Фармакотерапія розладу з дефіцитом уваги та гіперактивністю: у фокусі атомоксетин

Порівняно з іншими психічними захворюваннями розлад із дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ) (за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду [МКХ-10]) / гіперкінетичний розлад (за МКХ-11 та Діагностичним і статистичним посібником із психічних розладів 5-го перегляду [DSM-5]) може розглядатися як приклад ефективності медикаментоз­ного лікування.

Вчені S. Leucht etal. (Клініка психіатрії та психотерапії, Мюнхен, Німеччина) здійснили 2012 року масштабний метааналіз даних контрольованих дослі­джень ефективності 16 препаратів за восьми психічних розладів, результати якого засвідчили, що метилфенідат та амфетамін є одними з найефективніших психотропних лікарських засобів (тільки літій як препарат для підтримувальної терапії для пацієнтів із депресією в межах біполярного афективного розладу [БАР] мав подібну тера­певтичну ефективність) [1].

За результатами низки контрольованих дослі­джень було доведено клінічну ефективність препаратів метилфенідату та амфетаміну як короткої, та тривалої дії, а ­також ефективність лікарських засобів, що не є стимуля­торами центральної нервової системи (атомоксетину та агоністів α-адренорецепторів) [1-8].

Повідомлялося про меншу терапевтичну ефективність атомоксетину, гуанфацину та клонідину для пацієнтів із РДУГ (загальна вибірка) [1]. Так, за результатами мета­аналізу, розміри терапевтичного ефекту становили: для препаратів амфетаміну ~ 1,0 (0,91-1,10), стандартизо­вана середня різниця (SMD) ≥ 0,9; для препаратів метил­фенідату ~ 0,78 (0,64-0,91), SMD 0,8-0,89; для препа­ратів клонідину 0,58, SMD 0,5-0,59; для препаратів гуан­фацину пролонгованої дії ~ 0,5 (0,43-0,52), SMD 0,4-0,49 [1].

Крім впливу на основні симптоми РДУГ, ефективність фармакотерапії за результатами контрольованих дослі­джень пов’язують із поліпшенням якості життя, зниженням ризику розвитку депресивного розладу і тривожних розладів [10-12].

У дослі­дженні 2012 року, у межах якого було проаналізовано дані 25 тис. 656 пацієнтів із РДУГ зі ­шведського національного реєстру, виявлено значне зниження рівня злочинності (оціненого як кількість судимостей за кримінальні злочини) за трирічний період у тих, хто приймав ліки проти РДУГ, порівняно з тими особами, які не отримували належного лікування [13].

Препарати для лікування пацієнтів із РДУГ

Для лікування пацієнтів із РДУГ (у дітей та дорослих) Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) схвалені такі групи лікар­ських ­засобів:

1. Стимулятори:

• Препарати метилфенідату: метилфенідат із пролонгованим вивільненням (long-acting, LA), метил­фенідат із повільним вивільненням (slow-release, SR), метилфенідат із подовженим вивільненням (extended-release, XR), метилфенідат пролонгованої дії завдяки спеціальному механізму осмотичного ­вивільнення діючої речовини (Oral Osmotic, OROS), метилфенідат пролонгованої дії з пероральною дез­інтеграцією (extended-release oral disintegrating tablets, XR-ODT), розчин метилфенідату для пиття негайної дії, жувальні таблетки з метилфенідатом пролонгованої дії, Азстаріс (дексметилфенідат + сердексметилфенідат), трансдермальний пластир із метил­фенідатом.
• Препарати амфетаміну: амфетамін, амфетамін XR, амфетамін з уповільненим вивільненням (extended release, ER), амфетамін XR-ODT, декстрамфетамін, декстрамфетамін XR, декстрамфетамін ER, декстрамфетамін XR-ODT, розчини солей амфетаміну та дексамфетаміну для пиття негайної дії, жувальні таблетки з амфетаміном (дексамфетаміном) пролонгованої дії, трансдермальний амфетаміновий (декс­тамфетаміновий) пластир, проліки амфетаміну (­ліздексамфетамін).
• Психоделічні речовини за коморбідності з ПТСР та депресіями (кетамін).

