Ортостатична гіпотензія у геріатричних пацієнтів

Ортостатична гіпотензія (ОГ) ­визначається як стійке надлишкове зниження артеріального ­тиску (АТ) систолічного (САТ) на > 20 мм рт. ст. або діастолічного АТ (ДАТ) – на > 10 мм рт. ст. або одно­часно САТ і ДАТ, що виникає внаслідок різкої зміни положення пози — з лежачи (кліностаз) у стоячи (ортостаз). За арте­ріальної гіпер­тензії (АГ) розглядають ОГ у разі зниження САТ > 30 мм рт. ст., вираз­ність якого залежить від вихідного рівня АТ [17]. ­Діагностують ОГ за низь­кого САТ(< 90 мм рт. ст.) в ортостазі, навіть якщо зниження САТ < 20 мм рт. ст. [9].

В альтер­на­тивному варі­анті АТ реєструють за пере­ходу з положення ­сидячи до положення ­стоячи: як пато­логічне врахову­ється зниження САТ/ДАТ > 15 мм рт. ст. / 7 мм рт. ст. [51]. ­Значне зниження АТ також може відбуватися в разі ­зміни поло­ження лежачи на сидячи. ­Вимірювання АТ бажано виконувати сидячи, ­проте це не завжди можливо, зокрема в пацієнтів, які прикуті до ­ліжка [50].

Епідеміологія і прогностична значущість

Поширеність ОГ у загальній популяції становить до 6 % і прогресивно зростає з ­віком. У популяційних дослі­дженнях у США ОГ фіксували у < 5 % осіб у віковій групі 45-49 років, у 15 % – 65-69 ­років і у > 25 % – понад 85 років. Частота ОГ варіює ­залежно від клінічних станів – від 5 до 60% [4]. Так, нейро­генну ОГ діагностують із частотою 50 % за хвороби ­Паркінсона (ХП), 70 % – за множинної системної атрофії, 100 % – за ізольованої вегета­тивної недо­статності, 80 % – за травм спинного ­мозку, що при­зводять до квадриплегії [17, 23, 28]. У 20 % хворих на цукровий діабет (ЦД) реєст­рують ОГ, а ­серед осіб літнього віку з трива­лим перебігом хвороби – у 65 % [61]. Зростає поширеність ОГ за множинної патології: у здорових осіб ­її час­тота ­становить 6 %, після 75 років за мультиморбідності — ≥ 50 % [42]. ­Пов’язана з ОГ госпіталізація на 100 тис. дорослих у старості зростає у 6 разів – із 36 у загальній попу­ляції до 233 у віковій групі > 75 років [52]. Для ОГ характерний несприятливий прогноз щодо ­загальної смертності в середньому, похилому і ­старечому віці; ­кардіо- і цереброваскулярної ­смерт­ності та захворюваності. У тривалому спостереженні (26 років) відносний ризик (ВР) ­інфаркту міокарда зростав на 88 %, застійної серцевої недостатності – на 65 %, інсульту – на 83 %, фатальних серцево-­судинних подій – на 177 %, смерт­ності від усіх причин – на 68 % [26]. Асоціюється ОГ із розвитком лейкоареозу і пору­шенням когнітивних функцій. За деменції погіршення автономної регуляції визначає високу частоту ОГ [13, 55, 57]. ОГ належить до головних чинників ­ризику падінь, які, ­своєю чергою, є основною причиною травматичної смерті в ­похилому і старечому віці. Найсуттєвіший внесок в епідеміологію падінь припадає на ятро­генну ОГ, пов’язану з антигіпертензивною терапією [45, 62]. Прогноз ОГ залежить від її часових харак­теристик: зниження АТ упродовж першої ­хвилини ­ортостазу пов’язане з найбільш несприятливим прогнозом щодо запаморочень і від­далених несприятливих наслідків. Рання ОГ асоцію­ється з найвищою частотою пере­ломів, ­непритомності та смерті (18, 9, 17 і 31,4 на 1000 людино-років відповідно) [41].

Патофізіологія

Під впливом гравітації за переходу до орто­стазу пере­розподіляється внутрішньо­судинний об’єм: близько 10 % (300-1000 мл) крові депонується у венах нижніх кінцівок і черевної порожнини, зменшуються ­венозне повернення і серцевий викид. Термінова (упродовж декількох секунд) компенсаторна реакція стабілізації АТ забезпечується через барорефлекс: активація симпатичної нервової системи (СНС) і одночасне зниження активності пара­симпатичної призводить до приско­рення частоти серцевих скорочень (ЧСС), збільшення венозного ­повернення, скоротливості міокарда, тонусу резистив­­них судин. Постуральному зростанню пери­­феричного судинного опору належить центральне ­місце у відновленні АТ. За подальшого ­перебування у вертикальному положенні долучаються системи довготривалого контролю АТ: активується система ренін-ангіо­тензин-альдостерон (РААС), підвищується секреція ­вазопресину. З віком формування ­схильності до ОГ визначається сукупністю вікових змін, ­зокрема зниженням чутливості судинних α1-адренорецепторів, недостатньою хроно­тропною реакцією серця, порушенням баро­рефлексу на тлі зростання ­артеріальної жорсткості, порушенням автономної регуляції загалом. Артеріальна ригідність, маркер судинного старіння, корелює з пору­шенням автономної реакції на ортостаз незалежно від наявності АГ уже в зрілому віці [11, 35, 40]. Порушення відчуття спраги та обмежена здатність нирок підтримувати внутрішньо­судинний об’єм за умов зниженого вжи­вання рідини чи її втрати призводять до дегідратації, відповідно збільшуючи імовір­ність ОГ [53]. Важливе значення має вік-­залежне зниження зору і пору­шення функціо­нування вестибулярного апарату.

Класифікації та етіологічні чинники ОГ

Розрізняють гостру (гіповолемія, вжи­вання певних медика­ментів, тривалий ліжко­вий режим, блювання, кровотеча, надниркова недостатність) і хронічну ОГ, яка і є предметом публікації. Залежно від часу початку ­ортостатичного ­падіння АТ виокремлюють ­класичну, відстрочену (сповільнену, прогресу­ючу) і ­ранню (початкову) ОГ, для якої і ­дотепер ­немає загальновизнаного визначення. За ­класичної ОГ падіння АТ відбува­ється впродовж перших 3 хв пере­бування у вертикальному положенні, ­у разі відстроченої– після 3 хв стояння. За ранньої ОГ відбувається ­стрімке, протягом перших 15 с пере­ходу в орто­стаз, виразне ­зниження САТ > 40 мм рт. ст. або ДАТ > 20 мм рт. ст., за яким іде швидкий період відновлення, що зазви­чай триває < 40 с [9].

