Комбінована терапія антипсихотиком і антидепресантом за первинного епізоду депресії

Великий депресивний розлад зазвичай супрово­джується порушенням когнітивних функцій, що перешко­джає функціональному відновленню пацієнтів. Метою дослі­дження Y. Wang et al. було порівняти ефективність монотерапії антидепресантом і комбінованої терапії антидепресантом та антипсихотиком для поліпшення показників виконавчих функцій. До вашої уваги представлено огляд статті «Effect of aripiprazole on promoting cognitive function and enhancing clinical efficacy in patients with first-episode depression on escitalopram: a randomized controlled trial» видання J Affect Disord (2024 Jan 1; 344: 159–168), яка була присвячена аналізу результатів цього дослі­дження.

Одне з найпоширеніших психічних захворювань — великий депресивний розлад (ВДР) — зазвичай супрово­джується когнітивними й ­поведінковими змінами різного ступеня. Пацієнти з ВДР мають ­серйозні когнітивні порушення, зокрема у сферах уваги, пам’яті та виконавчих функцій, до яких належать гальмування, контроль стримування, оперативна пам’ять, плавність мислення, функція міркування та розв’язання проблем. Такі порушення створюють додаткові перешкоди для функціонального відновлення осіб із ВДР та їхньої соціа­лізації (Bortolato etal., 2016; Fossati etal., 2002). Дані мета­аналізу результатів дослі­джень H. R. Snyder etal. (2013), які вивчали домени виконавчих функцій (­зокрема, гальмування, гнучкість, оновлення, ­вербальну оперативну та зорово-­просторову оперативну пам’ять, планування та плавність мовлення) у пацієнтів із ВДР, засвідчили, що цей розлад пов’язаний зі значними дисфункціями в бага­тьох сферах життя. Когнітивні порушення є основною ознакою депресії, тобто неможливо їх розглядати лише як епіфеномен, вторинний щодо симптомів пригніченого настрою (Rock etal., 2013). Власне, когнітивні пору­шення можуть мати вплив на прогноз ВДР: навіть у ­період ремісії якість ­життя цих пацієнтів є нижчою, ніж до епізоду депресії. Тож когнітивну дисфункцію слід ­розглядати як одну із важливих мішеней лікування цього розладу. Ще один метааналіз результатів клінічних дослі­джень підтвердив наявність стійкої когнітивної дисфункції у пацієнтів із ВДР за фази ремісії, ­зокрема у сферах швидкості обробки інфор­мації, візуального розпізнавання, ­вибіркової та розподіленої ­уваги, пам’яті (Semkovska etal., 2019).

Сьогодні серед наявних варіантів терапії жоден із них не рекомендовано як «золотий стандарт» лікування когнітивних порушень за ВДР, тож дослі­дження ­когнітивного функціонування в осіб із цим розладом лишається актуаль­ними. Нині основні методи лікування ВДР передбачають фармако­терапію антидепресантами, стимуляцію ­головного мозку (електросудомна терапія та транс­краніальна магнітна стимуляція), психотерапію (майндфулнес) і ­фізичну активність (Prado etal., 2018). Ці варіанти ­лікування ­можуть чинити прокогнітивний ефект, що сприяє поліпшенню стану та одужанню пацієнтів із ВДР (Mcintyre etal., 2018). Однак їх ефективність потребує подальшого вивчення та підтвер­дження.