2. Препарати, що не є стимуляторами:

• Агоністи α-адренорецепторів (гуанфіцин, клонідин), зокрема пролонгованої дії (гуанфацин ER, клонідин ER).
• Селективні інгібітори зворотного захоплення нор­адреналіну (атомоксетин).
• Антидепресанти інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофіміну (як-от бупропіон, віло­ксазин).

Перелік лікарських засобів, схвалених до застосування Фармацевтичним центром України та доступних в аптечній мережі, обмежений метилфенідатом OROS, таблетками бупропіону з модифікованим вивільненням та атомоксетином.

Терапія за поліморфного спектра психічних розладів із симптоматикою РДУГ

Від 75 до 90 % пацієнтів із РДУГ відповідають на один із рекомендованих FDA лікарських засобів, проте значна частина пацієнтів не реагують на метилфенідат та амфетаміни, які зазвичай призначають як лікарські засоби першої лінії вибору в дітей і дорослих [1].

Результати дослі­джень за останніх 10-15 років засвідчили, що ліки, які використовують для лікування пацієнтів із РДУГ, по-різному впливають на коморбідні психічні розлади, зокрема на емоційну регуляцію [14, 15].

Узагальнену оцінку щодо впливу стимуляторів і препаратів, які не є стимуляторами, на емоційну дисрегуляцію при РДУГ представлено у монографії R. A. Barkley (2022) та S. M. Stahl (2018) [14, 15].

Основні симптоми РДУГ гіпотетично пов’язані з порушеннями функціонування різних зон префронтальної кори та прилеглих ядер (nuclei accumbentes). Порушення нейротрансмісії в зонах передньої дорсальної поясної кори може призводити до втрати вибірковості уваги. ­Гіперактивність може бути зумовлена порушеннями нейро­трансмісії моноамінів у префронтальній моторній корі. Нездатність тривало утримувати довільну та ­спільну увагу пояснюють порушеннями у дорсолатеральній префронтальній корі, симптоми імпульсивності — в орбіто­фронтальній корі [15].

Психостимулятори чинять вплив на емоційну ­сферу через пригнічення лімбічної системи. Чим вищою є доза лікарського засобу, тим меншою стає активність у цій системі, запобігаючи появі негативних емоцій та їх дисрегуляції. Що п’ятий пацієнт серед тих, хто приймає метилфенідат чи амфетамін, скаржаться на зниження ­емоційного сприйняття та реагування («емоційне притуплення»), на те, що на тлі терапії вони «почувають себе автоматизованими роботами». Вони добре функціонують, роблять те, що потрібно, є слухняними. Батьки ­часом занепокоєні таким побічним ефектом і припиняють давати дитині ліки. Скаржаться на те, що не бачать ознак емоційного сприйняття життя у своєї дитини: «Ми хочемо, щоб наша дитина іноді штрикала сестру, щоб ми могли розсердитися». «Нам не потрібен беземоційний робот, який сидить за комп’ютером». Маленькі дози стимуляторів часом зумовлюють чи посилюють симптоми депресії, дратівливість, плаксивість. Збільшення дозування або додаткове призначення селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) усуває такі порушення настрою.

Вплив препаратів, які не є стимуляторами, на емоційні порушення

Атомоксетин є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну. Цей лікарський засіб не чинить впливу на лімбічну систему. Він активує передню поясну кору та лобові частки мозку, які забезпечують вольовий конт­роль над поведінкою і поліпшення виконавчих функцій, зменшення імпульсивності та компульсивності, редукцію обсесивних симптомів. Завдяки особливостям меха­нізму дії атомоксетин впливає на симптоми емоційної дисрегуляції, сприяє зменшенню ознак депресії та обсесій і не має побічних ефектів у вигляді пригнічення емоційного сприйняття та реагування. Атомоксетин ­також не посилює тикозну симптоматику, що часто спостерігається при застосуванні стимуляторів, які посилю­ють трансмісію дофаміну в мезокортикальних структурах мозку. Посилення трансмісії норадреналіну може зменшувати симптоми обсесій. Дотепер антидепресант із виразною норадренергічною дією (кломіпрамін) вважається «золотим стандартом» за фармакотерапії обсесивно-компульсивного розладу [14, 15, 17].

