Довгострокова ефективність антипсихотиків за початкової терапії гострої фази шизофренії

Основою лікування пацієнтів із шизофренією є антипсихотичні препарати. Більшість дослі­джень їх ефективності за гострої фази шизофренії тривають лише кілька тижнів, але зазвичай курс такої терапії є набагато довшим. До вашої уваги представлено огляд статті S. Leucht et al. «Long-term efficacy of antipsychotic drugs in initially acutely ill adults with schizophrenia: systematic review and network meta-analysis» у виданні World Psychiatry (2023 Jun; 22 (2): 315–324), присвяченої результатам мережевого метааналізу, у якому вивчали довгострокову ефективність антипсихотиків першого й другого поколінь на підставі отриманих даних дослі­джень тривалістю щонайменше 6 місяців.

Шизофренія — це психічне захворювання, яке, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, входить до переліку 20 основних причин обмеження і втрати працездатності, ­вража­ючи близько 1 % населення (Vos etal., 2012). Попри те, що гост­рий перебіг шизофренії передбачає ­призначення анти­психотичних препаратів (АП) переважно протягом декількох місяців (і часто — із продовженням їх застосування в межах підтримувальної терапії), більшість клінічних дослі­джень ефективності АП є короткочасними. S. Leucht etal. зазначають, що, згідно з даними одного з мережевих метааналізів даних щодо фармакотерапії за гострої фази шизофренії, середня тривалість спостере­ження становила лише 6 тижнів, а максимальний час був обмежений до 13 тижнів (Huhn etal., 2019).

Така невідповідність між перебігом захворювання і тривалістю дослі­джень застосування лікарських засобів, які є основою його терапії, часто ставала питанням активної дискусії та критики (Thornley etal., 1998). А­дже ­деякі з побічних ефектів АП, як-от збільшення ваги, мають куму­лятивний, а отже, відстрочений характер, тож адекватне оцінювання цих явищ потребує лише довготривалих дослі­джень. Тому висновки щодо ефективності мета­аналізів результатів короткочасних дослі­джень можуть бути упере­дженими. Деякі препарати (як-от оланзапін, кветіапін і клозапін) мають високу спорідненість до рецепторів гістаміну, блокування яких призводить до седації, що може вплинути на оцінку реальної ефективності АП (Correll, 2010).

S. Leucht etal. наголошують, що довготривалі дослі­дження за участю пацієнтів із початковою гострою ­фазою шизофренії, ймовірно, краще відображатимуть досто­вірну ефективність АП, оскільки початкові ознаки седа­ції часто зменшуються на тлі адаптації до ­призначеного препарату.

Дані довгострокових спостережень, присвячених запобіганню рецидивів, не дають відповідей на поставлені ­питання, а­дже є результатом оцінювання стану пацієнтів, які внаслідок застосування АП досягли клінічного поліпшення протягом кількох місяців перед рандомізацією (Ostuzzi etal., 2022; Schneider-Thoma etal., 2022).

За таких умов, як зазначають S. Leucht etal. (2023), попередньо наявні побічні ефекти, імовірно, уже досягають плато на початку дослі­дження, і оціненим результатом є повторне загострення симптомів, а не зменшення їх ви­раз­ності. Важливим питанням, яке потребує деталіза­ції, лишається вивчення терапевтичної ефективності АП щодо зменшення клінічних ознак захворювання, а ­також профілю їх побічних ефектів у ­довгострокових рандомі­зованих контрольованих дослі­дженнях (РКД) за ­участю пацієнтів із гострою фазою шизофренії.

Метою дослі­дження S. Leucht etal. було здійснення мере­жевого метааналізу даних щодо ефективності та пере­носимості АП на підставі виключно результатів РКД тривалістю щонайменше 6 місяців за участю пацієнтів із ­гострим епізодом захворювання.

