Доказова ефективність та безпека застосування бупропіону в клінічній практиці

Бупропіону гідрохлорид — унікальний дофамінергічний антидепресант, що має особливі стимулювальні властивості. Наразі бупропіон є єдиним препаратом класу інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну (norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor — NDRI), який посилює моноамінергічну нейротрансмісію через інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, не пригнічуючи моноаміноксидазу, а також не взаємодіє з постсинаптичними гістаміновими, α- та/або β-адренергічними, серотоніновими та ацетилхоліновими рецепторами. Крім того, бупропіон є єдиним антидепресантом нового покоління, який не має помітної серотонінергічної активності [24].

Застосування бупропіону схвалене Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для лікування: великого депресивного розладу (ВДР) — 1985 року [21]; нікотинової залежності — 1997 року [22]; сезонного афективного розладу (САР) — 2006 року [18]; ожиріння (у комбінації з налтрексоном) — 2014 року [10]; резистентної депресії (у комбінації з декстрометорфаном) — 2023 року [17].

Поза зареєстрованими показаннями («off-label») бупропіон призначають пацієнтам із біполярним афективним розладом (БАР) I та II типів за епізоду депресії; для ­аугментації селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС) за часткової терапевтичної відповіді; для лікування емоційного виснаження, ангедонії та сексуальної дисфункції, спричиненої серотонінергічними антидепресантами (СІЗЗС). Часто бупропіон призначають «off-label» як засіб терапії пацієнтів із розла­дами з дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ) без/із агресивною поведінкою та/або зловживанням психоактивними речовинами, а також для лікування метамфетамінової залежності [20]. Терапевтичний ефект бупропіону зазвичай настає на другому тижні приймання препарату. У 84 % пацієнтів бупропіон помірно зв’язується з білками плазми, має 20-37-годинний період напіввиведення (залежно від активних метаболітів). Стійка концентрація в разі приймання однієї дози бупропіону ­досягається протягом 8 діб. Застосування бупропіону у вигляді таблеток із модифікованим вивільненням одно­часно з їжею істотно не позначається на абсорбції препарату. Результати дослі­дження підтвердили, що фармакокінетика бупропіону та його метаболітів у пацієнтів ­літнього віку за одноразового приймання не ­відрізняється від такої в осіб молодшого віку. Після одночасного застосування бупропіону з діазепамом у здорових добровольців седація була меншою, ніж при застосуванні лише діазепаму [1]. Бупропіон є інгібітором ізоферменту CYP2B6 у ­печінці. Отже, одночасне застосування інгібіторів CYP2B6 (клопідогрель, тиклопідин, циклофосфамід) підвищує ­рівень бупропіону. Одночасний ­приймання індукторів CYP2B6 (як-от карбамазепін, фенітоїн, рито­навір, алкоголь) знижує рівень бупропіону [24].

Традиційні антидепресанти групи СІЗЗС та ­селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й нор­адреналіну (СІЗЗСН) збільшують нейротрансмісію ­тільки серотоніну та норадреналіну, майже не впливаючи на дофа­мін. Бупропіон завдяки унікальному фармакодинамічному профілю (посилення дофамінової та норадреналінової нейро­трансмісії) має унікальні ­стимулювальні власти­вості — він ефективний за апатії (немає інте­ресу до життя), абулії (брак ­бажань і мотивації до дій), ангедонії (відсутність відчуття задоволення) та ­недостатності рівня енергій­ності. Це зумовлює потужну антидепресивну та стимулювальну дію препарату і такі фармакологічні ефекти, як дез­інгібувальний, психостимулювальний, нейро­когнітивний, аноректичний, антиадиктивний (лікування нікотинової та метамфі­тамінової залежності) [21, 24].