Тривалий час атомоксетин залишається єдиним нор­адренергічним лікарським засобом, рекомендованим для лікування пацієнтів із РДУГ у США. Досвід успішного застосування для лікування цієї популяції накопичено для низки лікарських засобів (антидепресантів), що чинять вплив на зворотне захоплення як норадреналіну, так і серотоніну та/або дофаміну, проте досі не рекомендовані FDA.

Дулоксетин і мілнаципран належать до групи анти­депресантів із подвійним механізмом дії (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадре­наліну), вони поліпшують нейротрансмісію як норадреналіну, так і серотоніну.

Бупропіон та вілоксазин є слабкими інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну та слабкими інгібіторами нейротрансмісії дофаміну.

Окремі трициклічні антидепресанти також належать до потужних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, але впливають і на нейротрансмісію інших моноамінів. До таких лікарських засобів належать кломіпрамін, дезіпрамін, нортриптилін. Усі ці препарати з різним ефектом застосовують для лікування пацієнтів із РДУГ, але тільки атомоксетин офіційно рекомендований FDA для дітей і дорослих за цього розладу.

Зважаючи на наведені дані, стає зрозумілим, чому при РДУГ із симптомами емоційної дисрегуляції, ­обсесивними симптомокомплексами деякі експерти рекомендують комбіноване застосування стимуляторів та ­атомоксетину, часом у менших порівняно з рекомендованими для моно­терапії дозах.

Третьою групою лікарських засобів, які ­рекомендовані для терапії РДУГ і протягом останнього ­десятиріччя ­почали широко застосовувати у США та Україні, є агоністи α-адренорецепторів (гуанфацин і клонідин). Гуан­фацин давно використовують у клінічній практиці як гіпотензивний лікарський засіб, а відтепер він рекомендований для лікування тикозного розладу та РДУГ.

Ці лікарські засоби регулюють функцію α-2-адрено­рецепторів і рівень зашумленості нейрональних сигналів у лобових ділянках мозку. Агоністи α-адренорецепторів виявилися ефективнішими щодо симптомів РДУГ у паці­єнтів із розладами спектра аутизму (РСА), ніж ­стимулятори. За тикозних розладів, особливо в разі полі­морбідності ­синдрому ­Туретта, РДУГ та РСА, рекомендовані для ліку­вання агоністи α-адренорецепторів, атомоксетин та їх комбінація [14, 15, 18, 19].

Особливості механізму дії атомоксетину

Описуючи механізми дії лікарських засобів, рекомендованих для лікування пацієнтів із РДУГ, варто окремо зупинитися на унікальності атомоксетину [15].

Основні симптоми РДУГ гіпотетично пов’язані з пору­шенням функціонування різних зон префронтальної кори та прилеглих ядер. Порушення нейротрансмісії в зонах передньої дорсальної поясної кори пов’язують із втратою вибірковості уваги; гіперактивність — із порушеннями нейротрансмісії в префронтальній моторній корі; неспроможність тривало утримувати довільну чи ­спільну ­увагу — із порушеннями нейротрансмісії моноамінів у дорсолатеральній префронтальній корі; симптоми імпуль­сивності — із порушеннями в орбітофронтальній корі та у прилеглих ядрах. Формування залежності від стимуляторів пояснюють їхньою здатністю викликати ейфорію при посиленні нейротрансмісії дофаміну в підкіркових прилеглих ядрах мозку [15].

У префронтальній корі недостатньо дофамінових транс­портерів, внаслідок чого дофамінергічна активність у цій ділянці головного мозку нівелюється низькою норадрен­ергічною нейротрансмісією. Завдяки інгібуванню транс­портерів норадреналіну в префронтальній корі посилюється нейротрансмісія обох моноамінів (норадреналіну та дофаміну). Водночас у прилеглих ядрах мало нор­адренергічних нейронів і транспортерів, тому їх ­інгібування не супрово­джується посиленням нейротрансмісії норадреналіну та дофаміну в цій зоні. У пацієнтів із РДУГ, що характеризуються низьким рівнем нейро­трансмісії норадреналіну та дофаміну в префронтальній корі, атомоксетин, посилюючи трансмісію обох моноамінів у цій ділянці, не підвищує нейротрансмісію моноамінів у прилеглому ядрі. Отже, атомоксетину, на відміну від стимуляторів, не притаманний потенціал формування залежності.

Для пацієнтів, які не застосовували метилфенідат ­раніше, або які приймали інші стимулятори, рекомендована початкова доза атомоксетину становить 10-18 мг раз на добу для дітей і 25 або 40 мг раз на добу для ­дорослих. Початкова рекомендована доза лікарського ­засобу для дітей 6-12 років (із вагою < 70 кг) становить 0,5 мг/кг раз на добу (10-18 мг на добу) при діапазоні доз до 1,2 мг/кг (25-80 мг на добу).

У дітей віком 13-17 років (із вагою > 70 кг) ­початкова доза становить 25-40 мг раз на добу, діапазон доз 40-80 мг на добу (максимальна доза 100-150 мг на добу). У дорослих (віком 18-65 років) рекомендована початкова доза становить 40 мг на добу, діапазон дозувань 40-100 мг на добу (максимальна доза 150 мг на добу).

Лікування РДУГ залежно від коморбідності

Оптимальні стратегії фармакотерапії РДУГ значною мірою відрізняються залежно від наявності коморбідної патології [20-22].

Натепер обговорюють такі окремі терапевтичні стратегії ­лікування пацієнтів із РДУГ:

1) без супутніх захворювань;

2) із тиками, зокрема при синдромі Туретта;

3) із тривогою або депресією;

4) з агресією, при залежності від психоактивних речовин та алкоголю;

5) при БАР;

6) при РСА;

7) за помірної чи тяжкої розумової відсталості;

8) при епілепсії.

За фенотипу РДУГ з агресією рекомендовано розпочинати лікування стимуляторами. Якщо зменшуються симптоми РДУГ, але агресія зберігається чи ­посилюється, до застосованого лікарського засобу додають ­поведінкове втручання, атиповий антипсихотик (рисперидон, арипіпразол), солі літію чи вальпроат.

У разі фенотипу РДУГ із тривогою рекомендовано розпочинати терапію з атомоксетину за стандартним протоколом лікування РДУГ. Якщо ознаки тривога зали­шаються, рекомендовано додаткову терапія СІЗЗС (есциталопрамом, флуоксетином, сертраліном). За остан­німи рекомендаціями, можливе використання дулоксетину [20-22]. Стимулятори також можливо використову­вати як препарати першої лінії терапії.

При фенотипі РДУГ з рекурентною депресією, якщо симптоми депресії тяжчі, ніж РДУГ, спочатку рекомендо­вано починати лікування депресії. Як терапевтичні альтернативи розглядають когнітивно-поведінкову терапію та приймання СІЗЗС (есциталопрамом, флуоксетином, сертраліном). Якщо ознаки РДУГ тяжчі, ніж симптоми депресії, лікування РДУГ рекомендовано починати ­разом зі здійсненням моніторингу та лікуванням депресії. Атомоксетин має перевагу над стимуляторами.

Слід також брати до уваги, що лікування препаратами метилфенідату та амфетаміну може посилювати симп­томи депресії або зумовлювати їх появу в пацієнтів, які раніше не страждали на депресію, що потребує додаткового лікування антидепресантом. Описано також позитивний досвід комбінованого застосування атомоксе­тину та метил­фенідату в менших дозах.

Лікування фенотипу РДУГ із тикозними розладами, за Техаським алгоритмом (TDMHMR, 2006), рекомендовано розпочинати за стандартним алгоритмом терапії РДУГ препаратами метилфенідату чи амфетаміну [20]. Зокрема, зазначалося, що психостимулятори можуть ефективно використовуватися для лікування РДУГ із тикоз­ним розладом, що немає абсолютних протипоказань для такої терапії. У разі, якщо тикозна ­симптоматика не змінювалася чи посилювалася, до стимуляторів було рекомендовано додавати антипсихотик другого (рисперидон, арипіпразол, зипразидон) або першого покоління (галоперидол, рекомендований FDA для лікування резис­тентного тикозного розладу).

Упродовж наступних десятиріч як засоби вибору додат­кової терапії до стимуляторів було додано антипсихо­тики (кветіапін, зипразидон, сульпірид, амісульприд), агоністи α-адренорецепторів (клонідин, гуанфацин), блокатори пресинаптичних транспортерів дофаміну (тетра­беназин, дейтетробеназин).

Протягом останнього десятиріччя як препарати першої лінії за фенотипу РДУГ із тикозною симптоматикою рекомендовано лікарські засоби, які не посилюють транс­місію дофаміну (атомоксетин та агоністи α-адренорецепторів).

Тоді як за фенотипу РДУГ, ускладненому вживанням наркотичних речовин чи алкоголю, рекомендовано перед початком приймання стимулятора передусім стабілізу­вати стан тверезості (без вживання алкоголю) та розпочинати лікування з призначення атомоксетину чи стиму­лятора (метилфенідату тривалої дії).

У разі коморбідності РДУГ і БАР рекомендовано розпочинати лікування з першочергового призначення стабілізаторів настрою (ламотри­джину, вальпроатів). За неконтрольованого приймання пацієнтами з БАР алкоголю та наркотиків рекомендовано для визначення алгоритму лікування враховувати посилення симптомів афективного розладу та РДУГ напередодні рецидиву. Наявність БАР не є абсолютним протипоказанням для призна­чення пацієнтам із симптомами РДУГ препаратів метилфені­дату чи амфетаміну, проте терапія атомоксетином асоційована з нижчим потенціалом проблем, пов’язаних із залежністю.

Пацієнти з фенотипами РДУГ з інтелектуальною недостатністю та РСА більш чутливі до побічних ­ефектів психо­стимуляторів, що потребує повільної титрації та засто­сування менших доз лікарського засобу. За помір­ної та тяжкої розумової відсталості стимулятори менш ефективні, тому як засіб першої лінії у таких паці­єнтів реко­мендовано використовувати атомоксетин. ­

Відомо, що призначення метилфенідату може бути корис­ним більш ніж для половини дітей із РСА, але у дітей дошкільного та молодшого шкільного віку як ­препарати першої лінії слід розглядати агоністи α-адренорецепторів.

У разі коморбідності РДУГ та епілепсії терапевтичні стратегії мають бути передусім спрямовані на ­досягнення контролю нападів; потім на оптимізацію протиепілептичної терапії, яка може посилювати гіперкінетичну симптоматику. Терапію стимуляторами, атомоксетином, агоністами α-адренорецепторів рекомендовано починати після стабілізації протиепілептичної терапії. Ламотри­джин у пацієнтів з епілепсіями ефективний не лише за різних типів нападів, але й сприяє редукції гіперкінетичної симптоматики [23, 24].

Фенобарбітал найчастіше з протинападових засобів (ПНП) призводить до агравації симптомів РДУГ. Когнітивні побічні ефекти карбамазепіну є особливо значущими у дітей із розумовою відсталістю, специфічними затримками розвитку шкільних навичок, порушеннями концентрації уваги, а також у літніх осіб із деменціями. Топірамат (насамперед за швидкої титрації дози) може посилювати симптоми РДУГ. Вальпроати ­здатні як ­помірно посилювати симптоми РДУГ (неуважність, виснажливість уваги), так і зумовлювати редукцію ­гіперактивності, імпульсивності, дратівливості емоційної дисрегуляції у пацієнтів із БАР. Дані щодо ­впливу на симптоматику РДУГ леветирацетаму суперечливі, ­проте відомо, що вона менша, ніж у топірамату [23].