Матеріали та методи дослі­дження

Результати роботи S. Leucht etal. представлено відповідно до рекомендацій щодо бажаних елементів звітності для систематичних оглядів і метааналізів (PRISMA). Проаналізовано результати ефективності та безпеки фармакотерапії у дорослих пацієнтів із початковими ­гострими ознаками шизофренії або споріднених станів (шизо­френоподібного або шизоафективного розладу). Для відповідності вимогам транзитивності не ­розглядали дослі­дження, у яких брали участь початково стабільні ­пацієнти (вплив препаратів з погляду на запобігання рецидивам), діти і підлітки, літні пацієнти, особи з дебютом захворювання, із резистентністю до фармакотерапії, переважанням негативних симптомів або епізодів депресії, супутнім зловживанням психоактивними речови­нами чи коморбідними соматичними станами.

У меатаналізі подано вичерпну оцінку АП другого покоління, зареєстрованих в Європі чи США, а також ­вибрано АП першого покоління, згідно з даними опитувань міжнародних експертів із питань шизофренії — ­як-от бенперидол, хлорпромазин, клопентиксол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, локсапін, моліндон, пенфлуридол, перазин, перфеназин, пімозид, сульпірид, тіоридазин, тіотиксен, трифлуоперазин і зуклопентиксол (Leucht etal., 2016; 2022).

Розглянуто дані щодо всіх форм препаратів (зокрема ін’єкційні форми тривалої дії), за винятком форм для внут­рішньом’язових ін’єкцій короткої дії, призначених переважно для ургентних клінічних випадків. Проаналізовано всі дослі­дження з варіативним дозуванням, зважа­ючи на обґрунтованість індивідуального ­титрування. У дослі­дженнях із застосуванням фіксованих доз оціню­вали дозування від цільового до максимального, відповідно до Міжнародного консенсусного дослі­дження дозу­вання АП (Gardner etal., 2010).

У разі застосування в дослі­дженнях декількох доз за допо­могою відповідних методів виконували ­усереднення результатів для окремих груп (Higgins etal., 2020).

Основні та вторинні результати

Автори вважали основним результатом зміну виразності загальних симптомів шизофренії, проаналізованих за шкалою оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS), короткою психіатричною оцінювальною шкалою (BPRS) або будь-якою іншою загальновизнаною шкалою(Kay etal., 1987; Overall etal., 1962).

Вторинними результатами були дані щодо: ­

• припинення лікування з усіх причин;
• зміни позитивних, негативних симптомів і ознак депресії;
• якості життя, соціального функціонування;
• збільшення ваги,
• застосування протипаркінсонічних препаратів;
• симптомів акатизії;
• зміни рівня пролактину в сироватці крові;
• подовження інтервалу QTc і симптомів седації.

Дизайн дослі­дження

Відповідно до критеріїв Кокранівської групи з дослі­дження шизофренії, аналіз охоплював опубліковані та неопубліковані дані сліпих і подвійних сліпих РКД із міні­мальною тривалістю 6 місяців (Higgins etal., 2020). Відповідно до інструменту Кокранівського співробіт­ництва з оцінювання ризиків упере­дженості, версія 1, спостереження з високим ризиком упере­джень щодо генерації випадкової послідовності не оцінювали (Higgins etal., 2011). Крім того, не розглядали результати дослі­джень низької якості; із комбінованим призначенням АП; спостережень, у яких пацієнти могли змінити препарат, або довгострокових продовжених випробувань, у яких відслідковували лише стан пацієнтів із позитивною відповіддю на лікування в гострій фазі захворювання (Leucht etal., 2022; Rosenheck etal., 2003).

Натомість аналізували дані додаткових дослі­джень у межах проведених РКД, які передбачали можливість спостере­ження за станом всіх пацієнтів.

Пошукова стратегія

Як зазначають S. Leucht etal., дослі­дження було роз­почато з оцінювання попередніх метааналізів із подаль­шими оновленнями реєстру даних спеціалізованої Кокранів­ської групи з дослі­джень шизо­френії, ­здійсненими 14 червня 2021 р., 21 вересня 2021 р. і 6 березня 2022 р. (Leucht etal., 2022; Burschinski etal., 2023).