Клінічний профіль пацієнта щодо призначення бупропіону (Бупрінол) та його дозування

На підставі низки міжнародних настанов і рекомендацій АPA (2010), BMJ Best Practice (2023), NHS (2021), CANMAT (2016), RANZAP (2020) розроблено клінічний профіль пацієнта щодо призначення бупропіону (Бупрінол) та його дозування:

1. Великий депресивний розлад (ВДР) з ознаками мелан­холії та апатії. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за умови хорошої переносимості через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу.
2. ВДР із сезонним патерном (САР). Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за умови хорошої переносимості через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу і продовжують приймання в цій дозі восени та ­взимку. На початку весни дозування знижують до 150 мг/добу та ­через 2 тижні повністю скасовують терапію.
3. Синдром відміни за нікотинової залежності. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за ­умови хорошої переносимості через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу.
4. Резистентний до терапії ВДР — комбінація бупропіону з декстрометорфаном. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за потреби дозування збільшують через тиждень до 300 мг/добу.
5. Епізод депресії за БАР I та II типів. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за умови хорошої переносимості через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу. Клінічні дані щодо приймання бупропіону в комбінації зі стабілізаторами настрою у пацієнтів із БАР в анам­незі вказують на низьку ймовірність переходу в манію [1].
6. Посилення терапії антидепресантами у пацієнтів із частковою відповіддю на СІЗЗС. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за потреби добове дозу­вання може становити 300 мг.
7. Ангедонія, апатія, сонливість, підвищена втомлюваність, СІЗЗС-індукована емоційна виснаженість (монотерапія або аугментація до СІЗЗС). Початкова доза стано­вить 150 мг раз на добу (вранці), за потреби через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу.
8. ВДР із нейрокогнітивними симптомами. ­Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за потреби через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу.
9. Сексуальна дисфункція, спричинена прийманням СІЗЗС (монотерапія або додавання до СІЗЗС). По­чаткова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за ­потреби ­через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу.
10. Надлишкова вага, спричинена прийманням інших антидепресантів (монотерапія або аугментація до антидепресантів). Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за потреби через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу.
11. Ожиріння — комбінація бупропіону з ­налтрексоном. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (­вранці), за потреби через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу, через 2 тижні — до 450 мг/добу.
12. Залежність від метамфетаміну — комбінація бупропіону з налтрексоном. Початкова доза становить 150 мг раз на добу (вранці), за потреби через тиждень дозування збільшують до 300 мг/добу, через 2 тижні — до 450 мг/добу [3, 7, 11, 16, 25].

Доказова ефективність застосування бупропіону при лікуванні великого депресивного розладу

За даними метааналізу K. Patel (2016), для ­оцінювання ефективності приймання бупропіону при лікуванні ВДР було проведено 27 подвійних сліпих контрольованих плацебо рандомізованих клінічних дослі­джень (РКД): ­порівняння ефективності монотерапії бупропіоном та плацебо — 11 РКД; бупропіону та СІЗЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралін) — 10 РКД; бупропіону та ­СІЗЗСН (дулоксетин, венлафаксин — 4 РКД); тразодону й іміпраміну – 2 РКД [20].

Найпоказовішим щодо ефективності бупропіону в моно­терапії за ВДР є відкрите дослі­дження P. Gross etal. (2007), у межах якого пацієнти з помірним та тяжким ВДР отримували бупропіон (150-450 мг/добу) протя­гом двох місяців [12].

Достовірно було продемонстровано, що вже на другому тижні лікування бупропіоном фіксувалося зниження загального показника за 17-пунктовою шкалою депресії Гамільтона (HAM-D-17) і шкалою загального клінічного враження щодо тяжкості захво­рювання (CGI-S) — на 50 % початкового рівня (р ≤ 0,05).

Наприкінці лікування відбулася значна редукція симптомів депресії: зниження показника за шкалою HAM-D-17 від 27,3 до 4,25 балів і за шкалою CGI-S — від 4,92 до 1,71 балів (рис. 1 і 2).

Рисунок 1. Середня зміна загальної тяжкості депресії від початкового рівня до 8-го тижня терапії (оцінка за шкалою HAM-D‑17)

Рисунок 2. Середня зміна загальної тяжкості депресії від початкового рівня до 8-го тижня терапії за шкалою CGI-S

Щодо оцінювання ефективності додавання бупро­піону до антидепресантів за недостатньої відповіді на ­лікування при ВДР було проведено сім РКД: посилення анти­депресивного ефекту СІЗЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралін) — п’ять РКД, посилення ефекту СІЗЗСН (дуло­ксетин, венлафаксин) — два РКД.

G. Gulrez etal. (2012) виконали 4-тижневе ­порівняльне дослі­дження ефективності аугментації СІЗЗС бупропіоном за часткової відповіді на лікування ВДР [14].

Пацієнти першої групи отримували СІЗЗС (есци­талопрам 10-20 мг, пароксетин 20-60 мг, сертралін ­100-200 мг) та плацебо; другої — СІЗЗС та бупропіон (150 мг/добу).

Підтвер­джено достовірне зниження загаль­ного ­показника за шкалою оцінювання депресії ­Монтгомері (MADRS) уже на третьому тижні лікування в пацієнтів, яким додатково призначали бупропіон (р ≤ 0,05).

Зміна загального показника за MADRS на кінець лікування становила -9,7 бала (зменшення майже вдвічі — від 20,9 до 11,2 бала) для групи бупропіону та -5,0 бала для групи плацебо (рис. 3).

Рисунок 3. Середня зміна загального показника за шкалою MADRS від початкового рівня до 4-го тижня терапії

Пацієнти, які додатково приймали бупропіон, мали менший рівень виразності побічних ефектів, ­пов’язаних із прийманням СІЗЗС, уже на другому тижні (р ≤ 0,05).

Зміна загальної оцінки побічних ефектів за Амрітсарським опитувальником депресії (ADI) наприкінці лікування становила -8,6 бала (зменшення майже вдвічі — від 18,4 до 9,8 бала) для групи терапії бупропіоном та -4,6 бала для групи приймання плацебо (рис. 4).

Рисунок 4. Середня зміна загальної тяжкості побічних ефектів за шкалою ADI від початкового рівня до 4-го тижня лікування

У шести подвійних сліпих контрольованих плацебо РКД порівнювали ефективність застосування ­бупропіону (n = 662) і СІЗЗС (n = 655) щодо усунення симптомів сонливості та втомлюваності за ВДР упродовж 6 тижнів.

Тяжкість сонливості та втомлюваності ­визначали за допомогою 21-пунктової шкали HDRS (пункти «гіперсонливість» і «втома»). Було продемонстро­вано загальну порівнянність бупропіону та СІЗЗС щодо ефективності та частоти досягнення ремісії за ліку­вання ВДР.

Терапія бупропіоном сприяла виразнішому змен­шенню сонливості та втомлюваності, ніж лікування ­СІЗЗС (за пунктами «гіперсонливість» -1,43 бала бупропіон і -1,28 бала СІЗЗС, за пунктом «втомлюваність» -1,56 бала бупропіон і -1,43 бала СІЗЗС)  [6].

Ці переваги бупропіону щодо зменшення сонливості були достовірними вже на 2-му тижні лікування, а щодо втомлюваності — на 4-му тижні (рис. 5).

Рисунок 5. Середні зміни показників щодо сонливості (А) та втомлюваності (Б) у пацієнтів із ВДР від вихідного рівня до 6-го тижня лікування

Зокрема, поліпшення загального когнітивного стану було продемонстровано в трьох РКД за участю пацієнтів із ВДР із нейро­когнітивними симптомами. ­Варто відзна­чити 4-тижневе порівняльне дослі­дження нейрокогнітивних функцій [13].

Пацієнти першої групи отримували ­СІЗЗС (есцитало­прам 10-20 мг, пароксетин 20-60 мг, сертралін ­100-200 мг), другої — СІЗЗСН (венлафаксин 75-225 мг), третьої — бупропіон (150-300 мг); до четвертої групи увійшли здорові особи.

Кінцева оцінка ефективності полягала у дослі­дженні рівня когнітивних здібностей та загальної нейрокогнітивної функції (вербальна та емоційна пам’ять, символ-цифрове кодування, зміна активної й безперервної уваги, результати тесту Струпа).

У пацієнтів, які отримували бупропіон (150-300 мг/добу), достовірно поліпшився рівень когнітивних ­здібностей (р ≤ 0,05): когнітивна гнучкість, швидкість реакції, увага, емоційна та вербальна пам’ять (+45 %) ­порівняно зі здоровими учасниками (+43,2 %), ­пацієнтами, які приймали венлафаксин (+38,8 %) та СІЗЗС (+32 %) (рис. 6).

Рисунок 6. Рівень когнітивних здібностей у пацієнтів із ВДР після лікування та здорових учасників

Водночас було виявлено достовірне поліпшення загаль­ного нейрокогнітивного функціонування після ліку­вання бупропіоном (100 балів) порівняно з ­групами здорових осіб (98,3 бала), венлафаксину (94,8 бала) та СІЗЗС (89,7 бала) (рис. 7).

Рисунок 7. Показники загального нейрокогнітивного функціонування у пацієнтів із ВДР після лікування та здорових учасників

Дослі­дження ефективності лікування ВДР із сезонним патерном (САР) охоплювало метааналіз трьох довго­тривалих порівняльних РКД контрольованих плацебо за участю 1040 пацієнтів, які отримували впродовж осінньо-­зимового ­періоду бупропіон (150-300 мг/добу) або плацебо [27].

Частоту рецидивів сезонних епізодів депресії визна­чали за шкалою Гамільтона, версія для САР (SIGH-SAD), протягом 56 тижнів після терапії (рис. 8).

Рисунок 8. Частота рецидиву ВДР із сезонним патерном (САР) упродовж 56 тижнів після терапії

В усіх дослі­дженнях продемонстровано, що бупро­піон вдвічі достовірно знижував частоту рецидиву ­сезонних епізодів САР (-18 % — для дослідження А, -13 % — для дослі­дження В, -15 % — для дослі­дження  С та -15,6 % — для об’єднаного дослі­дження) порівняно з групою плацебо (р ≤ 0,05).

Для оцінювання сексуальної дисфункції у ­пацієнтів із ВДР було проведено 11 контрольованих плацебо порів­няльних РКД із залученням 5582 пацієнтів чолові­чої та жіночої статей, які як засіб монотерапії (або додат­ково до СІЗЗС — флуоксетину, пароксетину, сертраліну, циталопраму) приймали бупропіон (150-300 мг/добу).

Одним із показових клінічних дослі­джень було 8-тижневе РКД, у якому порівнювали ефективність тера­пії бупро­піоном (150-300 мг/добу) та пароксетином (­20-40 мг/добу) для зменшення ознак сексуальної дисфункції у паці­єнтів із ВДР [15].

Кінцева мета лікування поля­гала у поліпшенні загаль­ного показника сексуального функціонування окремо у чоло­віків і жінок за шкалою оцінювання сексуальних порушень (SexFX) (рис. 9 і 10).

Рисунок 9. Динаміка загального рівня сексуального функціонування у пацієнток із ВДР упродовж лікування

Рисунок 10. Динаміка загального рівня сексуального функціонування у пацієнтів із ВДР упродовж лікування

На тлі приймання бупропіону вже із четвертого тижня відбулося достовірне поліпшення загального ­показника сексуального функціонування у пацієнтів із ВДР обох статей, що сприяло покращенню суб’єктивної оцінки сексуального бажання, сексуального ­збу­дження, якості оргазму, сексуального задово­лення (р ≤ 0,05). У пацієнтів, які отримували пароксетин, ­загальний показник сексуального функціонування посту­пово погіршувався.

Для дослі­дження збільшення маси тіла та лікування ожиріння у пацієнтів із ВДР було проведено 14 контрольованих плацебо порівняльних РКД (загалом 8137 учасників). Зокрема, дослі­джували ефективність ­застосування бупропіону (150-450 мг/добу) як засобу монотерапії або як доповнення до антидепресантів (СІЗЗС, міртазапін) порівняно з плацебо.

Показовим було довготривале (48 тижнів) подвійне сліпе контрольоване плацебо РКД, у межах якого порівнювали ефективність лікування ожиріння за допомогою бупропіону (300 і 450 мг) та приймання плацебо [2]. Кінцева мета дослі­дження полягала у зниженні ваги (­відсоток проти початкової маси тіла) до закінчення ліку­вання (рис. 11).

Рисунок 11. Динаміка зниження ваги у пацієнтів із ВДР, які страждали на ожиріння

Зниження ваги на > 10 % проти початкової маси (-8,5 кг) досто­вірно було виявлено у 46 і 33 % пацієнтів, які приймали бупропіон у дозах 450 і 300 мг/добу відповідно, тоді як у групі приймання плацебо цей показник становив 15 % (р ≤ 0,001).

Максимальне зниження маси тіла (-10 % проти початкової ваги) достовірно було зареєстровано в групі тера­пії бупропіоном (450 мг/добу) на 36-му тижні (р ≤ 0,001).

У пацієнтів групи лікування бупропіоном (300 мг/добу) максимальне зниження маси тіла (-8,6 % проти початко­вої ваги) було достовірно зафіксовано на ­30-му тижні (р ≤ 0,001). Водночас бупропіон зовсім не впливав на масу тіла пацієнтів, які не мали надлишкової ваги.

Бупропіон — єдиний антидепресант, схвалений FDA для лікування відмови від куріння. Він зазначений у настанові Європейської мережі запобігання ­палінню та вживанню тютюну (European. Network for Smoking and Tobacco Prevention, 2021) як препарат першої ­лінії лікування тютюнової залежності: вдвічі збільшує ­рівень утримання від паління, зменшує тягу до ніко­тину і елек­трон­­­них пристроїв, зменшує виразність симптомів від­міни та запобігає рецидивам [4, 5].

Американська кардіологічна асоціація та Американ­ська асоціація інсульту (AHA/ASA, 2018) схвалили засто­сування фармакотерапії для полегшення відмови від ­куріння пацієнтів із кардіоваскулярними захворюван­нями. Припинення куріння протягом 6 місяців після ­ішемічного інсульту та транзиторної ішемічної атаки асоцію­ється з помітно зниженим довгостроковим ризиком судин­них подій і смерті [8].

Довготривала безпека та переносимість бупропіону при лікуванні великого депресивного розладу

За даними тривалого (52-тижневого) «ad hoc» (цільового) дослі­дження безпеки та переносимості бупропі­ону (300 і 450 мг/добу) при лікуванні ВДР, побічні ­ефекти, які призводили до припинення лікування, виникали з від­носно низькою частотою (7,1 і 9 % відповідно) [27]. 
­Серед небажаних явищ частіше виникали нудота, голов­ний біль і безсоння, що було пов’язано з дозозалеж­ним ефектом бупропіону. Безсоння мало тимчасовий характер, його прояви можна зменшити, уникаючи ­приймання препа­рату перед сном. Для бупропіону з пролонгованим вивільненням частота судом не відрізняється від інших анти­депресантів та становить 0,1 % за дозувань до 300 мг/добу (таблиця).

Таблиця. Довготривала безпека та переносимість бупропіону за лікування пацієнтів із ВДР

Відповідно до протоколу Управління з питань зло­вживання психоактивними речовинами та психічного здоров’я США (SAMHSA, 2012), бупропіон є ­безпечним та має дуже низький потенціал зловживання, порівнянний із таким для інших антидепресантів.

Результати двох проведених дослі­джень за участю медика­ментозно залежних осіб засвідчили, що ефект бупропіону, за суб’єктивними ­оцінками, помітно відрізня­ється від амфетаміну.

Учасники повідомляли про відчуття ­емоційного ­під­йому, рівня енергійності та прискореності ­реакції, що узго­джується із загальними стимулювальними влас­ти­востями бупропіону.

На від­міну від амфетаміну, у тих пацієнтів, які приймали бупропіон, не було «наркотичного задоволення» і прагнення до повторного застосування препарату [5].

Висновки

Завдяки проведеному огляду визначено місце бупро­піону в сучасній класифікації антидепресантів, унікальний механізм дії препарату, його ­фармакодинамічні та фармако­кінетичні особливості. Наведено ­докази ефективності та безпеки застосування бупропіону як в психіат­ричній, так і в загальній медичній практиці, зважаючи на клінічний профіль пацієнта.

Сьогодні на українському фармацевтичному ринку представлено препарат Бупрінол компанії Farmlyga — таб­летки бупропіону гідрохлориду в дозі 150 мг із моди­фікованим вивільненням діючої речовини. Бупрінол — єдиний інгібітор зворотного захоплення ­норадреналіну та дофаміну, зареєстрований в Україні, що чинить унікальний стимулювальний ефект при лікуванні СІЗЗС-­індукованої апатії, емоційної виснаженості, анге­донії, гіперсонливості та підвищеної втомлюваності.

Бупрінол має потужну анти­депресивну дію при ліку­ванні депресивних і сезонних афективних розладів, не викликає залежності та синдрому відміни у пацієнтів із розладом із дефіцитом уваги і гіперактивністю. Препарату притаманний доведений нейро­когнітивний ефект, аноректична дія (що допо­магає знизити вагу); сприяє ­відновленню сексуального функціонування після терапії СІЗЗС.

Нині продемонстровано антиадиктивний ефект Бупрінолу щодо симптомів відміни за нікотинової та метамфета­мінової залежностей. Виробляється Бупрінол у ­Європі з дотриманням належної якості виробництва. Препарат має хорошу переносимість та безпеку, про що свідчить ­низька частота припинення лікування.

Отже, завдяки унікальному механізму дії та потужним стимулювальним властивостям, ефективним фармакологічним показникам і вигідним терапевтичним ефектам Бупрінол може бути рекомендований як антидепресант першої лінії лікування за широкого спектра афективних розладів.

Література

1. Бупрінол таблетки з модифікованим вивільненням — повна інструкція для застосування препарату компанії «Farmlyga», 2023.

2. Anderson J., Greenway F., Fujioka K. et al. Bupropion SR enhan­ces weight loss: a 48-week double-blind, placebo- controlled trial. Obes. Res. 2002. Vol. 10, № 7. P. 633-641. DOI: 10.1038/oby.2002.86.

3. BMJ Best Practice. Schizophrenia. Straight to the point of care, UK, 2023. P. 90.

4. CADTH. Bupropion for Depressive Illness: Abuse Potential and Clinical Practice Guidelines. Health Technology Inquiry Service. Ottawa (ON): CADTH, 2010. URL: https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/htis/oct-2010/K0265_Bupropion_Abuse_Potential_htis-1-5.pdf. Accessed 2021 Apr 13.

5. Center for Substance Abuse Treatment. Substance Abuse Treatment for Persons With HIV/AIDS. Treatment Improvement Protocol (TIP) Series, № 37. HHS Publication No. (SMA) 12-4137. First Printed 2000 Revised 2002, 2003, 2006, 2008, 2011, 2012, 2014.

6. Cooper J., Tucker V., Papakostas G. Resolution of sleepiness and fatigue: a comparison of bupropion and selective serotonin reuptake inhi­bitors in subjects with major depressive disorder achieving ­remission at doses approved in the European Union. J. Psychopharmacoly. 2014. Vol. 2. P. 118—124. DOI: 10.1177/0269881113514878.

7. Depression in adults: treatment and management NICE guideline, UK, 2022. P. 111.

8. European Network for Smoking and Tobacco Prevention aisbl (ENSP), Tobacco Dependence Treatment Guidelines, 2021. P. 164.

9. Fava M., Rush J., Thase M. et al. 15 Years of Clinical Experience With Bupropion HCl: From Bupropion to Bupropion SR to Bupropion XL. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry. 2005. Vol. 7, № 3. P. 106-113. DOI: 10.4088/pcc.v07n0305.

10. Greenway F.L., Fujioka K., Plodkowski R.A. et al. Group C-IS. ­Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010. Vol.  376, № 9741. Р. 595-605.

11. Gin S. M., Bell E., Bassett D., Boyce P. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Australian & New Zealand Journal of Psychi­atry. 2021. Vol. 55, № 1. P. 7-117. DOI: 10.1177/0004867420979353.

12. Gross P., Nourse R., Wasser T. et al. Safety and efficacy of bupropion extended release in treating a community sample of Hispanic and African American adults with major depressive disorder: An open-label study. Primary Care Comp J. Clin, Psychiatry. 2007. Vol. 9. P. 108-112.

13. Gualtieri C., Johnson L. G. Bupropion Normalizes Cognitive Performance in Patients With Depression. Med.Gen.Med. 2007. Vol. 9, № 1. P. 22-32.

14. Gulrez G., Badyal D., Deswal R.et al. Bupropion as an augmen­ting agent in patients of depression with partial response. Basic Clin. Pharmacol. Toxicoly. 2012. Vol. 110. P. 227-230.

15. Kennedy S., Fulton K., Bagby M., Greene A. Sexual function during bupropion or paroxetine treatment of major depressive disorder. Can. J. Psychiatry. 2006. Vol. 51, № 4. P. 234—242. DOI: 10.1177/070674370605100405.

16. Kennedy S., Lam R,, McIntyre R.S. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments // Can. J. Psychiatry, 2016, Vol.61(9), P. 540-560.

17. McCarthy B., Hannah B., Morgan S., Wilmouth C., Muzyk A. Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder // Clin. Psychopharmacol. Neurosci, 2023, Vol. 21(4), P. 609–P.616.

18. Modell J. G., Rosenthal N. E., Harriett A. E., Krishen A., Asgharian A. et al. Seasonal affective disorder and its prevention by anticipatory treatment with bupropion XL // Biological Psychiatry, 2005, Vol.58(8), P. 658 ‐ P. 667.

19. Neal S. Parikh et al. Smoking-Cessation Pharmacotherapy for Patients with Stroke and TIA: Systematic Review. J Clin Neurosci. 2020 Aug; 78: 236-241

20. Patel K., Allen S., Haque M., Angelescu I., Baumeister D., Tracy D. Bupropion: a systematic review and meta-analysis of effectiveness as an antidepressant // Ther. Adv. Psychopharmacoly, 2016, Vol.6 (2), P. 99 — P. 144, doi: 10.1177/2045125316629071.

21. Product Monograph. Wellbutrin XL. Bupropion Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 150 mg and 300 mg Antidepressant Laval (QC): Valiant Canada LP, 2020, P. 120.

22. Product Monograph. Zyban. Bupropion Hydrochloride 150 mg Sustained Release Tablets Manufacturer’s Standard Smoking Cessation Aid. Laval (QC): Valiant Canada LP; 2020. P. 116.

23. Rush A., Trivedi M., Carmody T., Donahue R., Houser T., Bolden-Watson C., et al. Response in relation to baseline anxiety levels in major depressive disorder treated with bupropion sustained release or sertraline // Neuropsychopharmacology, 2001, Vol.25, P. 131–P.138.

24. Stahl S., Pradko J., Haight B., Modell J., Rockett C. A Review of the Neuropharmacology of Bupropion, a Dual Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor // Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry, 2004, Vol. 6(4), P. 159–P.166, doi: 10.4088/pcc.v06n0403.

25. Treating Major Depressive Disorder: A Quick Reference Guide is a synopsis of the American Psychiatric Association’s Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder, Third Edition, Part A of which was originally published in The American Journal of Psychiatry, 2010, P. 28.

26. Weihs L., Houser T., Batey S. et al. Continuation phase treatment with bupropion SR decreases risk for relapse of depression // Biology Psychiatry, 2002, Vol.51, P. 753–P.761.

27. Westrin A. Long-term and preventative treatment for seasonal affective disorder // CNS Drugs, 2007, Vol.21(11), P. 901-909, doi: 10.2165/00023210-200721110–00003.