмінностей.

Таке обмеження ­стосується застосування левомепромазину та амісульприду, які, ­маючи високі позиції ранжування (згідно з ­отриманими результатами), ­майже повністю базувалися на непрямих доказах. На думку авто­рів, інтерпретація результатів має відбуватися, зважа­ючи на кількість дослі­джень та ­учасників для ­кожного застосованого антипсихотика.

По-п’яте, через такі оцінки авторів щодо проаналізованих дослі­джень, як «окремі проблеми» або «­значні ­проблеми» в межах дослі­джень та непослідовність у ­впевненості отриманих доказових даних, ­згідно зі статистичним аналізом­, поліпшення основних показників було низьким і дуже низьким.

Це означає, що ­результати дослі­джень можуть потенційно змінитися, якщо стане доступною більша кількість дока­зів. Крім того, обмеженням ­цього спостереження є те, що дослідники оцінювали лише ­ефекти застосування анти­психотиків у пацієнтів із резистентною до ­лікування ­шизофренією.

Як наголошують автори, ­психологічні інтер­венції ­(зокрема, когнітивно-поведінкова терапія) ­також є ефек­тив­ними для ­таких пацієнтів та рекомендовані ­клінічними настановами (Polese etal., 2019; Bighelli etal., 2018; Hasan etal., 2012; Kane etal., 2019).

Висновки

Результати представленого мережевого метааналізу S. Dong etal. разом із даними обсерваційних і реєстрових дослі­джень продемонстрували, що клозапін є лікар­ським засобом із найвищою ефективністю та найниж­чими ­показниками щодо невдач лікування, підтвер­джуючи можливість його застосування як препарату ­вибору для пацієнтів із резистентною до лікування шизо­френією (Ciudad etal., 2008; Nyakyoma etal., 2010; Tiihonen etal., 2009; Ringback etal., 2014) та метааналізу їхніх даних (Fabrazzo etal., 2022).

Втім, приймаючи рішення щодо переведення ­пацієнта на клозапін (з урахуванням можливих побічних його ефектів), слід попередньо розглянути можли­вість пробного курсу терапії оланзапіном, який має схожий профіль зв’язування з рецепторами та подібну ефектив­ність щодо певних симптомів. Згідно з ­даними ­більшості клінічних дослі­джень, оланзапін є ­ефективнішим за інші анти­психотичні ­препарати.

Ліка­рям також слід пам’ятати, що за призначення вказаних засобів потрібно ­брати до уваги ймовірність ­ризику збільшення ваги та ­пов’язані із цим ­проблеми.

Підготувала Олеся Орловська