Під час відбору даних надавали перевагу результатам застосування змішаних моделей повторних вимірювань або багаторазових інтерполяцій. Ризик упере­дженості оцінювали незалежно за допомогою інструменту аналізу ризику упере­дженості Кокранівського співробітництва, версія 1 (Higgins etal., 2011).

Аналіз даних

Мережевий метааналіз виконували за допомогою ­частотного підходу. Величину ефекту для ­безперервних ­результатів, отриманих за шкалами, оцінювали як стандар­тизовану середню різницю (СтСР).

Для ознак збільшення ваги, рівня пролактину в сиро­ватці крові та подовження інтервалу QTc використову­вали показник середньої різниці (СР), для дихотомічних результатів — показник співвідношення шансів (ВШ). Усі значення представлено з 95 % довірчими ­інтерва­лами (ДІ). Відносні ефекти лікування оцінювали порівняно з препаратом, із яким було виконано найбільше ­дослі­джень (оланзапіном).

Результати лікування інтерпретували, зважаючи на ­середню оцінку та діапазон 95 % ДІ, уникаючи ­термінів «статистично значущий» та інших способів ­дихотомії на підставі даних p.

Для підвищення інтерпретації кінцеві значення ВШ було переведено на показники відносних ризиків (ВР) із використанням частоти подій результату в групах ­застосування оланзапіну.

Зокрема, достовірність отриманих даних для первин­ного результату оцінювали з мінімальним відповідним СтСР ± 0,1 на основі системи CINeMA (Confidence inNetwork Meta-Analysis), яка дає змогу розподілити об’єктивне відображення отриманої інформації як ­високе, ­помірне, ­низьке та дуже низьке (Nikolakopoulou etal., 2020).

Результати дослі­дження

S. Leucht etal. долучили до аналізу дані 45 дослі­джень (із них 41 — подвійні сліпі дослі­дження) за участю загалом 11 тис. 238 пацієнтів із середнім віком 37,2 року (із них 40 % — жінки).

Середня тривалість проведених дослі­джень становила 42 тижні. У РКД порівнювали ефекти застосування амісульприду, арипіпразолу, азенапіну, хлорпромазину, клозапіну, флуфеназину, флуспірилену, галоперидолу, ілоперидону, локсапіну, луразидону, оланзапіну, паліперидону, пенфлуридолу, перфеназину, пімозиду, кветіапіну, рисперидону, тіоридазину, тіотиксену, трифлуоперазину, зипра­зидону, зоте­піну та плацебо.

Кількість учасників дослі­джень щодо призначених АП першого покоління, за винятком використання гало­перидолу та перфеназину, була незначною (менш ніж 100 осіб, за винятком застосування тіотиксену, дослідженого в спостереженні за ­участю 105 пацієнтів, які з ­різних причин припинили лікування).

Первинний результат: зміна виразності загальної симптоматики

Для мережевого метааналізу первинного результату (зміна виразності загальних симптомів) були доступні загалом 23 дослі­дження за участю 9 тис. 814 пацієнтів, які отримували 14 АП.

Оланзапін у середньому був ефективнішим, ніж зипразидон (СтСР 0,37; 95 % ДІ 0,26–0,49), азенапін (СтСР 0,33; 95 % ДІ 0,21–0,45), ілоперидон (СтСР 0,32; 95 % ДІ 0,15–0,49), паліперидон (СтСР 0,28; 95 % ДІ 0,11–0,44), галоперидол (СтСР 0,27; 95 % ДІ 0,14–0,39), кветіапін (СтСР 0,25; 95 % ДІ 0,12–0,38), арипіпразол (СтСР 0,16; 95 % ДІ 0,04–0,28) та рисперидон (СтСР 0,12; 95 % ДІ 0,03–0,21).

При цьому 95 % ДІ для застосування оланзапіну порівняно з арипіпразолом і рисперидоном передбачали можливість тривіальних ефектів. Відмінності між ефектами лікування оланзапіном і луразидоном, амісульпридом, перфеназином, клозапіном і зотепіном були ­незначущими або невизначеними.