Якщо лише антидепресантів (у монотерапії або в комбі­нації) недостатньо для досягнення клінічного ефекту, застосовують аугментацію терапії ­препаратами інших класів, зокрема атиповими антипсихотиками. Одним із представ­ників цього класу, який нині успішно використовують для лікування пацієнтів із депресією, є арипіпразлол. Частко­вий агонізм щодо дофамінових D2- і серотонінових 5HT1A-рецепторів та антагонізм щодо 5HT2A-рецепторів зумовлює його високу ефектив­ність у полегшенні як пози­тивних, так і ­негативних симптомів у пацієнтів із шизо­френією. Препарат ­чинить менший вплив на ­метаболічні процеси, ніж ­традиційні антипсихотичні засоби. Завдяки фармакологічному профілю арипіпразолу як ­часткового агоніста ­дофаміну, засто­сування цього препарату певною мірою допомагає контролювати та знижувати рівень пролактину в сироватці крові пацієнтів (Lee etal., 2013). Як зазначають дослідники, тера­пія арипіпразолом, ефективніше поліпшує ­когнітивні функції у пацієнтів із шизофре­нією ­порівняно з ­типовими ­антипсихотиками. ­Зокрема, у ­відкритому дослі­дженні за участю 169 пацієнтів із шизо­френією ­вивчали ефективність ліку­вання арипіпразолом та оланзапіном для покращення когнітивних функцій. У групі терапії арипіп­разолом спостерігалося значне поліп­шення вербаль­ного навчання, не лише порівняно з вихідним ­рівнем, а й з учасниками, які ­приймали оланзапін (Kern etal., 2006). Після заміни типових анти­психотичних засобів на арипіпра­зол у пацієнтів із ­шизофренією нормалізувалася гіпоактивація дорсальної ділянки кори гіпо­кампа ­ (Schlagenhauf etal., 2010). ­Зміни рівнів гормо­нів щито­подібної залози та пролактину ­можуть бути пов’язані з когнітивними порушеннями в осіб із ВДР та шизофренією. Це підтверджує потенційні мішені для медикаментозної терапії вказаних розладів. Арипіпразол, знижуючи рівень ­пролактину в сироватці ­крові, ймо­вірно, є діє­вим засобом для поліпшення когнітив­них функцій у цій популяції ­пацієнтів (Tost etal., 2019).

Для лікування ВДР арипіпразол ­частіше застосовують у комбінації з антидепресантом як засіб аугментації, а також для посилення ефекту за лікування резистентної до тера­пії депресії. У дослі­дженні на тваринній моделі депресії неактивні дози селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворот­ного захоплення серотоніну та норадреналіну (­СІЗЗСН) у поєднанні із субактивними дозами арипіпразолу чинили антидепресивні ефекти (Bourin etal., 2009).

Результати іншого дослі­дження, також із застосуванням тваринної моделі, продемонстрували, що антидепресивна дія есциталопраму може бути підвищена за аугментації арипіпразолом. Такий ефект може бути наслідком їхньої синергічної дії на тонічну активацію рецепторів 5-HT1A у гіпо­кампі (Ebrahimzadeh etal., 2019). Застосування цієї комбінації також сприяло зменшенню часу відстрочення психомоторних реакцій (Hudson etal., 2017). Отримані результати дослі­джень підтвер­дили, що комбінації антидепресантів (зокрема СІЗЗС, СІЗЗСН) з арипіпразолом притаманна синергічна клінічна ефективність лікування ВДР, особливо, коли пацієнт не відповідає (або частково відповідає) на терапію антидепресантами (Berman etal., 2009; Cipriani and Barbui, 2008; Mohamed etal., 2017; Pae etal., 2010; Simon etal., 2005).

Арипіпразол рекомендовано як один із додаткових препаратів першої лінії за недостатньої або часткової відповіді на антидепресанти (Bauer etal., 2017; Kennedy etal., 2016; Sakurai etal., 2020). Як зазначають Y. Wang etal., арипіп­разол підвищує ефективність лікування ­завдяки його анти­депре­сивному ефекту, зумовленому безпосереднім впливом на відповідні рецептори, а не через міжлікарську взаємодію, внаслі­док якої підвищується рівень анти­депресантів у ­плазмі (Boulton etal., 2010).

Метою дослі­дження Y. Wang etal. було перевірити, чи може комбінація есциталопраму та арипіпразолу поліпшити когнітивні функції пацієнтів із первинним епізодом ВДР. Така терапія, за даними дослі­дження, може ­не лише ефективніше зменшувати прояви афективних симптомів, а й сприяти відновленню психосоціального ­функціонування пацієнтів із ВДР.

