Урахування гендерних особливостей за призначення психофармакотерапії

Підставою для гендерного підходу до вивчення та застосування лікарських засобів є морфологічні і фізіологічні відмінності чоловічого і жіночого організму. До вашої уваги представлено огляд статті I. E. Sommer et al. «Sex differences need to be considered when treating women with psychotropic drugs» видання World Psychiatry (2024; 23 (1): 151–152), присвяченій дослі­дженню питання вибору фармакотерапії з урахуванням фізіологічних, а відтак — фармакокінетичних і фармакодинамічних — особливостей у представників різних статей.

Довгий час у загальній медичній практиці пану­вало уявлення про те, що ­гендерна фізіологія обмежується лише відмінностями, які стосуються саме репродуктивної системи. Проте натепер чітко дове­дено, що є значні морфофункціональні особливості, ­пов’язані зі статтю, зокрема, щодо складу крові, функціонування імунної сис­теми, печінки, нирок, шлунка, кишківника, ­серця та ­мозку (Oliva etal., 2020). Своєю чергою, ці відмін­ності можуть мати суттєвий вплив як на ­фармакокінетику, так і фармакодинаміку ліків (Zucker etal., 2020).

Гендерні особливості фармакодинаміки і фармокінетики ліків

Жінкам притаманний нижчий рівень секреції соляної кислоти, яку продукують шлункові залози (Madla etal., 2021). Це змінює всмоктування ліків із властивостями слабких кислот і слабких основ. Евакуація вмісту ­шлунка та товстої кишки у жінок відбувається ­повільніше, що зумовлює триваліший час абсорбції лікарських засобів (ЛЗ). Активність білка — транспортера ­глікопротеїну-P (gp-P), що залежить від характеру експресії кодуючого гена, у жінок фертильного віку вдвічі нижча, ніж у чолові­ків. Оскільки цей транспортер сприяє виведенню речовин із клітини, його нижча активність зумовлює інтенсив­ніше всмоктування ЛЗ та інших ксенобіотиків тканинами орга­нізму з одночасним зменшенням їх екскреції нир­ками, створюючи передумови розвитку дозозалежних небажаних явищ (Madla etal., 2021). Об’єм крові та вміст у ній білків у жінок ­менші, що теж позначається на розпо­ділі ­ліків в ­організмі та зменшує зв’язану з білками ­фракцію ЛЗ у плазмі порівняно із чоловіками. У ­середньому ­жінки ­мають ­більше жирової тканини, що може призводити до накопичення ліпофільних препаратів. Дослідники наго­лошують, що в кишківнику та печінці більшість ферментів сімейства Р450 (CYP) зазнають ­різноспрямованого ­впливу естрогенів. Це може призводити до підвищення (для CYP3A4 і меншою мірою для CYP2D6) або зниження (для CYP1A2 і CYP2C19) метаболічної активності цих ферментів у жінок репродуктивного віку. Інтенсивність ниркового кровотоку, клубочкової фільтрації, канальцевої секреції та реабсорбції у жінок нижчі, і це має вплив на показники виведення ЛЗ. Функціональні статеві особ­ливості не тільки численні, але й значущі — різниця для окремих механізмів може сягати 10–50 %, а отже, суттєво впливати на ефективність і переносимість фармако­терапії.

Призначення психотропних препаратів

Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 1977) рекомендувало виключити жінок дітородного віку з клінічних дослі­джень 1-ї фази і ранньої 2-ї фази. Втім, ця директива, спрямо­вана на захист жінок, призвела до протилежних наслідків: було призупинено дослі­дження особливостей фармакотерапії жіночого організму, що призвело до збільшення ­прогалини в знаннях щодо здоров’я жінки.