Луразидон, амісульприд, перфеназин, рисперидон і арипіпразол були в середньому ефективнішими, ніж ­деякі інші препарати (зі значеннями 95 % ДІ, що роблять протилежні ефекти малоймовірними), але достовірність даних цих досліджень була від помірної до дуже низької. Крім того, за аналізу чутливості результати ­істотно не змінилися.

Після виключення даних дослі­джень, які виконав ­виробник оланзапіну, його відмінності ­порівняно з рисперидоном, арипіпразолом, галоперидолом та ілоперидоном не були очевидними, оскільки ­значення 95 % ДІ передбачали можливість протилежних ефектів (­проте ­напрям цих відмінностей залишався ­таким, як і за основного аналізу).

Припинення лікування з усіх причин

У 26 РКД (n = 8882) застосування оланзапіну відрізнялося найкращою переносимістю порівняно з флуфеназином (ВР 2,00; 95 % ДІ 1,44–2,28), пімозидом (ВР 1,93; 95 % ДІ 1,04–2,32), кветіапіном (ВР 1,55; 95 % ДІ ­1,35–1,72), флуспіриленом (ВР 1,53; 95 % ДІ 0,36–2,30), тіотиксеном (ВР 1,51; 95 % ДІ 1,07–1,88), паліперидоном (ВР 1,47; 95 % ДІ 1,29–1,65), азенапіном (ВР 1,46; 95 % ДІ 1,31–1,60), зипразидоном (ВР 1,44; 95 % ДІ 1,29–1,58), галоперидолом (ВР 1,44; 95 % ДІ 1,29–1,58), зотепіном (ВР 1,41; 95 % ДІ 0,95–1,82) і перфеназином (ВР 1,27; 95 % ДІ 1,08–1,46).

Позитивні та негативні симптоми

Результати щодо позитивних і негативних симптомів, отримані в метааналізі даних 14 РКД (n = 6155), були ­подібними до висновків щодо зміни виразності загальних симптомів захворювання.

Оцінюючи динаміку позитивних симптомів, було підтверджено вищу ефективність оланзапіну порівняно із ­застосуванням хлорпромазину (СтСР 0,51; 95 % ДІ 0,09–0,93), зипразидону (СтСР 0,37; 95 % ДІ 0,21–0,54), паліперидону (СтСР 0,32; 95 % ДІ 0,12–0,52), азенапіну (СтСР 0,27; 95 % ДІ 0,14–0,41), зотепіну (СтСР 0,19; 95 % ДІ ­від -0,19 до 0,56) та арипіпразолу (СтСР 0,18; 95 % ДІ 0,05–0,31).

За висновками одного з дослі­джень, виключеного з ­кінцевого метааналізу, луразидон виразніше, порів­няно з кветіапіном, нівелював позитивну симптоматику (Loebel etal., 2013).

Аналізуючи динаміку негативних симптомів, вищу ефективність демонстрував оланзапін порівняно з хлорпромазином (СтСР 2,35; 95 % ДI 1,84–2,87), зипрази­доном (СтСР 0,33; 95 % ДI 0,17–0,50), галоперидолом (СтСР 0,27; 95 % ДI 0,14–0,40), азенапіном (СтСР 0,22; 95 % ДІ 0,08–0,35) і рисперидоном (СтСР 0,21; 95 % ДІ 0,07–0,34). Щодо ефективності застосування хлорпро­мазину встановлено найменший вплив препарату на зменшення глибини негативної симптоматики, але це були результати дослі­дження з малою вибіркою учасників (n = 50) (Singam etal., 2011).

Ознаки депресії

За висновками 11 РКД (n = 6686), більшість оцінок були невизначеними (ДІ 95 %). В одному РКД (Loebel etal., 2013) продемонстровано більшу ефективність луразидону, але ці результати отримано порівняно з кветіа­піном, а докази щодо порівнянь з іншими АП були ­непрямими (Leucht etal., 2023).

Якість життя та соціальне функціонування

У восьми РКД (n = 2949) не встановлено чітких відмінностей між впливом дослі­джуваних препаратів на ­зміну якості життя пацієнтів.

Збільшення ваги

За даними 16 РКД (n = 7542) виявлено значну неоднорідність показників, тому в загальному висновку автори представили лише оцінку попарного метааналізу результатів порівняння оланзапіну з іншими АП. Оланзапін спричиняв значніше збільшення маси тіла, ніж інші АП.

Показник СР варіював від -4,58 кг (95 % ДІ від -5,33 до -3,83) проти зипразидону до -3,90 кг (95 % ДІ від -6,73 до -1,08) проти перфеназину; -3,76 (95 % ДІ від -4,89 до -2,63) проти кветіапіну; -3,37 (95 % ДІ від -7,21 до -0,47) проти галоперидолу; -3,30 (95 % ДІ від -4,20 до -2,40) проти азенапіну; -3,16 (95 % ДІ від -4,06 до -2,26) проти арипіпразолу; -2,37 (95 % ДІ від -3,70 до -1,03) ­проти рисперидону та -2,30 (95 % ДІ від -3,35 до -1,25) проти амісульприду (Leucht etal., 2023).

Використання протипаркінсонічних засобів

Результати за вказаним показником було отримано за даними 14 РКД (n = 7794). Застосування арипіпразолу (ВР 0,71; 95 % ДІ 0,54–0,96) та кветіапіну (ВР 0,56; 95 % ДІ 0,29–1,04), порівняно з оланзапіном, потребу­вало меншого призначення протипаркінсонічних препаратів. Водночас ефект застосування зотепіну (ВР 0,92; 95 % ДІ 0,43–1,85; n = 59) мав майже подібний до оланзапіну профіль. Натомість використання амісульприду (ВР 1,32; 95 % ДІ 0,90–1,89), рисперидону (ВР 1,57; 95 % ДІ 1,27–1,94), паліперидону (ВР 1,59; 95 % ДІ 1,13–2,18), зипразидону (ВР 1,59; 95 % ДІ 1,11–2,23), перфеназину (ВР 1,63; 95 % ДІ 1,07–2,40), галоперидолу (ВР 2,35; 95 % ДІ 1,87–2,92) і азенапіну (ВР 3,05; 95 % ДІ 1,51–5,10) було пов’язано з більшою частою призначень протипаркінсонічних препаратів (Leucht etal., 2023).

Акатизія

За висновками 16 РКД (n = 7916), застосування паліперидону (ВР 0,82; 95 % ДІ 0,50–1,48), амісульприду (ВР 0,95; 95 % ДІ 0,54–1,69), кветіапіну (ВР 1,03; 95 % ДІ 0,58–1,79) та арипіпразолу (ВР 1,09; 95 % ДІ ­0,78–1,52) демонструвало майже подібний ризик розвитку акатизії, порівняно з оланзапіном.

Рисперидон (ВР 1,32; 95 % ДІ 0,96–1,81), перфеназин (ВР 1,34; 95 % ДІ 0,76–2,30), зипразидон (ВР 1,43; 95 % ДІ 0,97–2,06), галоперидол (ВР 2,39; 95 % ДІ 1,72–3,27), азенапін (ВР 2,57; 95 % ДІ 1,54–4,12) і луразидон (ВР 4,69; 95 % ДІ 1,21–11,01) були пов’язані з вищим ­ризиком розвитку цього синдрому (Leucht etal., 2023).

Рівень пролактину в сироватці крові

Результати десяти РКД (n = 5152) були неоднорідними, але на підставі даних попарних метааналізів було встановлено, що призначення окремих препаратів асоціювалося з нижчими коливаннями середнього рівня пролактину, ніж за використання оланзапіну: арипіпразол (СР -8,89 нг/мл; 95 % ДІ від -14,87 до -2,91), азенапін (СР -4,00 нг/мл; 95 % ДІ від -7,68 до -0,32) і кветіапін (СР -3,20; 95 % ДІ від -6,81 до 0,41).