Матеріали та методи дослі­дження

Учасники

Дослі­дження виконували за участю стаціонарних та амбулаторних пацієнтів Шаньдунського центру психічного здоров’я (Китай) протягом січня–грудня 2020 року. Кри­терії включення до дослідження: 1) діагноз ВДР згідно з критеріями Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів п’ятого перегляду (DSM-5); 2) первинний епізод ВДР; 3) попередньо пацієнти не приймали ­лікування; 4) ­­вік 18–45 років; 5) показник за 17-пунктовою шкалою Гаміль­тона для оцінювання депресії (HAMD-17) ≥ 17 балів, за опитувальником щодо розладів настрою (MDQ) < 7 ­балів; 6) освітній рівень (середня або вища ­освіта); 7) розуміння змісту дослі­дження та надання пацієнтом письмової інформованої ­згоди.

Критерії виключення: 1) органічні ура­ження головного мозку в анамнезі; 2) тяжкі та декомпенсовані соматичні ­захворювання, що можуть мати вплив на ­результати дослі­дження; 3) наявність психотичних симптомів чи супутніх психічних розладів; 4) високий ризик самогубства або самоушко­дження; 5) підтвер­джена алергічна реакція на компоненти препаратів; 6) випадки біполярного афективного розладу (БАР) у сімей­ному анамнезі; 7) вагітність або ­грудне вигодовування; 8) плани щодо застосування модифікованої електро­судомної терапії в період лікування.

Інтервенції

Учасників було рандомізовано до двох груп: дослі­джувана та контрольна. Пацієнти першої групи ­отримували есциталопрам в початковій дозі 10 мг/добу (скориговану до максимальної дози 20 мг/добу протягом 2 тижнів на підставі клінічної відповіді та переносимості препарату) у комбі­нації з арипіпразолом (5 мг/добу). Контрольна група учасників отримувала есциталопрам у початковій дозі 10 мг/добу з подаль­шим коригуванням дози, як і у досліджуваній ­групі. В обох групах було заборонено приймати інші антидепресанти або антипсихо­тичні препарати. Задля корекції три­воги, запобігання ­виникненню екстрапірамідної симптоматики або забезпечення здоро­вого сну можна було приймати ­бензодіазепіни, ­протипаркінсонічні препарати та золпідем після ­оцінювання відповідного ­стану лікарем. Допускалися підтримувальні психотерапевтичні ­втручання, але комбінування із системною психотерапією було заборонено. Якщо пацієнти приймали антихолінергічні або седативні препарати, їх слід було одноразово відмінити без­посередньо ­перед оцінюванням когнітивних функцій.

Інструменти оцінювання

Загальний період спостереження становив вісім тижнів. Оцінювання стану виконували на початку, наприкінці 4 і 8-го тижнів лікування відповідно. Тяжкість симптомів визна­чали за допомогою шкали HAMD-17 і шкали оцінювання ­тривоги Гамільтона (HAMA). Анкету опитувальника MDQ ­учасники заповнювали під час скринінгу.

Когнітивні функції оцінювали, використовуючи: інтегративну батарею скринінгу когнітивних порушень у пацієнтів із депресією ­THINC-it (­містить п’ять різних елементів визначення когні­тивних функцій), Вісконсинський тест сорту­вання карток (WCST) і тест для оцінювання безперервної ­продуктивності (CPT). ­THINC-it встановлювали на планшетах і комп’ютерах, що було зручно для використання і допомагало учасникам самостійно проходити тесту­вання ­після інструктажу. Це сприяло оцінюванню як об’єктивних (тест на заміну цифрових символів [DSST]; завдання «Час ­реакції вибору» (CRT); тест на послідовні з’єднання, час­тина В [TMT-B]; тест на запам’ятовування послі­довності стимулів [N-BACK]), так і суб’єктивних когнітивних функцій (опитувальник для оціню­вання суб’єктивного дефіциту за депресії [PDQ-5-D]) (Ragguett etal., 2016). Тест WCST використовували для оціню­вання виконавчих функцій (Nyhus and Barcelo, 2009).

Автори відібрали та проаналізували ­загальну кількість відповідей (TR), кількість успішно завершених кате­горій (CC), загальну кількість правильних ­відповідей (RC), загальну кількість помилок (RE), кількість спроб до запов­нення першої категорії (TCFC), персеверативні відповіді (PR), персеверативні помилки (PE), кількість нових помилок, що не повторюються (nPE) і відсоток концептуальних відповідей (PCLR). Оцінили показники пропущених відповідей (LR), помилкових відповідей (FR) і середній час реак­ції (MRT) ­відповідно до трьох різних ­рівнів тесту (дво-, три- і чотиризначні ­числа). За допомогою CRT визначали увагу та виконавчі функції, DSST — виконавчі функції, швидкість ­обробки інформації, увагу та її концентрацію. У пацієнтів із депресією ­виконавчі функції оцінювали за допомогою ­тесту TMT-B. Дефіцит у різних сферах пам’яті, вико­навчі функції та концентрацію уваги визначали завдяки тесту N-BACK. Суб’єктивний показ­ник PDQ-5-D уможливив оцінити увагу та її концен­трацію, планування, організацію та пам’ять (­ретроспективну та проспективну) (Ragguett etal., 2016). Для визначення неба­жаних явищ застосову­вали ­шкалу екстрапірамідних побічних реакцій (RSESE).

Статистичний аналіз

Усі отримані дані аналізували за допомогою ­програмного забезпечення SPSS26.0. Групові відмінності в неперервних ­даних розраховували за критерієм Манна–Уїтні. Для аналізу повторних вимірювань дані обробляли за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA), щоб дослідити групові відмінності за шкалами HAMD-17, HAMA та ­деякими елементами інструментів оцінювання когнітивних функцій у різних часових проміжках. Відмінності між групами на момент часу визначали за узагальненим рівнянням, значення p < 0,05 вважали статистично значущим.

Результати дослі­дження

Демографічні та клінічні характеристики

Дослі­дження налічувало 70 пацієнтів із первинним епізодом уніполярного депресивного розладу, яких розподілили до дослі­джуваної (n = 35) та контрольної груп (n = 35) відповідно. Шість пацієнтів не завершили 8-тижневе дослі­дження (із чотирма учасниками було втрачено контакт під час спостереження; один повідомив, що приймав інші ліки; один відкликав інформовану згоду з огляду на конфіденцій­ність). Рівень вибуття становив 8,57 % (двоє з дослі­джуваної та четверо з контрольної груп), що свідчить про відсутність суттє­вої різниці щодо рівня відсіву між двома групами. ­Завершили дослі­дження 64 пацієнти (33 із дослі­джуваної і 31 із контрольної групи). Не ­виявлено також різниці відповідно до статі, віку, поточного сімейного стану, років на­вчання, показ­ників за HAMD-17 і HAMA та дозування есцитало­праму (р > 0,05). Ці характеристики, за даними оцінювання демографічних і соці­альних чинників, у двох групах не мали суттєвих відмінностей, що уможливило ­зрівняти ­їхній вплив на дослі­джувані клініко-параклінічні ознаки.

Симптоми депресії та тривоги

Середні показники за HAMD-17 і HAMA з плином часу знижувалися як у контрольній, так і в дослі­джуваній ­групах. Дані дисперсійного аналізу (ANOVA) ­підтвердили знач­ний вплив часових проміжків на показники за HAMD-17 (p < 0,001) і HAMA (p < 0,001). Як моно­терапія есцитало­прамом, так і комбінована терапія есциталопрамом і арипіп­разолом можуть сприяти значущому зни­женню тяжкості симптомів депресії та тривоги.

Когнітивні функції

Інтегрована батарея для скринінгу когнітивних ­порушень у пацієнтів із ВДР (THINC-it)

За даними завдання «Час реакції вибору» (CRT), ­тесту заміни цифрових символів (DSST), тесту щодо послідовності зв’язків, частина В (TMT-B), тесту для ­визначення дефіциту в сферах пам’яті, оцінювання виконавчих функцій і концентрації уваги (N-BACK), анкети ­опитувальника PDQ-5-D, середні бали із часом зростали як у досліджуваній, так і в контрольній групах. Результати аналізу пов­торних вимірювань засвідчили значний вплив часових проміжків на дані цих тестів (для всіх p < 0,001). Так, для тесту N-BACK продемонстровано значущий вплив ­часових проміжків (p < 0,001), але не виявлено суттєвого ­впливу взаємодії «Група × час» (p = 0,199).

Вісконсинський тест сортування карток (WCST)

Застосування узагальненого рівняння для ­оцінювання ­показника «Загальна кількість відповідей» засвідчило значущий вплив часових проміжків (p = 0,014) і взаємодії «­Група × час» (p = 0,033), тобто зміни показника для контроль­ної та досліджуваної груп суттєво різнилися з плином часу. Хоча, за даними подальшого аналізу, для обох груп цей показ­ник значуще не змінювався на 4 і 8-му тижнях порів­няно з попередніми значеннями на ­вихідному рівні і 4-му ­тижні відповідно. Лише для досліджуваної ­групи ­спостерігалося суттєве зниження показ­ника наприкінці 8-го тижня порівняно з вихідним рівнем. ­Відмінності між двома ­групами протягом усіх трьох періодів часу не були значущими. Засто­сування узагальненого рівняння для ­оцінювання показника «Кількість успішно завершених категорій» для обох груп підтвердило значуще зниження показників ­наприкінці 4 і 8-го тижнів порівняно з вихідним рівнем і 4-м тижнем відповідно (p < 0,001 для всіх порівнянь), але суттєвого впливу взаємо­дії «Група × час» не було (p = 0,606). За ­статистичного аналізу варі­ан­тів щодо «Загальна ­кількість категорій, які не вдалося ­завершити», не виявлено значного впливу часу (p = 0,320). Показник «Персе­веративні помилки» для конт­рольної ­групи ­знизився на 8-му тижні порівняно з таким на 4-му тижні, тоді як напри­кінці 4-го тижня він суттєво не ­відрізнявся від показ­ника на вихід­ному рівні.

Тест для оцінювання безперервної продуктивності (CPT)

Двозначні числа. Узагальнене рівняння оцінки ­показника пропущених відповідей продемонструвало значущий вплив часу (p < 0,001), але не виявлено суттєвого впливу взаємодії «Група × час» (p = 0,106). Для показника «Помилкові відповіді» не встановлено суттєвого впливу часу (p = 0,083), а також взаємодії «Група × час» (p = 0,077). Повторні ­аналізи варіантів ANOVA показника «Середній час реакції» засвідчили значний вплив часу (p < 0,001), тоді як взаємодія «­Група × час» не мала суттєвого впливу (p = 0,751).

Тризначні числа. Узагальнене рівняння оцінки показ­ника пропущених відповідей засвідчило значущий вплив часу (p < 0,001) та взаємодії «Група × час» (p = 0,013). Частота пропущених відповідей у дослі­джуваній групі була вищою, ніж у контрольній групі на вихідному рівні (p = 0,018). ­Наприкінці 4 і 8-го тижня у дослі­джуваній ­групі цей показник значно знизився порівняно з поперед­нім (вихідний рівень, 4-й тиждень).

Для контрольної ­групи наприкінці 4-го тижня цей показ­ник значно знизився порівняно з базовим рівнем, тоді як наприкінці 8-го тижня в контрольній групі він не відріз­нявся від показника 4-го тижня. Зниження показника пропущених відповідей у дослі­джуваній групі було ­більшим, ніж у контрольній групі з плином часу.

Чотиризначні числа. Узагальнене рівняння оцінки показника пропущених відповідей підтвердило значущий вплив часу (p < 0,001), а також взаємодії «Група × час» (p = 0,035). Цей показник у контрольній групі був вищим, ніж у дослі­джуваній наприкінці 8-го тижня (p = 0,025), хоча відмінностей між двома групами на початку дослі­дження та на 4-му тижні не виявлено. ­Суттєво знизився показник пропущених відповідей на 4 і 8-му тижнях у досліджуваній групі порівняно з попередніми значеннями (вихідний рівень, 4-й тиждень), тоді як у контрольній — лише напри­кінці 8-го ­тижня. Зниження показника у дослі­джуваній ­групі було більшим, ніж у контрольній. Для показника «Помилкові ­відповіді» не виявлено суттєвого впливу часу (p < 0,01), а ­також взаємо­дії «Група × час» (p = 0,347). Повторні вимірю­вання (за мето­дом ANOVA) показника «Середній час реакції» ­засвідчили значний вплив часу (p < 0,01), але не було ­ефекту взаємодії «Група × час» (p = 0,796).

Побічні реакції

Порівнюючи частоту виникнення побічних реакцій під час ­лікування в двох групах та відповідні дані за RSESE, цей показник статис­тично не вирізнявся у групах дослідження (р > 0,05).

Обговорення

У дослі­дженні використовували три інструменти когнітивного тестування (THINC-it, WCST і CPT) для оцінювання виконавчих функцій пацієнтів із ВДР, які приймали есциталопрам та комбінацію есциталопраму з арипіпразолом. Результати THINC-it ­продемонстрували, що підвищувалися показники п’яти тестів (CRT, DSST, TMT, N-BACK і PDQ-5D) як у дослі­джуваній, так і в конт­рольній групах. За результатами тесту WCST, загальна кількість відповідей у дослі­джуваній групі не зменшува­лася порівняно з вихідним рівнем до 8-го тижня, але і в контрольній — не ­зазнала істотних змін упродовж восьми тижнів ­спостереження. Щодо кількості повторюваних помилок у контроль­ній ­групі спостерігалася значуща тенденція до зниження лише наприкінці 8-го тижня, тоді як у дослі­джуваній — вона була постійною. Результати CPT свідчать, що зниження показника пропущених відповідей у дослі­джуваній групі було вищим, ніж у контрольній щодо категорії двозначних чисел. Втім, у контрольній групі було ­вищим, ніж у дослі­джуваній, наприкінці 8-го тижня щодо категорії чотиризначних чисел. Тенденція до зниження згаданого показника для категорії чотиризначних чисел зберіга­лася протягом усього ­періоду спостереження в дослі­джу­ваній групі, тоді як у контрольній показник незначно знижу­вався до 8-го тижня ­проти ­вихідного рівня.

Як монотерапія есциталопрамом, так комбінована тера­пія есциталопрамом та арипіпразолом можуть сприяти значущому покращенню когнітивних функцій, ­особливо уваги, пам’яті та виконавчих функцій, яке не ­вирізнялося суттєво між двома варіантами лікування з плином часу. ­Проте оцінювання результатів тесту WCST продемонструвало, що комбінація есциталопраму з арипіпразолом може сприяти більш раннім і ефективнішим змінам когнітивних функцій. ­Власне, за результатами тесту CPT можна ­зробити висновок, що як есциталопрам у монотерапії, так і комбінація есциталопраму з арипіпразолом можуть ­посилювати концен­трацію безперервної уваги в ­пацієнтів із ВДР.

Цей ефект був відносно виразнішим у разі ­застосування комбінованої тера­пії, а покращення когнітивних функцій відбувалося ­раніше. Обидва варіанти лікування були ефективними для пацієнтів із ВДР, ­зокрема щодо ­покращення виконавчої функції, пам’яті, уваги та швидкості обробки інфор­мації. У пацієнтів, які отримували комбіновану тера­пію, когнітивні функції поліпшувалися ­раніше, клінічна ефективність також була вищою або принаймні не нижчою, ніж у тих, хто отримував моно­терапію есциталопрамом.

Терапія арипіпразолом є ­ефективнішою щодо ­покращення когнітивних функцій у пацієнтів із ­шизофренією порів­няно з дією типових антипсихотиків, а меха­нізм цього ефекту може бути пов’язаний зі змінами в дофамін­ергічній ­системі. Зокрема, за даними 12-тижневого обсервацій­ного дослі­дження, арипіпразол був ефективним для поліп­шення вербальної когнітивної функції паці­єнтів, що коре­лювало з редукцією симптомів шизофренії. Це давало змогу паці­єнтам самостійно організовувати своє дозвілля та соці­альні ­зв’язки, що мало позитивний вплив на якість ­їхнього ­життя (Bervoets etal., 2012).

Результати дослі­дження, проведеного S. Shin etal. (2018), продемонстрували, що чим вищим є зв’язування арипіпразолу з рецепторами D2/D3 смугастого тіла, тим нижчою є частота помилок у тесті N-BACK і коротшим час, потрібний для відповіді. Це свідчить про ­взаємозв’язок підвищення залучення рецепторів D2/D3 ­смугастого тіла з покращенням когнітивних функцій. Тобто арипіпразол може мати потенціал для відновлення порушеної когнітив­ної функції пацієнтів із шизофренією. Обґрунтуванням цього ефекту може бути той факт, що арипіпразол стиму­лює префронтальні D-рецептори, а його частковий D2-агонізм посилює активацію, пов’язану з дорсо-лате­раль­ною префронтальною корою, що може покращувати процес розпізнавання та пришвидшувати час реакції для виконання завдань оперативною ­пам’яттю (Shin etal., 2018).

За даними дослі­дження на тваринній моделі депресії, арипіпразол був ефективним для зменшення ознак поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією та депресією. Механізм дії препарату охоплює стимуляцію рецепторів дофаміну D1 у префронтальній корі (рання відповідь) і посилення клітинної проліферації в гіпо­кампі (пізня відповідь). Цей процес стимулює підвищений рівень фактора росту ­нервів та опосередковується через активацію передавання сигналів ­рецепторами D1 (із залученням поза­клітинної протеїнкінази і білка, що зв’язується із цАМФ-­залежним елементом) (Takahashi etal., 2017).

Хоча СІЗЗС здатні покращувати такі когнітивні функції, як увага, вербальна та зорова пам’ять, у паці­єнтів із ВДР, ці препарати можуть погіршувати вико­нання ­завдань, пов’язаних з оперативною пам’яттю, (зв’язне мовлення або впорядкування літер та чисел) (Greer etal., 2015). На відміну від СІЗЗС, арипіпразол може ­ефективно покращувати вербальне когнітивне функціонування у цій популяції пацієнтів. Комбіноване застосування есцитало­праму та арипіпразолу може чинити додатковий позитивний вплив на когнітивні функції пацієнтів із ВДР. За ­даними дослі­дження Y. Wang etal., після 8-тижне­вого систематичного ліку­вання моно- та комбінованою терапією, есциталопрам та арипіпразол виявилися ефективними щодо редукції симптомів депресії та тривоги у ­пацієнтів із ВДР.

С. Han etal. (2014) провели багатоцентрове дослі­дження для систематичного порівняння кількох стратегій інтервен­цій за депресії, резистентної до лікування, зокрема аугмен­тацію арипіпразолом, комбінацію ­антидепресантів і переведення на інший антидепресант. Аугментація арипіпразолом забезпечувала більше поліпшення показників, ніж комбінація антидепресантів. Електрофізіо­логічні дослі­дження, ­проведені О. Cherno­loz etal. на тваринній моделі, були зосере­джені на електрофізіологічних ­аспектах ­застосування комбінованої терапії. Як ­продемонстрували результати, поєд­нання есциталопраму та арипіпразолу може ­змінювати інгібіторну дію есциталопраму на актива­цію моноамінергічних нейронів. Ці дані забезпечили тео­ретичну основу для встановлення синергічної ефективності арипіпразолу за резистентної до лікування депресії. Агоністичний ефект арипіпразолу щодо рецепторів D2 і 5HT1A може посилювати пере­давання дофа­міну та серо­тоніну, оскільки швидкість акти­вації дофамінових і серотонінових нейронів не знижується за комбінації СІЗЗС і арипіпразолу. Власне, цей ефект пояснює, чому арипіпразол сприяє ліку­ванню депресії (Chernoloz etal., 2009).

У проведеному дослі­дженні різниця щодо ­клінічної ефективності між двома варіантами лікування для полег­шення симптомів депресії та тривоги не була ­статистично значущою, але цьому є певні пояснення. По-перше, тривалість дослі­дження була відносно короткою (8 тижнів), що дає підстави вважати відмінності, які могли бути резуль­татом комбінованого застосування препаратів, були ­неповними. По-друге, щодо фармакологічних ефектів арипіпразол є стабіліза­тором серотонінової і дофамінової систем, тобто його дія ближча до впливу стабілізаторів ­настрою, у яких анти­депресивний ефект може бути лише епіфеноменом. Синергічну ­ефективність арипіпразолу при застосуванні з анти­депресантами було вияв­лено ­пере­важно у ­пацієнтів із терапевтично ­резистентною депре­сією. Тоді як результати дослі­дження R. Correa etal. (2010) демонструють, що стан пацієнтів із цим типом ­депресії може бути згодом оцінено як початкову ­ознаку БАР. Депресія з наявним в анамнезі БАР деякі експерти вважають чинником висо­кого (92 %) ризику розвитку тера­певтично резистентної депресії. У дослі­дженні Y. Wang etal. під час етапу скринінгу застосовували опитувальник MDQ, щоб додатково виключити пацієнтів із БАР. Ретельний моніторинг та ­оцінювання виконували за ­подальшого ­спостереження, щоб мінімізу­вати ймовірність ­включення таких пацієнтів до ­дослідження. Певною мірою це пояс­нює, чому ефективність комбінації лікар­ських засобів не була ­такою, як очікува­лося, тож ­далі ­потрібні довгострокові рандомізовані контро­льовані дослі­дження з великими вибір­ками. Учасники з ВДР із менш ­виразними симптомами зниження інтересу та зменшення активності мали високу ймовірність досягнення ­значного ефекту моно­терапії есциталопрамом (Uher etal., 2020). І ­навпаки, якщо такі симптоми є серйознішими, то комбі­нація з арипіпразолом буде ефективною для ­посилення дії ­антидепресанту. По-­третє, доза арипіпразолу, яку засто­со­вували в дослі­джуваній ­групі, була стандартизовано встановлена на рівні 5 мг/добу, тоді як у ­сучасних клінічних настанов рекомендовано терапевтичну дозу 5–10 мг/добу (із можливістю збільшення до 15 мг/добу) для ­додаткової терапії при лікуванні епізодів депресії. Із міркувань без­пеки та пере­носимості ­у дослідженні ­використовували ­низьку дозу, оскільки ­учасники мали первинний епізод ­депресії. ­Результати мета­аналізу дослі­джень ­уперше засвідчили взаємо­зв’язок доза / ефект для аугмента­ції арипіпразолом за депре­сії, резистентної до лікування, ­продемонструвавши, що дія арипіпразолу (2 мг/добу) була суттєво кращою, ніж ­плацебо, і зростала зі збільшенням дози до 5 мг/добу, тоді як його ефективність не підвищувалася значно зі збільшенням дози в інтер­валі до 20 мг/добу (Furukawa etal., 2021).

В умовах клінічної практики лікарі часто використову­ють високі дози арипіпразолу через його ­кращу ефективність і безпеку, що призводить до збільшення частоти побіч­них реакцій. Ефективність різних доз ­арипіпразолу в комбінації з антидепресантами при лікуванні депресії потре­бує подальшого вивчення та уточнення діапазону доз. ­Попри потен­ційні переваги комбінованої терапії, ­необхідно дотримува­тися поточних рекомендацій щодо ліку­вання пацієнтів із ВДР та принципів дозування. На почат­ковому етапі, якщо ­немає психотичних симптомів, ­рекомендовано моно­терапію антидепресантом як варіант першої лінії, тоді як подальша оптимізація вибору препарату (комбінування з ін­шими анти­депресантами, антипсихотиками або стабілі­за­торами настрою) може відбуватися на підставі ­результа­тів ліку­вання та вторинних симптомів.

Отримані результати можуть ­стати основою для подаль­ших дослі­джень щодо аспектів лікування, ­зокрема, чи ­пов’я­зані когнітивні порушення із чинниками віку, ­статі, сімейним анамнезом та рівнем освіти. Збільшення роз­міру вибірки допоможе розширити можливості спостереження та ідентифікувати менш масштабні зміни. Крім того, збільшення часу дасть змогу оцінити ­довгострокові ефекти двох варіантів ліку­вання, оскільки для їх порівняння необхідні великі вибірки пацієнтів, довготривалі контрольовані плацебо дослі­дження сліпого дизайну.

Висновки

Підсумовуючи результати дослідження, Y. Wang etal. зазначили, що есци­талопрам у поєднанні з ­арипіпразолом у низькій дозі та моно­терапія есциталопрамом були ефективними для покращення когнітивних функцій у ­пацієнтів із ВДР. Зокрема, поліпшення ­відбувалося порівняно ­раніше за ­комбінованої терапії. Цей підхід був ефективні­шим для поліпшення виконавчих функцій, ­концентрації уваги та інших показників порівняно з моно­терапією есци­талопрамом. До того ж обидва варіанти лікування ­сприяли редукції симптомів депресії та тривоги у пацієнтів із ВДР.

Підготувала Олеся Орловська