Так, 1993 р. згідно з політикою Національного ­інституту охорони здоров’я США (NIH) було запрова­джено обов’язкове залучення жінок і представників різних меншин до клінічних дослі­джень, але зареєстровані на той час препарати вже не перевіряли повторно у дослі­дженнях за участю великих популяцій жінок. Наразі лише для ­декількох препаратів (як-от алосетрон, десмопресин і зол­підем) розроблено рекомендації, які містять інформацію щодо відмінностей дозування для жінок. Сьогодні налічується понад 100 широко застосовуваних у медичній практиці препаратів із відмінностями фармакокінетики в орга­нізмі чоловіків і жінок (Zucker etal., 2020).

Отже, жінки, звертаючись по медичну допомогу і приймаючи призначувані препарати, через ­морфологічні та фізіо­логічні відмінності (особливості) мають ­висо­кий ризик ­розвитку фармакотоксичних ускладнень у разі пере­дозування або, навпаки, можуть не ­отримати очікуваного ­ефекту через недостатнє дозування ліків. У разі ­застосування психо­тропних препаратів відмінності фармакодинаміки, що пов’язані зі статтю, можуть зумовлювати різницю щодо ефективності та переносимості ­ліків. Процеси регуляції вивільнення дофа­міну та синаптичної елімінації залежать від характеру секреції статевих гормонів і ­суттєво ­вирізняються у чоловіків і жінок (Zachry etal., 2020). Відмінності, пов’язані зі статтю, дослі­джено меншою мірою, зокрема ­описано особ­ливості щодо обміну нейромедіаторів у серотонін­ергіч­ній, ГАМК-ергічній (медіатор — γ-аміномасляна кислота) і глутамат­ергічній мережах (Krolick etal., 2018).

Підвищення або зниження активності ферментів CYP або gp-P, секреція соляної кислоти, спорожнення ­шлунка та товстої кишки, а також дофамінергічний і серотонін­ергічний обмін, є естроген-залежними (Madla etal., 2021; Krolick etal., 2018). Зміни у фармакокінетиці та фармако­динаміці відбуваються протягом фаз менструального ­циклу, що позначається на ефективності та пере­носимості застосування психотропних препаратів. Власне, значні зміни щодо ефективності та безпеки приймання ЛЗ пов’язані з різним гормональним фоном жіночого організму, наприклад під час вагітності та ­менопаузи. Так, за останньої вплив як на фармакокінетичні, так і на ­фармакодинамічні механізми може обмежувати біодоступність ліків, спричи­няти різке зниження їхньої дії.

Результати ­дослідження I. E. Sommer etal. (2023) продемонстрували збільшення ­частоти повторної госпіталізації жінок із розладами ­спектра шизо­френії, яким призначали широко використовувані антипсихотики, після настання в них менопаузи. Автори вивчали фармакокінетичні та фармакодинамічні особливості у жінок широко застосовуваних у психіатричній практиці ЛЗ. Приміром, оланзапін ­легше ­всмоктується у шлунково-кишковому тракті, тоді як його нирковий кліренс є нижчим. Оскільки цей атиповий антипсихотик метаболізується переважно CYP1A2, який інгібують естро­гени, за приймання однакової дози його рівні в ­крові ­можуть бути майже вдвічі вищими у жінок за пре­мено­паузи, ніж у чоловіків (Brand etal., 2021). Структури центральної нервової системи у пацієнток за ­пременопаузи є чутливішими, тому в них аналогічних показників щодо залу­ченості рецепторів досягають при дозуванні на 50 % меншому, ніж у чоловіків (Madla etal., 2021).

Утім, після настання менопаузи показники ­кислотності та евакуаторної здатності шлунка у жінок стають подібними до таких у чоловіків, і активність CYP1A2 ­більше не пригнічується естрогенами, тому рівень ефективної сиро­ваткової концентрації препарату знижується. ­Водно­час зниження рівня естрогенів зумовлює ­зменшення чутливості структур головного мозку до оланзапіну, внаслі­док чого відбувається значно нижча залученість рецеп­торів і, відпо­відно, менша ефективність препарату в жінок за пост­менопаузи (Madla etal., 2021).