У літніх осіб старшого віку з ранньою ОГ спостерігають виразні симп­томи ортостатичної непереносимості, переважно запаморочення [10]. За етіо­логічною ознакою і патофізіо­логічними механізмами визначають пер­винну і вторинну, ­нейрогенну і ненейрогенну ОГ [34] (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація ортостатичної гіпотензії

До первинних належать нейрогенні ОГ, насамперед за нейро­дегенеративних сину­клеїнопатій, для яких характерне аномальне накопичення білка α-синуклеїну в цент­ральній і пери­феричній нервовій сис­темах (­як-от ХП, деменція з тільцями Леві, ізольована (первинна) веге­тативна недостатність тощо) [20]. Частота окремих вторинних ОГ визначається етіологічним чинником: поширеність АГ і ЦД ­незрівнянно вища за, наприклад, дефіцит вітаміну В12 або хворобу Чагаса. Особлива увага до ятрогенної ОГ зумов­лена її високою частотою, яка суттєво зростає з віком, а ­також зворотністю в разі скасу­вання препаратів або зменшення дозу­вань [46]. Значення індукованої медика­ментами ОГ підтверджується тим, що у Міжнародній класи­фікації хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) вона кодується окремо як І95.2, тоді як загалом ОГ – І95.1 [2].

У таблиці 2 наведено ліки, які можуть зумовлювати ОГ. До цього переліку додано антидіа­бетичні препарати інгібітори натрій-­глюкозного ­котранспортера 2-го типу (гліфло­зини, SGLT-2), що через вазодилятаторний, діу­ретичний і кардіоінгібіторний ефекти підвищують ризик ОГ. Зв’язок між використанням гліфлозинів і OГ у ­пацієн­тів із ЦД є складним, подібним до такого для антигіпер­тен­зивних засо­бів, оскільки ЦД підвищує ­ризик ОГ (як ознака вегетативної нейропатії), тоді як належний контроль гіпер­глікемії, ­зменшення маси тіла знижують імовірність нейро­патичних ускладнень [5]. ­Запропоновано класифікаційний розподіл ОГ на ­нейро­- і кардіо­генну та змішану з виокремленням домі­нуючого пато­фізіологічного гемодинімічного механізму – ­­зниженого судинного ­периферичного опору чи серцевого викиду (табл. 3) [15].

Таблиця 2. Лікарські препарати, які можуть зумовлювати ОГ

Таблиця 3. Патофізіологічна класифікація ортостатичної гіпотензії

Клінічна симптоматика

Ортостатична гіпотензія може мати як ­симптоматичний, так і безсимптом­ний пере­біг. У понад двох третин пацієнтів превалює безсимптомний перебіг ОГ­[47]. ­Симптоми є наслідком гіпоперфузії ­мозку (запаморо­чення, «порожнеча в голові», ­нудота, уповільнення когнітивних функцій, ­синкопе), сітківки ока та зорових шляхів (розмитість, затемнення зору), слухового апарату, м’язів верхньої час­тини тіла і нижніх кінцівок (біль у шиї та плечах, від­чуття «ватних» ніг), легенів (слабкість та задишка ­через гіпо­перфузію верхівок легень) і рідко серця (стено­кардія ­навіть за прохідності коронарних артерій). Такі ­симптоми можуть виникати під час вставання з поло­ження лежачи, іноді під час сидіння. Пацієнти з тяжкою ОГ не можуть самостійно перейти з ­положення лежачи, не відчуваючи передсинкопальних ознак або втрати свідомості. У геріатричних пацієнтів ОГ вважається найчастішою причиною непритомності. Ці симптоми посилюються за фізичного навантаження та після вживання калорійної їжі. Тривалий постільний режим погіршує ОГ: атрофія мускулатури призводить до порушення функціонування «м’язо­вого насоса», важливого механізму веноз­ного ­повернення до серця під час актив­них рухів, атрофія серцевого м’яза асоцію­ється зі зменшенням серцевого викиду [39].

Зазвичай симптоми ОГ виникають у ранковий час, що пов’язують зі зменшенням внутрішньосудинного ­об’єму крові, зумовленого ніктурією і постуральним діурезом. Також ОГ може поєднуватись із постпранді­альною гіпо­тензією, генез якої вбачається у депонуванні крові у розширених венах черевної порожнини через інсулін-­залежну вазодилатацію [14, 32].

Найчастіші ознаки ОГ уміщено до ­шкали симптомів орто­статичної непереносимості SSS-OI. Тяжкість симптомів оцінюють за візу­альною шкалою від 0 до 10, їх згрупо­вано до семи пунктів: 1) запаморочення та пресинкопе; 2) порушення зору (зміни кольору, видіння, посилення яскравості, затемнення або потемніння, тунельний зір); 3) синкопе; 4) порушення слуху (послаблення слуху, тріск і шум у ­вухах); 5) біль у шиї, потилиці, плечах, попереку, серці; 6) слабкість, ­втома, млявість; 7) серцебиття та гіпергідроз [8].

­Часто виникнення і тяжкість симптомів ОГ ­визначається не стільки ступенем ­падіння АТ, ­скільки абсолютними значеннями тиску в орто­стазі. У пацієнтів із ХП за виконання тілт-тесту зниження САТ > 60 мм рт. ст. у 33 % випадків не супроводжувалось симптомами ортостатичної непере­носимості, водно­час чутливим маркером симптоматики був середній АТ < 75 мм рт. ст. [53]. Найтяжчий перебіг і ­наслідки ­притаманні саме нейрогенній ОГ.

У таблиці 4 представлено клінічну характеристику нейро­генних ОГ загалом і за синуклеїнопатій зокрема [22]. ­Супутня патологія значною мірою ускладнює симпто­матику і прогнози ОГ (як-от анемія, часта пато­логія у літніх осіб) ­через зменшення кисень-транспортувальної функції крові.

Таблиця 4. Клінічна характеристика нейрогенної ортостатичної гіпотензії

Діагностика ортостатичної гіпотензії

Основою діагностування суто ОГ є резуль­тати ортостатичних проб: активної (АОП) та/або з пасивним орто­стазом (ПОП) на пово­ротному столі (тілт-тест). У разі АОП АТ і ЧСС вимірюють спочатку у вихідному стані ­через 5 хв пере­бування в горизонтальному положенні ­лежачи, потім – на 1 і 3-й хвилині ­після набуття вертикального положення. Якщо пацієнт не в змозі стояти, виміри виконують при переході з положення лежачи до ­положення сидячи. Особливості клінічної симптоматики ­можуть ініціювати ­проведення АОП за ­різних умов: після іжі, приймання медикаментів, ­фізичного навантаження, пробу­дження в ранковий час. За допомогою АОП виявляють ­ранню (початкову) і класичну ОГ. АОП слід виконувати пацієнтам з епізодами непритомності за симптомів ортостатичної інтолерантності та в разі непояснених падінь [9].

ПОП виконують на поворотному столі із піднятим голов­ним кінцем за Вестмінстерським протоколом. Окрім почат­кової та класичної ОГ, вона допомагає виявити відстро­чену її форму (сповільнену, прогресуючу), коли АТ знижується після 3 хв орто­стазу з різною швидкістю, зазвичай із невеликими змінами ЧСС [9]. Під час ­проведення ПОП, на від­міну від АОП, ­елімінується ефект ­збільшення веноз­ного повернення за напруження ­м’язів нижніх кінцівок у положенні стоячи. Постійний запис електрокардіо­грами для відстежування динаміки ЧСС є елементом диференціальної діагностики: відсутність адекватного компенсаторного приросту ЧСС на ортостатичне зниження АТ може вказувати на вегетативну дисфункцію, ­також слід виключити кардіологічні ­причини хроно­тропної недостатності [44].

Тахікардія (ЧСС >100 уд./хв або приско­рення ЧСС > 30 уд./хв) може бути ознакою гіповолемії або синдрому постуральної тахі­кардії за відсутності ОГ. ­Порівняльну характеристику ОГ та її клінічних масок представлено в таблиці 5 [30].

Таблиця 5. Характеристика варіантів ортостатичної гіпотензії, вазовагального синкопе і синдрому постуральної тахікардії

Амбулаторний моніторинг АТ відіграє велику роль у діагностуванні ОГ, оскільки надає інформацію про її частоту і виразність епізодів, характер провокувальних чинників, наявність ізольованої АГ у положенні ­лежачи, нічної АГ та інших пору­шень циркадного ритму АТ, ­постпрандіальної гіпотензії. У дослі­дженні SPRINT у ­літніх гіпертензивних осіб з ОГ частіше реєстрували ефект білих халатів, non-dipping і reverse dipping ­патерни добового ритму АТ [18].

Проба Вальсальви, за якої фіксують фазність динаміки АТ і ЧСС, оцінює стан вегетативної нервової системи і є компонентом диференціальної діагностики нейрогенної ОГ. З погляду на переважно безсимптомний перебіг ОГ у таблиці 6 виокремлено групи високого ризику, у яких слід здійснювати ціле­спрямований пошук ОГ [2]. Крім того, у пацієнтів, схильних до ризику ОГ, реко­мендовано виконувати цілеспрямований скринінг симптомів (табл. 7) [19].

Таблиця 6. Групи високого ризику ортостатичної гіпотензії

Таблиця 7. Скринінговий опитувальник для пацієнтів високого ризику ортостатичної гіпотензії

Симптоми ортостатичної непереносимості не є діагностичним критеріями ОГ, ­оскільки вони можуть бути спричинені вести­булярними розладами, ­аномаліями ходи, пригніченням ЦНС, алкоголем і нарко­­тичними засобами, «подібним до сп’яніння синдромом» (відчуття ­порушення ­балансу та нестабільності, подібного до легкого сп’яніння у пацієнтів із ХП). Паці­єнти з деменцією, попри ­занизький АТ в ортостазі, не можуть визначитись із симпто­мами гіпо­перфузії. Діагностичний алгоритм розроблено залежно від етіології ОГ. Суттєвим є встановлення нейрогенного або ненейрогенного ­ґенезу: ознаки ураження веге­тативної системи (ВНС) вказують на нейро­генну ОГ, за інших медичних причин ­йдеться про ненейрогенну її форму в разі зменшення об’єму циркулюючої крові, депонування крові, побіч­них ефектів ліків. Основи диференціальної діаг­нос­тики представлено в таблиці 8 [39].

Таблиця 8. Диференціальна діагностика нейрогенної та не нейрогенної ортостатичні гіпотензії

Ненейрогенна форма превалює в ­структурі ОГ, виникає без явного ураження СНС і зазвичай зникає після усу­нення причини: зменшення внутрішньосудинного об’єму, депонування крові у венах, вживання ­певних ліків. Ненейро­генні OГ супрово­джують хронічні захворювання: серцева недостатність (до 40 % у літніх пацієнтів і понад 80 % госпіталізованих через загострення), аортальний ­стеноз, міокардит, перикардит, ­хронічна надниркова недостатність зі зниженою мінерало­­кортикоїдною активністю.

Нейрогенна форма – у разі підозри на нейро­генний ­генез ОГ слід виконати ­ретельний неврологічний огляд, ­особливу увагу приділити ознакам ХП, мозочкової атаксії, когнітивної дисфункції, розладам поведінки уві сні, оскільки вегетативна недостатність може бути ознакою синуклеїно­патії ЦНС. Хронічна вегетативна недостатність без моторних, когнітивних або сенсорних симптомів є основою ­діагностики ізольованої вегетативної недостатності, яка далі може мати перебіг як ізольований веге­тативний синдром, або може ­розвинутися синуклеїнопатія ЦНС. Нейрогенна ОГ із сен­сорними симптомами дає підстави запідозрити нейропатію дрібних волокон. Сенсорні симптоми найчастіше (у разі ЦД чи аміло­їдозу) виникають у дистальних ділян­ках кінці­вок як пекучий біль або відсутність / зменшення болю і відчуття темпе­ратури. Рідко сенсорні симптоми (паранео­пластичні та імуно­опо­середковані нейро­патії або гангліопатії) можуть бути частковими й дифузними, ­іноді тяжкими й ­поширеними, що призводить до руйнівної сенсорної пропріоцептивної атаксії. Сімей­ний анамнез нейрогенної ОГ та сенсорних симптомів вказує на спадковий транстиретиновий амілоїдоз [38]. Зважаючи на поліетіологічність ОГ, за  клінічного обстеження акцент слід робити на симптоми й амнестичні дані, що свідчать про причини та обтяжливі чинники: слабкість, кров у сечі та калі (анемія), амавроз, афазія, дизартрія, порушення моторних та інших функцій (інсульт), брадикінезія, тремор, хитка постава, порушення ходи (ХП), біль у ділянці серця, перебої серцевого ритму, задишка (серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, міокардит, перикардит), пігментація, утворення на шкірі (­хвороба Адді­сона, феохромоцитома), симптоми після їди (пост­прандіальна гіпотензія), сексуальні ­групи ризику (ВІЧ, нейросифілис) тощо. Тривогу зумов­люють такі симптоми, як випорожнення з домішками крові, позитивний тест на ­скриту кров, кров за ректального дослі­дження [29]. ­Базові тести, незалежно від нейрогенного або ненейрогенного ґенезу ОГ, охоплюють ЕКГ, аналіз крові, біохімічний аналіз крові з визначенням рівня електролітів, ТТГ, віта­міну В12, альбуміну (особливо важливо в разі втрати ваги, мультиморбідності). Визначення парапротеїнемії (кров, сеча) рекомендо­вано пацієнтам з ознаками периферичної нейро­патії. Панель паранеопластичних тестів доцільна за нейрогенної ОГ у разі підозри на ­аутоімунні хвороби чи пара­неопластичний синдром (часто підгострий початок і відпо­відні неврологічні та конституціональні симптоми). Пошук рідкісних причин може потребувати виконання хвороба-­специфічних тестів, наприклад люмбальної пункції, електроміо­графії (синдром Гієна–­Барре) або осмолярності сечі та ­плазми, концент­рації вазо­пресину (нецукровий ­діабет). Визначення рівня нор­адреналіну в крові ­важливо не тільки з по­гляду діагностики, а й для вибору адекватного лікування. Дослі­дження швидкості крово­току в ­ектра- і інтракраніальних судинах дає змогу з’ясувати вплив ортостазу на мозковий крово­тік. За допомогою пристрою ближньої інфра­червоної спектроскопії (NIRS) відстежують забезпе­чення тканин киснем (­співвідношення насиченого киснем гемоглобіну до ­загаль­­ного) під час стояння [37]. Діагностика передбачає встановлення ОГ ­perse, визначення її етіології та обтяжувальних чинників. Зважа­ючи на поширеність ОГ, її частоту і безсимптомність у літніх осіб, вимірювання АТ в ортостазі після 5-хвилинного положення лежачи або ­сидячи має стати рутинною процедурою в геріатричній практиці. Врахову­­ючи поліфармацію у популяції літніх пацієн­тів і потенційну зворотність ятрогенної ОГ є ­потреба в аналізі фармакотерапії. Етіо­логічна діагностика ОГ ­часто потребує залучення фахівців і ­спеціальних методів дослі­дження (як-от неврологів за діагнос­тики нейродегенеративних захворювань) [9].

Лікування

Метою лікування пацієнтів з ОГ є не нормалізація АТ, а швидше зменшення симптомів, що охоплює зниження ризику падінь і пов’язаних із ними травм, подовшення безпечного часу стояння та покращення фізичних можливостей щодо мобільності та самостійного функціонування. ­Тактика лікування визначається наяв­ністю або відсутністю симптомів ОГ. ­Окрім терапії основного захворювання, усіх пацієнтів з ОГ (як симптомних, так і безсимптомних) навчають методів контролю – постійного і за появи симптомів. Фармакотерапія рекомендована лише в разі збереження симптомів ОГ на тлі етіо­логічних і немедикаментозних втручань. Першочерговим завданням лікування, зважаючи на ятрогенну ОГ (як найпоширенішу в геріатричній популяції), є перегляд медикаментів, які приймає пацієнт. Така тактика полягає у скасуванні потенційно небезпечних лікарських засобів, призначення препаратів інших класів із меншим ризиком ОГ, розподіл добової дози, приймання перед сном. Особ­ливе ­місце посідає медика­ментозна тера­пії АГ у літніх осіб: агресивне антигіпертензивне ліку­вання для зниження САТ < 140 мм рт. ст. може бути невиправданим­, наприклад за виразної лабільності АТ, ­фізичної немічності, когнітивних пору­шень, функціо­нальних обмежень, епізо­дів непритомності та падінь в анамнезі [31].

Немедикаментозне лікування ортостатичної гіпотензії

Немедикаментозне лікування є наріжним каменем, терапією 1-ї лінії: реалізація на­вченими пацієнтами простих заходів, яких достатньо для усунення симпто­матики [1, 12, 16, 24, 25, 59]. Слід дотримуватися таких кроків:

1. З’ясувати, чи провокують і/або збільшують ­симптоми ОГ швидке вставання вранці, висока навколишня температура, гарячі ванни і душ, напруження, калорійна їжа. Реко­мендовано вставати повільно, приблизно впродовж 15 с, уникати переїдання, виключити алкоголь.
2. Для покращення фізичного стану виконувати фізичні вправи в положенні сидячи або лежачи (велотренажер, гребний тренажер) або в басейні. За ­тривалого перебування в ліжку, якщо можливо, виконувати фізичні вправи сидячи.
3. Фізичні контрманеври – ­перехрещення ніг, присідання, напруження м’язів ніг, рук, живота, сідниць – підвищення САТ на 10-15 мм рт. ст. забезпечує досить ­швидке послаблення або усунення ортостатичних симптомів. Найдієвіший спосіб – це напруження м’язів ніг.
4. Збільшення об’єму позаклітинної ­рідини завдяки підвищенню добового спожи­вання солі (6-10 г) солі та ­рідини (> 2-3 л ­рідини). ­Зокрема, АГ і серцева недостатність накладають обмеження на ці рекомендації. Недостатнє споживання кухарської солі часто є перепоною для медикаментозного контролю симптомів ОГ: вазоконстриктори можуть виявитися мало / низько ефективними в разі зниженого внутрішньо­судинного об’єму.
5. Швидке (за 2-4 хв) вживання 500 мл прісної води у пацієнтів із нейрогенною ОГ: у відповідь на швидке розтягування органів ШКТ рефлекторно підвищує симпатичний тонус, через 20-30 хв виникає пресорна реакція (серед­ній АТ може підвищитися на 30-40 мм рт. ст.), гіпер­тензивний ефект зберігається до 2 год.
6. Використання компресійного трико­тажу ­ефективне майже у 40 % пацієнтів із симптомною ОГ. Раніше рекоменду­вали компресію 30-50 мм рт. ст. для нижніх кінці­вок і 20-30 мм рт. ст. – для живота. Рекомендовано застосовувати широ­кий пояс і компресійні панчохи до талії (­колготи), що створюють тиск ­щонайменше від 15 до 20 мм рт. ст., панчохи до колін чи стегон зазвичай не використовують. Геріатричні пацієнти погано переносять компресійні колготи,  хорошою альтернативою є черевний пояс.
7. Спання з піднятою на 30-45° (> 10°) верхньою частиною ліжка (узголів’я) або на високих подушках (20-30 см), за таких умов зменшується нікту­рія, тобто екскреція ­натрію і води, а також нічне підвищення АТ [56].

Дані порівняльного аналізу ефективності немедикаментозних методів у геріатричних осіб (60-92 років) ­засвідчили най­більший ефект швидкого ­вживання води: у 56 % у вертикальному ­положенні САТ підвищився на 12 мм рт. ст. Абдомінальні пояси допомогли ­підвищити у 52 %САТ на 10 мм рт. ст. , фізичні вправи у 44 %– на 7,5 мм рт. ст. Найменший вплив мали ­еластичні панчохи: підвищення САТ на 6 мм рт. ст. у 32 %  [36]. У ­таблиці 9 наведено перелік мето­дів нефармакологічної корекції [22].

Таблиця 9. Методи немедикаментозної корекції та їх механізми

Фармакотерапія ортостатичної гіпотензії

Фармакотерапію в осіб з ОГ застосову­ють як додат­кову (до лікування основного захворювання і реа­лізації немедикаментозних методів), яка спрямо­вана на зменшення симптомів у симптомних пацієнтів. До препаратів 1-ї лінії належать флудрокортизон (не затвер­джено для лікування ОГ) і мідодрин, затвер­дженими є мідо­дрин, дроксидопа.Флудрокортизон – синтетичний аналог альдостерону збільшує реабсорбцію натрію і води, об’єм циркулюючої ­рідини, виве­дення калію та іонів водню, підвищує чутли­вість α-адренорецепторів судин до цир­кулюючих катехол­амінів [44]. Препарат ефективний за адекватного вживання кухонної солі, пресорний вплив триває від 18 до 36 год. Його приймають у мінімальній ефективній дозі, яку визначають титруванням від 0,01 до 0,2 мг. Клінічно значущий ефект спостерігають після 7 днів терапії. Серед коротко­строкових побічних ефектів: АГ леж., гіпо­каліємія, гіпокальціємія, пери­феричні набряки, що обмежує застосування препарату за АГ, серцевої та ниркової недостатності. Для зниження ризику гіпокаліємії рекомендовано вживати їжу, багату на калій або препарати калію. Віддалені ­несприятливі ефекти пов’язані з міне­ралокортикоїдною актива­цією: одно­часно з АГ фіброз органів – міше­ней, зокрема серця і нирок. Доцільним є короткострокове застосування препарату в дозу­ванні < 0,2 мг/день [15]. За даними ­Кокранівського аналізу, є сумніви щодо достовірності ефектів флудрокортизону в разі ОГ за ЦД і ХП, а також брак даних для тривалого ліку­вання за інших захворювань [58]. Мідодрин – α-адреноміметик, його актив­ний метаболіт, взаємодіючи з α1-адрено­рецепторами артеріол і венул, зумов­лює коротко­часний (2-3 год) пресорний ефект. Препарат затвер­джено для ліку­вання осіб із нейрогенною ОГ [33, 60]. Ефективна доза ­становить 5 мг, індиві­дуальну визна­чають завдяки ­титруванню, починаючи з 2,5 мг, максимальна ­разова доза – 10-15 мг, добова – 37,5 мг. ­Препарат призначають тричі на добу: вранці перед підйомом, ­перед обідом і не ­пізніше ніж за 5-6 год до сну (08:00, 12:00, 16:00). Допус­тиме застосування препарату за потреби: за ­30-45 хв до передбачува­ного навантаження ортостазом. Через ризик АГ леж. після приймання мідо­дрину протягом 4 год не можна приймати горизонтальне положення. Побічні ефекти: АГ леж., свербіж, парестезії, зуд. Слід уникати призначення препарату за ішемічної ­хвороби серця і захворювань периферичних артерій. Препарати 2-ї лінії: дрокси­допа, піридостигмін, атомекситин, які призначають на додаток до засобів 1-ї лінії за недостат­ньої ефективності. Дрокси­допа – синтетична ­амінокислота, мета­болізується DOPA-­декарбоксилазою до норадреналіну, САТ підвищується в орто­стазі майже на 10 мм рт. ст. Препарат затвер­джено для лікування нейрогенної ОГ [6, 21]. Дроксидопа є агентом короткої дії з піком пресорної реакціії через 3,5 год після застосування. Реко­мендовані дози ­100-600 мг ­тричі на добу, індивідуальна доза підбирається тит­руванням. Дані клінічного застосування підтвер­джують необхідність враху­вання активності пацієнта: за розладів руху та активності лише вранці (вранішний туалет, приготування їжі) ­доцільно обмежетись ранковою дозою, за інших профілів ­активності можливе дворазове приймання або вищої дози вранці та меншої – вдень і ввечері. Найсильнішу пресорну ре­акцію спостерігають у пацієнтів із нейрогенною ОГ із ­низьким рівнем норадрена­ліну в плазмі крові: концентрація < 220 пг/мл має ­високу чутливість і специфічність для прогнозування пресорної реакції. На тлі карбидопи > 200 мг/день ефективність препарату знижується, синергічний ефект простежується за поєднання з інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну та адрено­міметиками. Піридостигмін – зворотний інгібітор холін­естерази, який підвищує ДАТ пере­важно у вертикальному положенні [54]. ­Препа­рат не посилює АГ леж. і затримку ­рідини; недолік – незначний вплив на зниження АТ (лише ­до 4 мм рт. ст.) в орто­стазі [49]. Його можливо застосовувати за хронічної серцевої недостатності. Завдяки здатності підвищувати мото­рику кишківника є позитивний ефект за авто­номної недостатності із закрепами [19]. Використання в комбінації з мідодрином і аторексетином демонструє синергічний ефект щодо підвищення АТ в ­ортостазі та зменшення симптомів. Атомоксетин – cимпатоміметик цент­ральної дії, інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, приймають у дозі ­10-18 мг двічі на день [43]. Препарат має дозо­залежний ефект, що робить його особливо ­актуальним за центральної дизавтономії як при мультисистемній атрофії. Його регламентовано для лікування ­пацієн­тів із дефіцитом уваги і гіпер­активними розладами, але не для ОГ. Ампрелоксетин як новітній препарат тривалої дії успішно пройшов ­другу фазу клінічних випробувань ліку­вання нейро­генної ОГ [27].Октреотид – синтетичний аналог сомато­статину, який зменшує кровотік у судинах ­черевної порожнини і депонування крові в них в ортостазі та після їжі, покращу­ючи симптоматику ОГ і постпрандіальної гіпотонії [9]. Його ­застосування обмежується парентеральним способом введення і побіч­ними реакціями з боку шлунково-кишко­вого тракту (ШКТ). Десмопресин – синтетичний аналог анти­діуретичного гормону, активуючи ­рецептори вазопресину 2-го типу в канальцях ­нирок, збільшує реабсорбцію води, зумовлює незнач­ний вазоконстрикторний ефект ­завдяки впливу на судинні рецептори вазопресину 1-го типу. Окрім нецукрового діа­бету центрального генезу, первинного нічного енурезу в дітей, десмопресин призначають (таб­летки, інтраназально спрей або краплі) пацієнтам з ОГ і нічною поліурією [48].

У таб­лиці 10 представлено дозування, меха­нізми дії та побічні ефекти препаратів для ­лікування нейрогенної ОГ [39]. АГ леж. у поєднанні з ОГ може бути як побіч­ним ефектом вазоконстрикторів, так і не ­залежати від фармако­терапії; фіксують у половини хворих із нейро­генною ОГ і діагностують за АТ > 140/90 мм рт. ст. ­після 5 хв у ­положенні ­лежачи [14]. Порушення добового ­ритму АТ може проявлятися у формі reverse dipping, зазвичай за тяжчої АГ леж., або в більш легких випадках як non-dipping. ­Збільшення веноз­ного повернення зумовлює тиск-залежний ­діурез, що призводить до змен­шення внутрішньо­судинного об’єму, посилення тяжкості OГ вранці. Обидва стани потребують ­лікування, але кожен із них асоціюється із за­гостренням ­іншого.

Таблиця 10. Фармокотерапія нейрогенної ортостатичної гіпотензії

Рекомендації щодо АГ леж. мають консен­сусний ­характер:

• У денний час уникати положення ­лежачи – ­відпочивати чи дрімати в кріслі зі спущеними на підлогу ногами.
• Спати з піднятим узголів’ям на 30-45° або на 25 см.
• Уникати застосування флудрокортизону (через довгий період напіввиведення), діуре­тиків і антигіпертензивних засобів тривалої дії.
• Обмежити споживання води на ніч, щоб уникнути надмірного діурезу і натрійурезу.
• Приймати на ніч ­антигіпертензивні препарати ­короткої дії для полегшення нічної АГ, серед можливих засобів нітро­гліцериновий пластир, силденафіл, капто­прил, лозартан, небіволол, гідралазин, кло­ні­дин і ніфедипін.
• Перед сном вживати вуглеводні страви з високим гліке­мічним індексом для спричинення постпрандіальної гіпотензії та зменшення венозного повернення до ­серця.
• Переглянути режим пресорної терапії – в ідеалі пресорні засоби за потреби бажано використовувати у міні­мальних дозах, а не регулярно, не приймати вазо­констрик­тори принаймні за 4 год до сну [11].

Постпрандіальна гіпотензія характерна для літніх осіб із симпатичною недостатністю і може бути її єдиним симптомом, навіть без ОГ. Вона визначається як зни­ження САТ > 20 мм рт. ст. упродовж 2 год ­після початку прийому їжі, або < 90 мм рт. ст., коли передпрандіальний рівень САТ ≥ 100 мм рт. ст. Рекомендовано вживати менші порції із більш частими прийомів їжі з низьким вмістом вугле­водів та уникненням алкоголю. За АГ доцільною є ­хронотерапія, щоб пік дії антигіпертензивних препаратів не припадав на ­години ­після вживання їжі. Акарбоза (50-100 мг ­перед їжею), інгібітор α-глюкози­дази, гальмує інсулін-залежну вазо­дилатацію завдяки ­зменшенню ШКТ всмоктування глюкози. Вазоконст­риктор мідодрин, вжитий перед чи під час їжі, зменшує зниження АТ. ­Застосування аналогу сомато­статину октрео­тид підшкірно (0,2-0,4 мкг/кг) ­зумовлює вазо­констрикцію мезен­теріальних судин і є ефективним для послаб­лення постпрандіальної ­гіпотензії; серед побічних реак­цій нудота і біль у животі [3].

Немічність (frailty) асоціюється з більшою поширеністю OГ та вищим рівнем смерт­ності. Ступінь немічності прямо корелює з ОГ і симптомами ортостатичної непероносимості. В Ірландському лонгитудінальному вивченні старіння (TILDA) OГ поєднувалась з уповільненою швидкістю ходи, маркером фізич­ної немічності та меншою довжиною кроку: учас­ники з найповільнішого тертиля швидкості ходи мали значно більше ­зниження САТ в орто­стазі ­порівняно з тими, хто мав вищу швидкість ходи [7]. У немічних осіб більш виразне раннє та протягом 3 хв постуральне зниження із САТ, порушене ­відновлення АТ, вищий ризик падінь, що свідчить про необхідність індивідуального лікування [50].

Когнітивні порушення за ОГ асоціюються з погіршенням когнітивних функцій, підви­щенням ризику деменції на 21 % [43-47]. В осіб із помірними когнітивними порушеннями, зокрема з ХП, ОГ підвищує ризик конверсії в деменцію [11].

Поліфармація– одночасне ­застосування ≥ 5 медикаментозних засобів. Частота ОГ у разі ­приймання 0, 1, 2, 3 і більше медикаментів становила 35, 58, 60 і 65 % ­відповідно в амбула­торних пацієнтів > 75 років [42].

Висновки

Поширеність ОГ зростає з віком, вік-­асоційованою пато­логією, мультиморбідністю, немічністю. ОГ має несприятливий прогноз щодо смертності, захворюваності, падінь, деменції, госпі­талізації. Схильність до ОГ у старшому віці визначається сукупністю віко­вих змін із боку серцево-­судинної, нерво­вої та сечовидільної ­систем. ­Діагностичний пошук охоплює, крім ­встановлення ОГ за активної / пасивної ортостатичної ­проби, ­скринінгу безсимптомної ОГ у групах високого ризику, ­визначення етіо­логічних чинників із початковим виокремленням нейро­генної та ненейрогенної ОГ. ­

Лікування осіб з ОГ спрямо­ване на зменшення симптомів і ризи­ків, пов’язаних із ОГ. Пріо­рітетним є ­перегляд і корек­ція поточної фармакотерапії, немедика­ментозного ліку­вання (поведінка, чинники ­довкілля, їжа, фізичні ­вправи, сон, компресій­ний одяг). ­Показанням до фармако­терапії нейро­генної ОГ є недостатня ефективність немедика­ментозних методів, які представлені ­препаратами 1-ї (флудрокортизон, мідо­дрин) і 2-ї ліній.

Ключовими поло­женнями є:

• Діагностика ОГ базується на ­визначенні АТ в ортостазі, а не симптомах ортостатичної непереносимості.
• ОГ поширена в осіб старшого віку і у своїй основі має фізіологічні (вікові ­зміни) і патологічні (вік-­асоційована патологія, медика­менти) компоненти.
• Діагностичний алгоритм охоплює встановлення ОГ, визначення ­нейрогенного і ненейрогенного ­характеру, пошук етіо­логічного чинника, агентів погіршення ОГ і симптомів (фізичні вправи, їжа, ­тривалий постільний режим, високі ­температура і воло­гість довкілля), особ­ливих станів (АГ леж. і постпрандіальна гіпотензія).
• Нейрогенна ОГ є ознакою автономних ­неврологічних розладів (діабетична нейропатія, ­нейродегенеративні синуклеїнопатії, амілоїдні нейропатії).
• Лікування ОГ спрямоване на симп­томи та їхній вплив на повсякденну функцію, а не на цільовий АТ.
• Основу лікування становлять немедика­ментозні ­заходи – скасування / ­зменшення дозувань певних медика­ментів, збільшення споживання солі та рідини, режим харчу­вання, сон із піднятим узголів’ям ліжка, компресійна білизна, фізичні контрма­неври і ­вправи).
• Спеціальну фармакотерапію додають за ­збереження симптомів на тлі немедика­ментозного лікування; фармако­терапія нейро­генної ОГ має передувати на­вчанню пацієнтів.
• Поетапне фармакологічне лікування починають з низьких доз флудрокорти­зону, зокрема в осіб із дефіцитом об’єму крові. За центральної вегетативної дисфункції переваги мають інгібітори ­зворотного захоп­лення норадреналіну, периферичної диз­авто­номії – агоністи і попередники нор­адреналіну, підсилювачі його дії.
• Нейрогенна АГ леж. потребує реалізацію постуральних заходів, за недостатньої ефективності слід розглянути антигіпертензивні засоби короткої дії перед сном.
• За постпрандіальної гіпотензії реко­мендовано перед сном вживати їжу, багату на вуглеводи; фармако­терапія з акарбозою, мідодрином, октеотридом.

Література

1. Головина Г. А.,* Жадан О. Н., Заргарян К. А. и др. ОРТОСТАТИЧЕСКАЯ ГИПОТОНИЯ. ЧАСТЬ 2: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ // Инновационная медицина Кубани. – 2020. – Т. № 3 (19). – C. 77-85. doi:10.35401/2500-0268-. 2020-19-3-77-85.

2. Черняева М. С., Остроумова О. Д., Сычев Д. А. Лекарственно индуцированная ортостатическая гипотензия // Клиническая фармакология и терапия. – 2018. – T. № 27 (5). – C. 57-63. doi: 10.32756/0869-5490-2018-5-57-63.

3. Awosika A., Adabanya U., Millis R. M. et al. Postprandial Hypotension: An Underreported Silent Killer in the Aged // Cureus. – 2023. – Vol. 15 (2). – P.: e35411. doi:10.7759/cureus.35411

4. Beckett N. S., Connor M., Sadler J. D. et al. Orthostatic fall in blood pressure in the very elderly hypertensive: results from the Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) – pilot // J Hum Hypertens. – 1999. – Vol. 13. – P. 839-840. doi: 10.1038/sj.jhh.1000901.

5. Bhanu C., Nimmons D., Petersen I. et al. Drug-induced orthostatic hypotension: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // PLoS Med. – 2021. – Vol. 18 (11). – P.: e1003821. doi:10.1371/journal.pmed.1003821

6. Biaggioni I., Freeman R., Mathias C. J. et al. Randomized withdrawal study of patients with symptomatic neurogenic orthostatic hypotension responsive to droxidopa // Hypertension. – 2015. – Vol. 65 (1). – P. 101-107. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04035

7. Briggs R., Donoghue O. A., Carey D. et al. What Is the Relationship Between Orthostatic Blood Pressure and Spatiotemporal Gait in Later Life? // J Am Geriatr Soc. – 2020. – Vol. 68 (6). – P. 1286-1292. doi:10.1111/jgs.16379

8. Brignole M. Progressive orthostatic hypotension in the elderly // An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice. – 2006. – Vol. 5, N10.

9. Brignole M., Moya A., de Lange F. J. et al. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope // Eur Heart J. – 2018. – Vol. 39 (21). – P. 1883-1948. doi: 10.1093/eurheartj/ehy037.

10. Christopoulos E. M., Tran J., Hillebrand S. L. et al. Initial orthostatic hypotension and orthostatic intolerance symptom prevalence in older adults: A systematic review // Int J Cardiol Hypertens. – 2020. – Vol. 8. – P. 100071. doi:10.1016/j.ijchy.2020.100071

11. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, et al. Orthostatic hypotension in older people: considerations, diagnosis and management // Clin Med (Lond). – 2021. – Vol. 21 (3). – P.: e275–e282. doi:10.7861/clinmed.2020-1044.

12. de Bruïne E. S., Reijnierse E. M., Trappenburg M. C. et al. Standing Up Slowly Antagonises Initial Blood Pressure Decrease in Older Adults with Orthostatic Hypotension // Gerontology. – 2017. – Vol. 63 (2). – P. 137-143. doi:10.1159/000450642

13. Elmstahl S, Widerstrom E. Orthostatic intolerance predicts mild cognitive impairment: incidence of mild cognitive impairment and dementia from the Swedish general population cohort Good Aging in Skane // Clin Interv Aging. – 2014. – Vol. 9. – P. 1993-2002. doi: 10.2147/CIA.S72316.

14. Fanciulli A., Jordan J., Biaggioni I. et al. Consensus statement on the definition of neurogenic supine hypertension in cardiovascular autonomic failure by the American Autonomic Society (AAS) and the European Federation of Autonomic Societies (EFAS): Endorsed by the European Academy of Neurology (EAN) and the European Society of Hypertension (ESH) // Clin Auton Res. – 2018. – Vol. 28 (4). – P. 355-362. doi:10.1007/s10286-018-0529-8

15. Fedorowski A., Ricci F., Hamrefors V. et al. Orthostatic Hypotension: Management of a Complex, But Common, Medical Problem // Circ Arrhythm Electrophysiol. – 2022. – Vol. 15 (3). – P.: e010573. doi:10.1161/CIRCEP.121.010573

16. Figueroa J. J., Basford J. R., Low P. A. Preventing and treating orthostatic hypotension: As easy as A, B, C // Cleve Clin J Med. – 2010. – Vol. 77 (5). – P. 298-306. doi:10.3949/ccjm.77a.09118

17. Freeman R., Wieling W., Axelrod F. B. et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome // Clin Auton Res. – 2011. – Vol. 21 (2). – P. 69-72. doi: 10.1007/s10286-011-0119-5.

18. Ghazi L., Drawz P. E., Pajewski N. M. et al. The Association of Orthostatic Hypotension With Ambulatory Blood Pressure Phenotypes in SPRINT // Am J Hypertens. – 2021. – Vol. 34 (5). – P. 511-520. doi:10.1093/ajh/hpaa184

19. Gibbons C. H., Schmidt P., Biaggioni I. et al. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension // J Neurol. – 2017. – Vol. 264 (8). – P. 1567-1582. doi:10.1007/s00415-016-8375-x

20. Goldstein D. S., Robertson D., Esler M. et al. Dysautonomias: clinical disorders of the autonomic nervous system // Ann Intern Med. – 2002. – Vol. 137 (9). – P. 753-763. doi: 10.7326/0003-4819-137-9-200211050-00011.

21. Hauser R. A., Hewitt L. A., Isaacson S. Droxidopa in patients with neurogenic orthostatic hypotension associated with Parkinson’s disease (NOH306A) // J Parkinsons Dis. – 2014. – Vol. 4 (1). – P. 57-65. doi:10.3233/JPD-130259

22. Idiaquez J. F., Idiaquez J., Casar J. C. et al. Neurogenic Orthostatic Hypotension. Lessons From Synucleinopathies // Am J Hypertens. – 2021. – Vol. 34 (2). – P. 125-133. doi:10.1093/ajh/hpaa131

23. Illman A., Stiller K., Williams M. The prevalence of orthostatic hypotension during physiotherapy treatment in patients with an acute spinal cord injury // Spinal Cord. – 2000. – Vol. 38 (12). – P. 741-747. doi: 10.1038/sj.sc.3101089.

24. Jordan J. Acute effect of water on blood pressure. What do we know? // Clin Auton Res. – 2002. – Vol. 12. – P. 250-255. doi:10.1007/s10286-002-0055-5.

25. Jordan J., Shannon J. R., Black B. K. et al. The pressor response to water drinking in humans: a sympathetic reflex? // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 504-509. doi:10.1161/01. cir.101.5.504 24.

26. Juraschek S. P., Daya N., Appel L. J. et al. Orthostatic Hypotension and Risk of Clinical and Subclinical Cardiovascular Disease in Middle-Aged Adults // J Am Heart Assoc. – 2018. – Vol. 7 (10). – P.: e008884. doi:10.1161/JAHA.118.008884

27. Kaufmann H., Vickery R., Wang W. et al. Safety and efficacy of ampreloxetine in symptomatic neurogenic orthostatic hypotension: a phase 2 trial // Clin Auton Res. – 2021. – Vol. 31 (6). – P. 699-711. doi:10.1007/s10286-021-00827-0

28. Krassioukov A., Eng J. J., Warburton D. E. et al. A systematic review of the management of orthostatic hypotension after spinal cord injury // Arch Phys Med Rehabil. – 2009. – Vol. 90 (5). – P. 876-885. doi: 10.1016/j.apmr.2009.01.009

29. Lanier J. B., Mote M. B., Clay E. C. Evaluation and management of orthostatic hypotension // Am Fam Physician. – 2011. – Vol. 84 (5). – P. 527-536.

30. Lei L. Y., Chew D. S., Raj S. R. Differential diagnosis of orthostatic hypotension // Auton Neurosci. – 2020. – Vol. 228. – P. 102713. doi:10.1016/j.autneu.2020.102713

31. LeWitt P.A, Kymes S., Hauser R. A. Parkinson Disease and Orthostatic Hypotension in the Elderly: Recognition and Management of Risk Factors for Falls // Aging Dis. – 2020. – Vol. 11 (3). – P. 679-691. doi:10.14336/AD.2019.0805

32. Low P. A., Tomalia V. A. Orthostatic Hypotension: Mechanisms, Causes, Management // J Clin Neurol. – 2015. – Vol. 11 (3). – P. 220-226. doi:10.3988/jcn.2015.11.3.220

33. Low Ph.A., Gilden J. L., Freeman R. et al. Efficacy of midodrine vs placebo in neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study // JAMA. – 1997. – Vol. 278. – P. 388. doi: 10.1001/jama.1997.03550050050031]. JAMA. – 1997. – Vol. 277. – P. 1046-1051. doi:10.1001/jama.1997.03540370036033 32.

34. Magkas N., Tsioufis C., Thomopoulos C. et al. Orthostatic hypotension: From pathophysiology to clinical applications and therapeutic considerations // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2019. – Vol. 21 (5). – P. 546-554. doi:10.1111/jch.13521

35. Mattace-Raso F., van der Cammen T., Knetsch A. M. et al. Arterial stiffness as the candidate underlying mechanism for postural blood pressure changes and orthostatic hypotension in older adults: the Rotterdam Study // J Hypertens. – 2006. – Vol. 24 (2). – P. 339-344. doi: 10.1097/01.hjh.0000202816.25706.64.

36. Newton J. L., Frith J. The efficacy of nonpharmacologic intervention for orthostatic hypotension associated with aging // Neurology. – 2018. – Vol. 91 (7). – P.: e652–e656. doi:10.1212/WNL.0000000000005994

37. O’Connor J.D., O’Connell M.D.L., Knight S. P. et al. Impaired Stabilization of Orthostatic Cerebral Oxygenation Is Associated With Slower Gait Speed: Evidence From The Irish Longitudinal Study on Ageing // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. – 2022. – Vol. 77 (6). – P. 1216-1221. doi:10.1093/gerona/glab219

38. Palma J. A., Kaufmann H. Epidemiology, diagnosis, and management of neurogenic orthostatic hypotension // Mov Disord Clin Pract. – 2017. – Vol. 4 (3). – P. 298-308. doi: 10.1002/mdc3.12478

39. Palma J. A., Kaufmann H. Management of Orthostatic Hypotension // Continuum (Minneap Minn). – 2020. – Vol. 26 (1). – P. 154-177. doi:10.1212/CON.0000000000000816

40. Parashar R., Amir M., Pakhare A. et al. Age related changes in autonomic functions // J Clin Diagn Res. – 2016. – Vol. 10 (3). – P. 11-15. doi: 10.7860/JCDR/2016/16889.7497.

41. Phipps D., Butler E., Mounsey A. et al. PURL: Best timing for measuring orthostatic vital signs? // J Fam Pract. – 2019. – Vol. 68 (9). – P. 512-514.

42. Poon I. O., Braun U. High prevalence of orthostatic hypotension and its correlation with potentially causative medications among elderly veterans // J Clin Pharm Ther. – 2005. – Vol. 30 (2). – P. 173-178. doi: 10.1111/j.1365-2710.2005.00629.x.

43. Ramirez C. E., Okamoto L. E., Arnold A. C. et al. Efficacy of atomoxetine versus midodrine for the treatment of orthostatic hypotension in autonomic failure // Hypertension. – 2014. – Vol. 64 (6). – P. 1235-1240. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04225

44. Ricci F., De Caterina R., Fedorowski A. Orthostatic Hypotension: Epidemiology, Prognosis, and Treatment // J Am Coll Cardiol. – 2015. – Vol. 66 (7). – P. 848-860. doi:10.1016/j.jacc.2015.06.1084

45. Ricci F., Fedorowski A. Cardiovascular morbidity and mortality related to ortho-static hypotension: a meta-analysis of prospective observational studies // Eur Heart J. – 2015. – Vol. 36. – P. 1609-1617. doi: 10.1093/eurheartj/ehv093.

46. Rivasi G., Rafanelli M., Mossello E. et al. Drug-Related Orthostatic Hypotension: Beyond Anti-Hypertensive Medications // Drugs Aging. – 2020. – Vol. 37 (10). – P. 725-738. doi: 10.1007/s40266-020-00796-5.

47. Rutan G. H., Hermanson B., Bild D. E. et al. Orthostatic hypotension in older adults. The Cardiovascular Healt– Study. CHS Collaborative Research Group // Hypertension. – 1992. – Vol. 19, N6. – P. 508-519. doi:10.1161/01.hyp.19.6.508

48. Sakakibara R., Matsuda S., Uchiyama T. et al. The effect of intranasal desmopressin on nocturnal waking in urination in multiple system atrophy patients with nocturnal polyuria // Clin Auton Res. – 2003. – Vol. 13 (2). – P. 106-108. doi:10.1007/s10286-003-0052-3

49. Schreglmann S. R., Büchele F., Sommerauer M. et al. Pyridostigmine bromide versus fludrocortisone in the treatment of orthostatic hypotension in Parkinson’s disease – a randomized controlled trial // Eur J Neurol. – 2017. – Vol. 24 (4). – P. 545-551. doi:10.1111/ene.13260

50. Shaw B. H., Borrel D., Sabbaghan K. et al. Relationships between orthostatic hypotension, frailty, falling and mortality in elderly care home residents // BMC Geriatr. – 2019. – Vol. 19 (1). – P. 80. doi:10.1186/s12877-019-1082-6

51. Shaw B. H., Garland E. M., Black B. K. et al. Optimal diagnostic thresholds for diagnosis of orthostatic hypotension with a ‘sit-to-stand test’ // J Hypertens. – 2017. – Vol. 35 (5). – P. 1019-1025. doi: 10.1097/HJH.0000000000001265.

52. Shibao C., Grijalva C. G., Raj S. R., et al. Orthostatic hypotension-related hospitalizations in the United States // Am J Med. – 2007. – Vol. 120 (11). – P. 975-980. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.05.009.

53. Shibao C., Lipsitz L. A., Biaggioni I. ASH position paper: evaluation and treatment of orthostatic hypotension // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2013. – Vol. 15 (3). – P. 147-153. doi: 10.1111/jch.12062.

54. Singer W., Sandroni P., Opfer-Gehrking T.L. et al. Pyridostigmine treatment trial in neurogenic orthostatic hypotension // Arch Neurol. – 2006. – Vol. 63 (4). – P. 513-518. doi:10.1001/archneur.63.4.noc50340

55. Sonnesyn H., Nilsen D. W., Rongve A. et al. High prevalence of orthostatic hypotension in mild dementia // Dement Geriatr Cogn Disord. – 2009. – Vol. 28 (4). – P. 307-313. doi: 10.1159/000247586.

56. Ten Harkel A. D., Van Lieshout J. J., Wieling W. Treatment of orthostatic hypotension with sleeping in the head-up tilt position, alone and in combination with fludrocortisone // J Intern Med. – 1992. – Vol. 232 (2). – P. 139-145. doi:10.1111/j.1365-2796.1992.tb00563.x

57. Torres R. V., Elias M. F., Crichton G. E. et al. Systolic orthostatic hypotension is related to lowered cognitive function: Findings from the Maine-Syracuse Longitudinal Study // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2017. – Vol. 19 (12). – P. 1357-1365. doi:10.1111/jch.13095

58. Veazie S., Peterson K., Ansari Y. et al. Fludrocortisone for orthostatic hypotension // Cochrane Database Syst Rev. – 2021. – Vol. 5 (5). – CD012868. doi:10.1002/14651858.

59. Wieling W., van Dijk N., Thijs R. D. et al. Physical countermeasures to increase orthostatic tolerance // J Intern Med. – 2015. – Vol. 277 (1). – P. 69-82. doi:10.1111/joim.12249

60. Wright R. A., Kaufmann H. C., Perera R. et al. A doubleblind, dose-response study of midodrine in neurogenic orthostatic hypotension // Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. 120-124. doi:10.1212/wnl.51.1.120

61. Zhou Y., Ke S. J., Qiu X. P. et al. Prevalence, risk factors, and prognosis of orthostatic hypotension in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). – 2017. – Vol. 96 (36). – P.: e8004. doi: 10.1097/MD.0000000000008004.

62. Zia A., Kamaruzzaman S., Tan M. Blood pressure lowering therapy in older people: does it really cause postural hypotension or falls? // Postgrad Med. – 2015. – Vol. 127. – P. 186-193. doi: 10.1080/00325481.2015.996505.