Висновки

Узагальнюючи результати численних дослі­джень ефективності атомоксетину при РДУГ, можна констатувати, що цей препарат, як і стимулятори, перевершують плацебо щодо зменшення симптомів РДУГ при оцінюванні з використанням різних інструментів.

Для атомоксетину показники кількості дітей, яких необхідно пролікувати для відповіді на терапію та запобігання рецидиву (numbers needed to treat, NNT) становлять 3,43 (95 % довірчий інтервал [ДІ] 2,79-4,45) та 10,30 (95 % ДІ 5,89-40,62) відповідно.

Тяжкість симптомів РДУГ корелює зі значнішою їх редукцією в разі лікування атомоксетином, тоді як ­чоловіча стать, коморбідність з опозиційно-викличним розладом і переважання в клінічному фенотипі РДУГ симптомів гіперактивності / імпульсивності пов’язані з меншою редукцією симптомів РДУГ. Найчастішими небажаними явищами за терапії атомоксетином є шлунково-­кишкові розлади та порушення сну. За терапії атомоксетином кількість пацієнтів, яких потрібно пролікувати для реєстрації певного очікуваного побічного ефекту (number needed to harm, NNH) становить 8,81 для нудоти, 22,48 — болю в животі; 29,96 — блювання, 49,38 — диспепсії, 19,41 — сонливості. Молодий вік і виразні ­ознаки гіперактив­ності / імпульсивності пов’язані з більшою кількістю небажаних явищ за терапії атомоксетином, тоді як фенотип РДУГ із переважанням симптомів неуважності корелює з меншою кількістю побічних ефектів. Якість життя, за даними опитувальника про здоров’я дітей, на тлі лікування атомоксетином достовірно поліпшується. Симптоми як РДУГ, так і опозиційно-викличного розладу за їх коморбідності на тлі терапії атомоксетином зменшуються. Наявність коморбідного три­вожного розладу або рекурентної депресії не має впливу на ефективність і побічні ефекти атомоксетину.

Отже, атомоксетин є дієвим лікарським засобом, який не лише сприяє редукції симптомів РДУГ, а й відіграє важливу роль у лікуванні пацієнтів із коморбідною депресією та тривогою.

Література

1. Connolly J.J. et al. ADHD & pharmacotherapy: past, present and future: a review of the changing landscape of drug therapy for attention deficit hyperactivity disorder. Therapeutic innovation & regulatory ­science. 2015. Vol. 49, № 5. Р. 632. DOI: 10.1177/2168479015599811.

2. Leucht S. et al. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. The British Journal of Psychiatry. 2012. Vol. 200, № 2. Р. 97-106. DOI: 10.1192/bjp.bp.111.096594.

3. Banaschewski T. et al. Long-acting medications for the treatment of hyperkinetic disorders-a systematic review and European treatment guideline. Part 1: overview and recommendations. Zeitschrift fur Kinder-und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie. 2008. Vol. 36, № 2. Р. 81-94. DOI: 10.1024/1422-4917.36.2.81.

4. Banaschewski T. et al. Long-acting medications for the treatment of hyperkinetic disorders-a systematic review and European treatment guidelines. Part 2: a quantitative evaluation of long-acting medications. Zeitschrift Fur Kinder-Und Jugendpsychiatrie Und Psychotherapie. 2008. Vol. 36, № 2. Р.  97-106. DOI: 10.1024/1422-4917.36.2.97.

5. Wigal T.I.M. et al. Safety and tolerability of methylphenidate in preschool children with ADHD. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2006. Vol. 45, № 11. Р. 1294-1303. DOI: 10.1097/01.chi.0000235082.63156.27.

6. Kimko H. et al. Population pharmacodynamic modeling of ­various extended-release formulations of methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder via meta-analysis. Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. DOI: 10.1007/s10928-011-9238-9.

7. Faraone S.V., Buitelaar J. Comparing the efficacy of stimulants for ADHD in children and adolescents using meta-analysis. European child & adolescent psychiatry. 2010, Vol. 19. Р. 353-364. DOI: 10.1007/s00787-009-0054-3.

8. Simpson, D.; Plosker, G. L. Atomoxetine: a review of its use in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Drugs. 2004; 64: 205-222. https://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200464020–00005

9. Garnock-Jones, K.P.; Keating, G. M. Atomoxetine: a review of its use in attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatric Drugs. 2009; 11: 203-226. doi.org/10.2165/00148581-200911030–00005

10. Frazier, T.W., et al. Time course and predictors of health-related quality of life improvement and medication satisfaction in children diagnosed with attention-deficit/hyperactivity disorder treated with the methylphenidate transdermal system. Journal of child and adolescent psychopharmacology. 2010; 20 (5): 355-364. doi.org/10.1089/cap.2009.0092

11. Daviss, W. Burleson, et al. Does pharmacotherapy for attention-deficit/hyperactivity disorder predict risk of later major depression?. Journal of child and adolescent psychopharmacology. 2008; 18 (3): 257-264. doi.org/10.1089/cap.2007.0100

12. Biederman, J., et al. Do stimulants protect against psychiatric disorders in youth with ADHD? A 10-year follow-up study. Pediatrics. 2009; 124 (1): 71-78.

doi.org/10.1542/peds.2008-3347

13. Lichtenstein, P., et al. Medication for attention deficit–hyperactivity disorder and criminality. New England Journal of Medicine. 2012; 367 (21): 2006-2014.

doi: 10.1056/NEJMoa1203241

14. Barkley, R. A. Treating ADHD in children and adolescents. Guilford Publications. 2022, 362 Pages.

15. Stahl, S. M. Prescriber’s guide children and adolescents: Stahl’s essential psychopharmacology. Cambridge University Press; 2018.

16. Nelson, E. A Critical Analysis of Evidence-Based Treatment for ADHD. PhD Thesis. Azusa Pacific University, 2023.

17. Aydin, V., Kirmizi, N., Isli, F. et al. Comparison of drugs prescribed by psychiatrists and child/adolescent psychiatrists. Psychiatry and Clinical Psychopharmacology. 2020; 30 (1). doi:10.5455/PCP.20200221095546

18. Radonjić, N.V., Bellato, A., Khoury, N.M., et al. Nonstimulant medications for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in adults: systematic review and meta-analysis. CNS drugs. 2023; 1 (17). doi.org/10.1007/s40263-023–01005-8

19. van Stralen, J.P. A controlled trial of extended-release guanfacine and psychostimulants on executive function and ADHD. Journal of attention disorders. 2020; 24 (2): 318-325. doi.org/10.1177/1087054717751197

20. Pliszka, S.R., et al. The Texas Children’s Medication Algorithm Project: revision of the algorithm for pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2006; 45 (6): 642-657. doi.org/10.1097/01.chi.0000215326.51175.eb

21. Eom, T.H.; Kim, Y.-H. Clinical practice guidelines for attention-deficit/hyperactivity disorder: recent updates. Clinical and Experimental Pediatrics. 2024; 67 (1): 26. doi:10.3345/cep.2021.01466

22. Barbaresi, W.J., et al. Society for Developmental and Behavioral Pediatrics clinical practice guideline for the assessment and treatment of children and adolescents with complex attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 2020; 41: S35-S57. doi:10.1097/DBP.0000000000000781

23. Verrotti, A. et al. The challenge of pharmacotherapy in children and adolescents with epilepsy-ADHD comorbidity. Clinical Drug Investigation. 2018, 38: 1-8. doi.org/10.1007/s40261-017–0585-1

24. Han, S.-A., et al. Effects of lamotrigine on attention-deficit hyperactivity disorder in pediatric epilepsy patients. Korean journal of pediatrics. 2017; 60 (6): 189. doi:10.3345/kjp.2017.60.6.189