Кветіапін переважно метаболізується CYP3A4, актив­ність якого індукується естрогенами, його виведення в ­жінок є менш інтенсивним, ніж у чоловіків. У жінок за пременопаузи ці механізми діють у протилежних напрямах, зумовлю­ючи досягнення майже зіставних рівнів плазмових концентрацій препарату за однакового дозування у чоловіків і жінок (Brand etal., 2021). Після настання мено­паузи метаболізм кветіапіну сповільнюється і рівень його у ­крові підви­щується, що може спричиняти швидкий розвиток неконтро­льованих побічних ефектів (Brand etal., 2021).

Іміпрамін у жінок всмоктується краще, ніж у чоловіків. Його основний метаболізуючий фермент, CYP2C19, інгібується естрогенами, і за однакового дозування рівні ­препарату в крові у жінок можуть бути суттєво вищими. Однак, як зазначають I. E. Sommer etal., терапевтичний моніторинг плазмових концентрацій препарату є стандартом практики ліку­вання іміпраміном, що дає змогу коригувати сироваткові рівні препарату та уникати його токсичності. Після ­настання менопаузи інгібування естрогенами CYP2C19 ­припиняється, і за незмінної дози біодоступність іміпраміну значно знижу­ється, підвищуючи ризик рецидиву депресії.

Флуоксетин є субстратом транспортера pg-P і метаболізується кількома ізоферментами CYP, передусім CYP2C19. У жінок до настання менопаузи ­через інгі­бувальний вплив естро­генів сироваткові ­концентрації згаданого ­засобу вищі, ніж у чоловіків, які отримують таку саму дозу. Оскільки терапевтичний моніторинг сиро­ваткового рівня ­препа­рату не є стандартом медичної ­практики при ­застосуванні флуоксетину, ймовірність передозування у молодших паці­єнток є доволі високою. За даними S. Yoon etal. (2021), терапевтична ефективність золпідему в жінок, особливо за постменопаузи, ­майже на 30 % вища.

FDA, зважаючи на ризики ранкової сонливості, висунуло вимогу про надання рекомендацій щодо призначення дозування з урахуванням ­статі. ­Виробники препарату рекомендують призначати жінкам (без врахування мено­паузального стану)­ половину дози, вказаної для осіб чоло­вічої статі. ­Однак застосування у жінок пів дози зол­пі­дему (як рекомендують виробники) є недостатнім, ­оскільки ­відмінності, пов’язані зі статтю, можуть бути ­гормонозалежними і зумов­леними специфікою діючої речовини ЛЗ. Підбір дози, що відповідає функціональним особ­ливостям та гормональному статусу жіночого організму, має базуватися на ­даних дослі­джень фармакокінетичних і фармакодинамічних меха­нізмів, специфічних для статі та ендо­кринного фону. Є нагальна потреба в поглибленому вивченні та визначенні дозу­вань психотропних препаратів, зважаючи на гендерну ­специфіку. Це допоможе не лише запобігти ризи­кам надмірного дозування і розвитку токсичних ефектів, а й неефективності призначеної терапії (Zucker etal., 2020).

Висновки

Жіноча популяція є неоднорідною, особливо під час вагіт­ності та менопаузи, тому за призначення ­лікування ­слід враховувати поточ­ний гормональний статус ­пацієнток, ­оскільки ­багато ­ланцюгів, які зумовлюють тера­певтичну відповідь, є естро­ген-­залежними. Контроль гормоно­залежних фармако­кінетичних і фармако­динамічних механізмів при застосу­ванні психотропних препаратів досі ­лишається невирішеним питан­ням персоніфікованої фармако­терапії. Як можливий інструмент автори рекомендують терапев­тичний моні­торинг призначених препаратів, особливо за вагітно­сті та мено­паузи. Для визначення адекватної дози ЛЗ важли­вими є такі чинники, як вік, індекс маси тіла, відсоток жирової тка­нини, гене­тичний поліморфізм ферментів CYP. ­Однак стать і гормо­нальний статус мають ­незапереч­ний вплив на ефективність і без­пеку вибору багатьох психо­тропних засобів, що ­необхідно також брати до уваги.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик