Медикаментозне лікування захворювань, спричинених недостатністю дофамінергічної системи

Хвороба Паркінсона (ХП) — прогресуюче нейро­дегенеративне захворювання центральної нерво­вої системи (ЦНС), яке щорічно вражає близько 10 млн осіб у всьому світі (Miyasaki etal., 2002).

Для ХП характерні симптоми, пов’язані з руховою активністю: брадикінезія, дискінезія, ригідність, тремор спокою та постуральна нестійкість, що чинять негативний вплив на якість життя пацієнтів, ­особливо на пізніших стадіях захворюван­ня (ХП середнього та тяжкого ступенів тяжкості).

Серед чинників ризику розвитку ХП:

• літній вік,
• ­чоловіча стать,
• наявність родичів, які страждають на паркін­со­нізм,
• контакт із гербіцидами та пестицидами.

Менш чітко встановлено дію таких чинників, як черепно-­мозкова травма, контакт із токсичними сполуками (наприклад, із ­важкими металами), низька ­фізична активність і надмірна маса тіла.

Епідеміологія хвороби Паркінсона

вгору

Найчастіше перші симптоми патології з’являються у пацієнтів віком 50–60 років, надалі захворюваність і поширеність ХП наростають. Цей показник у світі сягає 55 випадків на 100 тис. населення в осіб віком до 70 років і 220 випадків на 100 тис. — віком до 85 років (McDodel etal., 1998). За ­даними епідеміологічних досліджень, ХП у всіх етнічних групах зустрічається з однаковою частотою як у чоловіків, так і жінок. ­Неухильно зростає кількість випадків ­захворювання і пацієнтів, які страждають на цю патологію віком від 30 до 40 років, що пов’язують як зі збільшенням тривалості життя, так і з іншими чинниками, зокрема еколо­гічними (Updates WHO, 1996–2012).

У країнах Європейського Союзу поширеність ХП становить від 112 випадків на 100 тис. населення у Швеції до 229,3 на 100 тис. населення в Італії (Linder etal., 2010; Totaro etal., 2005).

В Україні кількість зареєстрованих пацієнтів із ХП станом на 2012 р. у середньому становила 59,6 на 100 тис. населення, однак спостерігалися значні ­коливання ­цього показника залежно від регіону: від 31,1 і 31,8 на 100 тис. в Одеській та Дніпропетровській ­областях до 111,3 та 122,5 на 100 тис. у ­Києві та Вінницькій області відповідно.

Така відмінність показників ­від статистичних даних для розвинених країн свідчить про гіподіагностику ХП в Україні (Труфанов та ін., 2012).

Підходи до вибору медикаментозного лікування хвороби Паркінсона

вгору

Попри значне розширення уявлень про механізми, поширеність і послідовність розвитку нейродегенеративного процесу при ХП, багаторічна практика ­підтверджує провідну роль нейротрансмітерного дис­балансу в генезі основних клінічних симптомів захворювання.

Нейрохімічні порушення при ХП характеризуються зниженням рівня ­дофаміну і підвищенням активності холі­нергічних і глутаматергічних систем. Тобто стратегічною метою фармакотерапії ХП є саме корекція ­цього дисбалансу (Olanow etal., 2009).

Є п’ять основних груп медикаментів, що мають вплив на дофамінергічні ­системи головного мозку: препарати леводопи, агоністи дофамінових рецепторів, інгібітори моноаміноксидази В, блокатори глутаматних рецепторів і холіноблокатори.

Одним з ефективних засобів лікування ХП ­вважають препарати леводопи, їх ­використання дозволяє більш ніж удвічі збільшувати тривалість ­життя таких ­пацієнтів. Попри виражений симптоматичний ефект ­леводопи через кілька років від початку захворювання у пацієнтів можуть розвиватися побічні ­реакції у вигляді ­рухових флуктуацій і лікарських дискінезій. Цим зумовлено зростання значущості препаратів, що діють «в обхід» дегенеруючих нігростріарних нейронів, ­безпосередньо стимулюючи дофамінові ­рецептори, у комплексній фармако­терапії ХП.

Альтернативою ­леводопи у пацієнтів із ХП на ­ранніх стадіях, а також препаратами вибору для осіб із ХП на пізні­ших ­стадіях є агоністи дофамінових ­рецепторів (Brooks, 2000).

На рисунку ­представлено алгоритм лікування ­хвороби Паркінсона.

Агоністи дофамінових рецепторів

вгору

Агоністи дофамінових рецепторів першого покоління (ерготамінові) зазвичай не рекомендовано використовувати для лікування через підвищений ­ризик розвитку вад серця (Steiger etal., 2009).

Засобами першої лінії терапії можуть бути агоністи ­дофамінових рецепторів другого покоління (неерготамінові), ­зокрема праміпексол. Показанням до застосування вказаного ­препарату є лікування симптомів ідіопатичної ХП у дорослих як засобу монотерапії (без леводопи) або в поєднанні з леводопою впродовж перебігу захворювання, до пізніх стадій, коли її дієвість знижується або стає нестійкою і виникає коливання ­терапевтичного ефекту (феномен «­увімкнення–вимкнення»).

На відміну від леводопи (яка транс­фор­мується у дофамін, впливаючи на дофамінові ­рецептори), праміпексол має патогенетичний механізм дії. Безпосередньо він чинить вплив на дофамінові ­рецептори та має специфічну афінність до D3-рецепторів. Його період напіврозпаду — понад 6 годин, натомість у ­леводопи він значно коротший — до 2 годин. Така різниця в часі суттєво позначається на клінічному ефекті лікування.

Леводопу призначають для усунення ­симптоматичних ознак хвороби, але недовгий ефект і неселективна дія на D-рецептори, ­зокрема D1 та D2, під час тривалого ­застосування призводить до виникнення рухових ускладнень — моторних флукту­ацій і дискінезії. Натомість праміпексол меншою мірою зумовлює ­моторні прояви та може затримати чи навіть знизити ­ризик їх ­розвитку в разі застосування його як засобу монотерапії в початковому періоді захворювання (Weiner etal., 2008; Mierau and Schingnitz, 1992).

Використання праміпексолу дає змогу знизити ризик розвитку моторних ускладнень і на пізніших стадіях ХП. Як представнику неерготамінових агоністів дофамінових рецепторів, праміпексолу притаманні такі переваги, як:

• триваліший, ніж у леводопи, період напіввиведення і стабільніша стимуляція дофамінових рецеп­торів;
• нижчий ризик моторних флуктуацій і дискінезій;
• висока ефективність щодо тремору;
• можливість застосовувати препарат незалежно від прийому їжі, оскільки він не конкурує з харчовими аміно­кислотами;
• не потребує подальшого метаболізування у ЦНС;
• має антидепресивний ефект (Parkinson’s Study Group, 2000; Chen, 2007).

У США праміпексол схвалений до застосування з 1997 р., а в Євросоюзі — з 1998 р. (EFNS/MDS-ES, 2013). Нині цей препарат серед агоністів дофамінових рецепторів найчастіше призначають при ХП як у ­вигляді ­монотерапії, так і в комбінованому застосуванні з леводо­пою (Oertel etal., 2011; Oertel, Berardelli etal., 2011).

Важливою перевагою праміпексолу є те, що під час його приймання не було виявлено тенденції щодо розвитку індукованих дискінезій, які загалом характерні при тривалому перебігу ХП. Клінічну ефективність ­препарату доведено в рандомізованих подвійних сліпих контрольованих плацебо дослід­жен­нях. Так, у дослід­жен­ні, яке проводили в 22 медичних ­центрах США та Канади, порівнювали ­довгострокові результати лікування пацієнтів із ХП (n = 301), які отримували початкову терапію праміпексолом або леводопою.

За результатами шестирічного спостереження ­можна зробити висновок, що ускладнення, як-от феномен «висна­ження» ефекту дозування засобу, феномен «увімкнення-­вимкнення» та ­дискінезії, достовірно час­тіше траплялися в групі ­початкової ­терапії леводопою (68,4 проти 50,0 %; p = 0,002). ­

Показник за шкалою безсоння Епворта (ESS) був ­значущо вищим для групи ­початкової терапії праміпексолом — 11,3 ± 5,8, аніж початко­вого лікування леводопою — 8,6 ± 4,7; р < 0,001 (Parkinson’s Study Group, 2009).

Зокрема, в іншому дослід­жен­ні було виявлено, що в пацієнтів, які отримували початкове лікування праміпексолом, таке втручання сприяло достовірному зменшенню (­порівняно з тими, хто приймав леводопу) ризику розвитку дискінезії — 24,5 проти 54 %; відношення ризиків (ВР) 0,37; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,25–0,56; p < 0,001 та фено­мену «виснаження» ­ефекту дози — 47 ­проти 62,7 %; ВР 0,68; 95 % ДІ 0,49–0,63; р = 0,02 (Parkinson’s Study Group, 2000). До мережевого ­метааналізу, присвяченого ­порівнянню ефективності праміпексолу та інших неерготамінових агоністів дофамінових рецепторів — ротиготину та ропі­ніролу, увійшли 23 дослід­жен­ня, у яких оцінювали стан пацієнтів із ХП на ранній стадії, та 22 дослід­жен­ня — із ХП на пізній стадії. В осіб із початковою стадією ХП за уніфікованою шкалою оцінки тяжкості ХП (UPDRS-II) встановлено статистично достовірну ефективність праміпексолу та роти­готину, але не ропініролу (порівняно з плацебо). На пізніших стадіях спостерігали значуще поліпшення (за показниками UPDRS-II) для всіх трьох агоністів дофамінових рецепторів проти плацебо (Thorlund etal., 2014).

Терапія праміпексолом мала позитивний вплив як на моторні, так і на немоторні симптоми пацієнтів із ХП. Дані дослід­жен­ня за участю 54 пацієнтів середнього та літнього віку з ХП (66 % осіб приймали препарати леводопи), у яких був наявний тремор спокою в клінічній структурі акінетико-ригідного синдрому паркінсонізму, підтвердили, що 25-денний курс лікування праміпексолом у дозуванні 2,5 ± 0,81 мг на добу сприяв достовірній позитивній динаміці з боку низки показників. Вираженість тремору спокою до кінця дослід­жен­ня зменшилася в середньому на 52 %, посту­рального тремору — на 39 % (p < 0,05). ­Паралельно фіксували тенденцію до зниження ступеня вираже­ності флуктуацій і дискінезій у досліджуваній ­когорті. Відзначено знач­не поліп­шення повсякденної активності та загального моторного бала (за UPDRS-III) — на 29 і 34 % ­відповідно до другого тижня від початку лікування. У пацієнтів, які отримували стабільну дозу леводоповмісних ­препаратів, денна активність поліпшилася на 37 % (за ­UPDRS-II), а загальна ­моторика — на 23 % (p < 0,05) (Карабань та ін., 2015).

У дослід­жен­ні І. М. Карабань і Н. В. Карасевич (2018), метою якого було визначити ­взаємозв’язок болю, моторних ускладнень і депресії при ХП та ­оцінити вплив 3-місячної терапії праміпексолом, ­установлено, що на біль скаржилися 44,8 % осіб, а серед ­когорти з моторними ускладненнями ця частка виявилася істотно вищою.

Дані множинного регресійного аналізу засвідчили наявність кореляційного зв’язку між вираженістю болю та моторними ускладненнями, а також між ­вираженістю болю і тяжкістю моторних флуктуа­цій. Біль у ­спині корелював зі ступенем вираженості порушень пози (r = 0,41; ρ < 0,05).

Наявність легкої депресії та зниженого настрою спостерігали у 37 осіб. За візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), вираженість больових відчуттів у них була достовірно більшою, ніж у групі пацієнтів без емоційних порушень. Між вираженістю болю і тяжкістю ­депресії виявлено високий кореляційний зв’язок. Пацієнти, які отримували праміпексол, ­відзначали зменшення вира­женості больових відчуттів у ­періоді «­увімкнення» в середньому на 48 % (p < 0,0001). Меншою мірою, але достовірно інтенсивність болю ­знизилася і в періоді «вимкнення» — на 23,7 % (p < 0,05). Тяжкість симпто­мів депресії ­зменшилася до кінця 12-го тижня приймання праміпексолу з 15,2 ± 2,3 до 10,4 ± 3,5 бала за ВАШ (p < 0,0001).

У нещодавно проведеному мета­аналізі 21 подвійного сліпого рандомізованого контрольо­ваного дослід­жен­ня, присвяченому визначенню ефективності праміпексолу та ропініролу як додаткового засобу до ­леводопи, ­встановлено, що обидва препарати ­сприяли поліпшенню показників за шкалою UPDRS та ­шкалою повсякденної активності Шваба–Інгланда (ADL); праміпексол менше викликав сонливість, аніж ропінірол — ВР 0,46; 95 % ДІ 0,23–0,89 (Zhao etal., 2019).

Сьогодні праміпексол є засобом вибору для моно­терапії пацієнтів віком до 70 років із легкими і ­помірними ­ознаками ХП, а також як доповнення до препаратів лево­допи на розгорнутих і пізніх стадіях захворювання (Zesiewicz etal., 2010).

Для лікування ХП праміпексол рекомендований ­низкою настанов провідних медичних товариств. У реко­мендаціях Європейської федерації неврологічних товариств і Європейської секції Товариства рухових ­розладів (EFNS/MDS-ES) зазначено, що праміпексол у перо­ральній або трансдермальній формі може бути застосований як для монотерапії пацієнтів із ранньою стадією раніше не лікованої ХП, так і для профілактики та лікування моторних і нейропсихіатричних ­ускладнень і розладів сну (Ferreira etal., 2013).

У настановах Китайського товариства з лікування хвороби Паркін­сона і рухових розладів зазначено, що в разі переважання у пацієнтів із ранньою стадією ХП проявів тремора та за наявності депресії рекомендова­но призначати праміпексол (­рівень доказовості В). ­Початкова доза праміпексолу швидкого вивільнення має станови­ти 0,125 мг тричі на добу; надалі її ­щотижня слід ­збільшувати на 0,125 мг, розподіляючи на три ­прийоми за добу. Серед­ня ­ефективна клінічна доза становить ­1,5–2,25 мг/добу, а максимальна — 4,5 мг/добу (Chen etal., 2016).

Праміпексол рекомендований як засіб терапії при «висна­женні» ефекту дози, а також для лікуван­ня депресії/­тривожності; приймання препарату асоційоване з поліпшенням моторних симптомів (Chen etal., 2016).

Симптоматичне лікування інших сенсорних розладів

вгору

Ще одним показанням до застосування ­праміпексолу в дорослих пацієнтів є симптоматичне лікуван­ня таких сенсорних розладів, як ідіопатичний синдром «неспокійних ніг» від помірного до тяжкого ступенів і синдрому періодичних рухів кінцівок (Chen etal., 2016).

Ефективність дофамінергічних засобів і можливість погіршення симптомів під впливом антипсихотиків вказують на те, що ключовою ланкою патогенезу синдрому «неспокійних ніг» є дефектність дофамінергічних ­систем. Проте характер цієї дисфункції залишається досі не з’ясо­ваним. На відміну від ХП, кількість дофамінергічних ­нейронів у мозку при згаданому синдромі не ­знижується (Turjanski etal., 1999).

Згідно з діагностичними критеріями Міжнародної класифікації розладів сну (ICSD-2, 2005) та Міжнародної групи з вивчення синдрому неспокійних ніг (IRLSG, 2003), чотирма головними діагностичними ознаками синдрому «неспокійних ніг» залишаються: спонукання до руху кінців­ками, що часто супровод­жується парестезіями або дизестезіями; поява або посилення симптомів у спокої; принаймні часткове полегшення симптомів при ­фізичному навантаженні; погіршення симптомів ­ввечері або вночі. Особливість патологічних відчуттів при синдромі «неспокійних ніг» — залежність від рухової активності та поло­ження тіла. Для полегшення стану пацієнти змуше­ні рухати кінцівками, масажувати їх, вставати й ­ходити, наслідками чого є інсомнія, стомлюваність, знижена ­увага в денний час. У багатьох осіб спостерігається супутня депресія (Левін, 2010).

Первинний (ідіопатичний) синдром «неспокійних ніг» виникає за відсутності будь-­якого іншого соматичного або неврологічного захворювання. Дебютує він в молодому віці; для нього характерна сімейна схильність, що вказує на роль генетичного чинника. Вторинний (симптоматичний) синдром «­неспокійних ніг» найчастіше спостерігається при анеміях (залізо­дефіцитна, В12 дефіцитна тощо), ХП, ­гіпотиреозі та ­тиреотоксикозі, аксональній полінейропатії, термінальній стадії хвороби нирок, після резекції ­шлунка, під час ­вагітності; може бути спровокований застосуван­ням деяких лікарських препаратів: протисудомних, анти­депресантів, проти­вірусних та антигістамінних (Левін, 2000; Allen, 2007).

Синдром періодичних рухів кінцівок виникає під час сну, частіше в нижніх ділянках (у ­пальцях ніг, гомілково­стопних і колінних суглобах), рідше — у верхніх. Ці рухи ­призводять до пробуджень і, відповідно, до денної сонливості. Цей синдром зустрічається рідко, його слід диференціювати з періодичними рухами кінцівок уві сні, ­часто пов’язаними із синдромом «неспокійних ніг», порушеннями фази швидкого сну або ­нарколепсією. ­

Американська академія медицини сну (AASM) рекомендує праміпексол для терапії ­пацієнтів із середнім і тяжким ступенями синдрому «неспокійних ніг» (рекомендація стандартної сили з висо­ким ­рівнем доказо­вості; користь значно перевищує ризик).

Праміпексол добре переноситься, а побічні реакції (нудота, сонливість і назо­фарингіт) припиняються в разі відміни терапії. Доказових даних ефективності праміпексолу у фармакотерапії пацієнтів з ізольованим синдромом ­періодичних рухів кінцівок нині бракує. ­

Наявні дані свідчать на користь його ­застосування у пацієнтів, які страждають на синдром «неспокійних ніг» зі синдромом періодичних рухів кінці­вок (Aurora etal., 2012).

У дорослих при симптоматичному ­лікуванні ідіо­патичного синдрому «неспокійних ніг» від помірного до тяжкого ­ступенів максимальне дозування ­праміпексолу не має перевищувати 0,75 мг.

Висновки

вгору

Праміпексол є ефективним засобом фармакотерапії розладів, спричинених недостатністю дофамінергічної ­системи, зокрема ХП та синдрому неспокійних ніг. Лікування препаратом забезпечує ефективний контроль рухових порушень незалежно від ступеня тяжкості ­хвороби; сприяє ­зменшенню вираженості тремору, гіпокінезії, ­ригідності, ­постуральної нестійкості; коригує нервово-­психічні симптоми.

Застосування праміпексолу як монотерапії дає ­змогу обмежувати поліпрагмазію, а в разі необхідності призначення його в поєднанні з іншими протипаркінсонічними препаратами є можли­­вість зменшення дозування ­леводопи без втрати ­фармакотерапевтичного ефекту.

На тлі лікування праміпексолом у пацієнтів спостерігається зменшення вираженості когнітивних і ­афективних порушень, поліпшується якість життя та ­рівень соціального функціонування.

Один із препаратів праміпексолу, представлений на ринку України, – Міраксол (виробник ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», який працює за ­стандартами GMP). Міраксол випускають у формі таблеток з дозуванням 0,25 і 1 мг, № 30. Співвідношення ціни та якості дає змогу ­пацієнтам із хворобою Паркінсона забезпечити ­належне лікування.

Підготувала Наталія Купко