І навпаки, використання зипразидону (СР 2,36; 95 % ДІ від -0,75 до 5,48), перфеназину (СР 6,50; 95 % ДІ ­2,42–10,58), галоперидолу (СР 7,36; 95 % ДІ 0,52–14,20) і рисперидону (СР 30,50; 95 % ДІ 19,36–41,65) супрово­джу­валося зростанням середніх рівнів пролактину, порів­няно з прийманням оланзапіну (Leucht etal., 2023).

Подовження інтервалу QTc

За результатами мережевого метааналізу даних семи РКД (n = 4060), застосування паліперидону (СР -2,22 мс; 95 % ДІ від -7,13 до 2,68), рисперидону (СР -0,12 мс; 95 % ДІ від -3,94 до 3,69), азенапіну (СР 0,40 мс; 95 % ДІ від -1,83 до 2,63), перфеназину (СР 0,68 мс; 95 % ДІ від -4,10 до 5,46) і зипразидону (СР 0,71 мс; 95 % ДІ від -1,98 до 3,39) супрово­джувалось середнім за тривалістю подов­женням інтервалу QTc, подібним до такого за вико­рис­тання оланзапіну.

Лікування амісульпридом, кветіапіном і луразидоном супрово­джувалося більш виразним впливом, але 95 % ДІ були широкими та передбачали протилежні ефекти для луразидону та амісульприду (Leucht etal., 2023).

Седативний ефект

За винятком арипіпразолу, застосування якого су­про­во­джувалося меншими ознаками седації порівняно з оланзапіном (ВР 0,58; 95 % ДІ 0,38–0,86), внаслідок проведення мережевого метааналізу даних 16 РКД (n = 8096) не виявлено суттєвих відмінностей між використанням ­інших АП (Leucht etal., 2023).

Висновки

Результати виконаного S. Leucht etal. мережевого мета­аналізу демонструють вищу довгострокову ефективність оланзапіну порівняно з вибраними іншими АП першого та другого поколінь — із точковим визначенням СтСР від дуже низького (0,12), порівняно з рисперидоном, до серед­нього (0,37), порівняно із зипразидоном. Призначення оланзапіну асоціювалося з найнижчою частотою припинення лікування з усіх причин. З іншого боку, у парних метааналізах вплив оланзапіну на збільшення маси тіла був вищим, ніж при застосуванні всіх інших АП (СР від -4,58 кг, порівняно з зипразидоном, до -2,30 кг, ­порівняно з амісульпридом).

Оланзапін, на думку S. Leucht etal., можна ­розглядати як ефективний препарат вибору для лікування пацієнтів із різними фазами перебігу шизофренії. Най­оптимальнішими альтернативами оланзапіну з погляду ефективності можна вважати рисперидон та амісульприд.

Так, аналізуючи профіль безпеки застосування АП, ­загальні результати оцінювання побічних ефектів збігаються з попередніми отриманими висновками. Рисперидон і паліперидон спричиняють найбільше підвищення рівня пролактину, а найсприятливішими з огляду на цей ефект є часткові агоністи дофаміну (Huhn etal., 2019; Ostuzzi etal., 2022; Schneider-Thoma etal., 2022).

АП першого покоління з високою ефективністю, ­як-от галоперидол, можуть бути пов’язані з більшістю екстра­пірамідних ускладнень. Основним небажаним явищем під час застосування оланзапіну є збільшення ваги. У разі призначення згаданого препарату варто забезпечити моні­торинг чинників ризику серцево-судинних ­захворювань та передбачити стратегії протидії збіль­шенню маси тіла (Fleischhacker etal., 2008).

Для довгострокового лікування пацієнтів із шизофренією, розпочате під час гострої фази захворювання, оланзапін можна вважати найефективнішим ­засобом порівняно з низкою інших АП. Як зазначають S. Leucht etal., вибір фармако­терапії має бути збалансованим щодо очіку­ваної ефективності та ймовірних ризиків, тому при застосуванні оланзапіну доцільно відстежувати ­можливі серцево-судинні ­ризики та вживати відповідних профілактичних заходів.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик