скрыть меню

Оновлені результати досліджень ефективності та безпеки окрелізумабу при розсіяному склерозі

страницы: 18-22

За матеріалами ECTRIMS – Конгресу Європейського комітету з лікування розсіяного склерозу (11–13 вересня 2019 р., Стокгольм, Швеція)

До вашої уваги представлений огляд найновіших ­результатів досліджень, які обговорювали на наймасштабнішому заході щодо розсіяного склерозу – 35-му Конгресі Європейського комітету з ­лікування розсія­ного склерозу (ECTRIMS) і 24-й Щорічній конференції з реабілітації осіб із розсіяним склерозом, що відбулися 11–13 вересня 2019 р. у Стокгольмі (Швеція). Учасниками захо­ду є провідні фахівці у ­сфері вивчення патології ­розсіяного склерозу, які мають на меті проводити наукові ­дослідження та поширювати отримані результати задля максимальної користі для людей, які страждають на це захворювання.

Розсіяний склероз (РС) — це хронічне, невпинно прогресуюче захворювання нервової системи, яке вражає переважно людей молодого віку. Здебільшого РС діагностують в осіб віком від 20 до 40 років. Сьогодні ця хвороба посідає одне з перших місць у світі серед основних причин інвалідизації пацієнтів молодого віку (Atlas of Multiple Sclerosis, 2013). За ­статистичними даними, від цієї хвороби жінки страждають удвічі ­частіше, ніж чоловіки (Healthline Media).

В основі патогенезу РС лежить імунозапальна деміє­лі­ні­зація (аутоімунне руйнування мієліну) та нейро­дегенерація, при цьому пошкод­жен­ня нервових клітин відбувається як безпосередньо в місці вогнища, так і дифузно в тканинах мозку. Це захворювання складно ­діагностувати через різноманітність проявів, які залежать від ­ділянки ураження мозку та інтенсивності запального процесу. Як свідчить практика, немає двох пацієнтів із РС з ­однаковими симптомами цієї хвороби. Тому початкові ознаки патології можуть мати ­схожість із симптомами інших захворювань. Попри значний розвиток досліджень у цій сфері, вчені досі працюють над розробленням патогенетичного лікування. РС виникає, коли імунна система аномально атакує зону навколо нервових клітин (мієлінова ­оболонка) в голов­ному мозку, спинному мозку та зорових нервах, зумовлюючи ­запалення та пошкод­жен­ня. Таке ураження може спричинити ­широкий спектр симптомів, зокрема ­м’язову слабкість, швидку стомлюваність та інші ускладнення, а згодом – втрату працездатності. Рецидивно-­ремітуючий розсіяний склероз (РРРС) є ­найпоширенішою формою захворювання і характеризується періодичною появою нових симптомів та/або наростанням ­вираженості вже наявних проявів (загострення, рецидив) із ­періодами зниження інтенсивності симптомів (ремісія). Майже у 85 % пацієнтів із РС спочатку діагностують РРРС, який надалі у більшості осіб переходить до вторинно-прогресу­ючої форми РС (ВПРС), для якої характерна відсутність періодів ремісії.

Первинний прогресуючий РС (ППРС) — виснажлива форма перебігу захворювання, якій притаманне ­наростання симптомів хвороби, але, як правило, без чітких рециди­вів або періодів ремісії. Так, приблизно у 10–15 % осіб із РС діагностують ППРС. У пацієнтів з усіма ­формами РС ­спостерігається активність захворювання — ­запалення в нервовій системі та постійна втрата нервових клітин у мозку — навіть коли їхні клінічні симптоми не проявля­ють­ся і не наростають. Метою лікування РС є ­зменшення активності захворювання у якомога коротший термін для запобігання розвитку інвалідності.

Основними положеннями, які були озвучені на 35-му Конгресі Європейського комітету з лікування розсіяного склерозу (ECTRIMS) і 24-й Щорічній конфе­ренції з реабі­літації пацієнтів із розсіяним склерозом, стали:

  • Сучасні результати досліджень щодо розуміння ­механізмів прогресування РС підтверджують, що ­вчасно розпочате та тривале лікування значно ­знижує ­рівень прогресування і призупиняє розвиток інвалідності як при рецидивній формі РС (РРС), так і при первинно-прогресуючому РС (ППРС).
  • Найновітніші дані про безпечність лікарських ­засобів станом на січень 2019 р. свідчать про перевагу препаратів, які модифікують перебіг РС, щодо їх користі над можливими ризиками.
  • Нейрофіламенти (НФ) визнані потенційними біомаркерами активності прогресування ­захворювання, що розширює розуміння потенційних нейропротек­тор­­них ефектів лікування.

Результати досліджень лікування розсіяного склерозу

вгору

Є два основні напрями лікування РС: засоби терапії ­загострень і хворобомодифікуюча терапія (ХМТ). Одним з ефективних препаратів ХМТ є окрелізумаб, який 2017 р. схвалений Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) для застосування у лікуванні РС, та згодом і для ­лікування ППРС. В ­Україні окрелізумаб було схвалено того ж року. На конгресі ECTRIMS 2019 вчені ­доповідали про результати ­останніх досліджень щодо ефективності та безпеки ­зазначеного препа­рату. Сьогодні у світі лікування окрелізумабом отримує близько 120 тис. осіб. ­Результати подвійного сліпого періо­ду (DBP) і ­періоду ­подовженого спостереження (OLE) досліджень OPERA І, OPERA ІІ та ORATORIO свідчать про те, що пацієнти, які отримували окрелізумаб протягом 6 і ­більше років мали нижчий ризик прогресування інвалідизації при РРС і ППРС. Також ­тривале конт­рольоване ­спостереження за пацієнтами, які отриму­вали окрелізумаб, дали можливість оцінити як довготривалу безпеку препарату, так і розкрити деякі додаткові механізми впливу на перебіг захворювання.

У відкритому періоді дослід­жен­ня ІІІ фази ORATORIO пацієнтів із ППРС щодо зниження підтвердженого прогресування інвалідності (ППІ) визначено, що за показником у 24-тижневого ППІ за зміною балів по шкалі EDSS (Розширена шкала оцінки ступеня інвалідизації) частка тих, хто отримував окрелізумаб протягом 6,5 року була нижчою, ­порівняно з тими, хто був переведений на окрелізумаб із плацебо після подвійного сліпого періоду, тобто на 3 роки пізніше (52 ­проти 65 %; р = 0,002). На підставі аналізу показника функціонування верхніх кінцівок, визначеного за допомогою тесту з 9 лунками (9-HPT), ­установлено нижчий рівень ППІ у пацієнтів, які отримували ­окрелізумаб, порівняно з тими, хто перейшов на його застосування з плацебо в періоді подовженого спостереження (31 ­проти 43 %; р = 0,004). Отримані дані ­підтверджують, що ранній ­початок ліку­вання та тривалість його ­приймання впродовж 6,5 року препаратом призвів до зменшення ризику ­застосування інвалідного візка при ППРС на 43 % (р = 0,0113), порівняно з тими, хто розпочинав ­лікування тільки з періоду подовженого спостереження. На ­рисунку 1 наведено дані динаміки частки паці­єнтів, які потребують користування інвалідним візком (за показником ­шкали EDSS ≥ 7 балів) під час періоду спостереження в дослід­женні ORATORIO.

nn19_7_2327_r1.jpg

Рисунок 1. Динаміка частки пацієнтів, які потребували користування інвалідним візком, у дослідженні ORATORIO

Результати дослід­жен­ня продемонстрували, що у пацієнтів із ППРС, які застосовували окрелізумаб, спостеріга­лася достовірна та клінічно обґрунтована перевага в уповільненні прогресування інвалідизації. Це обґрунтовує перевагу раннього і тривалого призначення препарату ­порівняно з відтермінованим початком терапії. Крім того, визначено ефективність переходу на терапію окрелізумабом або утримання на ньому.

Під час роботи конгресу були представлені результати тривалого спостереження щодо зменшенням частоти ­загострень і підтвердженого прогресування інвалідизації за 6 років лікування окрелізумабом пацієнтів із РРС. ­Зокрема, після завершення сліпого періоду досліджень OPERA I/OPERA II пацієнти були включені до періоду ­подовженого спостереження (OLE) для оцінювання довго­тривалої ефек­тивності, переносимості та безпеки окрелізу­мабу в осіб із рецидивними формами РС.

На початку періоду OLE пацієнтів групи ІНФβ-1a пере­вели на окрелізумаб. Вчені встановлювали річну частоту загострень (РЧЗ), 24-тижневе підтверджене ­прогресування інвалідизації (ППІ-24), 24-тижневе підтверджене зни­ження рівня інвалідизації та зміну середнього числа EDSS у подовженій фазі (OLE) досліджень OPERAI та OPERAII за методологією сліпої фази цих ­випробувань.

У більшості пацієнтів, яких пере­вели на окрелізумаб з ІНФ β-1a, річна частота загострень (РЧЗ) знизилась з 0,202 на рік до початку ­періоду зміни терапії (сліпий ­період дослід­жен­ня — 2 роки) до 0,043 за 4 роки після пере­ходу на окрелізумаб в періоді OLE (p = 0,05). Так, у більшості пацієнтів, які тривалий час отримували ­окрелізумаб, РЧЗ послідовно трималась низькою протягом 3 років подовженої фази дослід­жен­ня.

Результати тривалого спостереження за ­зменшенням РЧЗ і ППІ за 6 років лікування ­окрелізумабом ­пацієнтів із РРС продемонстрували, що наприкінці ­дослід­жен­ня кількість пацієнтів із ППІ-24 була ­меншою у групі, де трива­лий час застосовували окрелізумаб, порів­няно з тими, кого перевели з ІНФβ-1a на окрелізу­маб (19,2 проти 23,7 %; p = 0,046). ­

Наприкінці ­дослід­жен­ня кількість пацієнтів із під­твердженим зниженням рівня інвалідизації ­протягом 24 тижнів була більшою у ­групі, яка отримувала окрелізумаб ­довготривало, порівняно з переведеними з ­ІНФβ-1a на окрелізумаб (27,8 проти 23,1 %; p = 0,084). Порівняно з ­переведеними з ІНФ β-1a на окрелізумаб у групі пацієнтів тривалого застосування окрелізу­мабу ­зміна показників EDSS наприкінці дослід­жен­ня було ­нижчою (0,009 проти 0,081; p = 0,21). Зазначені ­результати ­представлено на рисунку 2.

nn19_7_2327_r2.jpg

Рисунок 2. Динаміка підтвердженого прогресування інвалідизації протягом шести років спостереження в дослідженні OPERA (за шкалою EDSS)

За даними тривалого спостереження лікування (протягом 6 років і більше) дослідники дійшли ­висновку: чим раніше розпочати лікування ­окрелізумабом, тим кращим буде вплив на вповільнення подальшого прогресування захворювання та збереження функціональної активності пацієнтів із РС (Wolinsky etal., 2019).

Ефективність окрелізумабу в разі призначення замість попередньої хворобомодифікуючої терапії

вгору

Мета іншого дослід­жен­ня (CASTING) — оцінити прогресування РС у разі переходу на лікування ­окрелізумабом з іншої ХМТ. Пацієнти із РРРС, яким через брак ­належної відповіді ХМТ замінили на окрелізумаб, відмі­чали позитивнішу переносимість інтервенцій під час ­застосування вказаного препарату.

Для ­встановлення ефективності цих втручань вчені послуговувалися Анкетою ­опитування щодо ­задоволеності ­медикаментозним лікуванням версії II (TSQMII), яка розроблена для оцінювання стану пацієнтів із хронічними захворюваннями (Wijmeersch etal., 2019).

За отриманими даними проміжного аналізу, в ­більшості пацієнтів (дослід­жен­ня CASTING), які мали недостатню відповідь на попередню ХМТ (одним або двома препаратами), через рік після переходу на застосування окрелізумабу не виявлено ознак активності захворювання. У 86,9 % пацієнтів не зафіксовано нових клінічних ознак хвороби і змін під час магнітно-резонансної томографії (NEDA) (Vermersch etal., 2019).

Нові ланки в патогенезі розсіяного склерозу

вгору

На конгресі ECTRIMS 2019 значну увагу приділили також патогенетичним проблемам РС. Клінічні та рентгено­логічні обстеження стали основою для оцінювання терапевтичної ефективності лікарських засобів та активності захворювання, однак вони надають дещо обмежену ­оцінку патофізіологічного процесу захворювання, ­такого як запалення, ураження аксонів і демієлінізація. Тому ­зусилля вчених нині спрямовані на ранній пошук біомаркерів у спинномозковій рідині пацієнтів із РС.

Проте в найновіших дослід­жен­нях виявлено декілька біомаркерів для РС, які являють собою потенціал для діаг­ностики, прогнозування, моніторингу активності хвороби та реакції на лікування (Comabella and Montalban, 2014). Хоча натепер не існує встановлених біомаркерів, які вико­ристовують у клінічних випробуваннях, серед найперспективніших визнано ланцюг нейрофіламентів (НФ) (Lycke and Zetterberg, 2017).

НФ — це субодиниця нейрофіламентів, що створює аксональний і дендритний цитоскелет. Він вивільняється під час травми аксону, що робить його маркером ­ураження ­аксонів (Norgren еt al., 2003). Окрім наявності в спинно­мозковій рідині, НФ також може бути виявлений у крові завдяки використанню технології надчутливого масиву з молекулярною матрицею, так звана технологія Simoa (Gisslen etal., 2016).

Було доведено, що сироватковий НФ корелює з рецидивами, ­показниками EDSS, МРТ-ураженнями та атрофією головного та спинного мозку (Bar-Or etal., 2019). Його ­рівень знижувався у пацієнтів, які отримували лікування, спрямо­ва­не на модифікацію захворювання (Novakova еt al., 2017).

У дослід­жен­нях з РРС (OPERA I) та ППРС (ORATORIO) середній рівень НФ у плазмі та сироватці крові відповідно на початку вивчення був співставний. В обох дослідженнях зазначали зниження рівня НФ у разі лікування окрелізума­бом (рис. 3). Тому більшість пацієнтів досягла рівня нейро­філоментів у здорових людей. Зокрема, встановлено кореляцію рівня НФ із прогнозом погіршення ­інвалідизації, що свідчить про потенційну роль НФ у нейродегенерації.

nn19_7_2327_r3-300x251.jpg

Рисунок 3. Вміст нейрофіламентів у сироватці крові пацієнтів із рецидивною формою розсіяного склерозу (OPERA I)

Недоліком вказаного біомаркера є недостатня специфічність, оскільки на його рівень можуть впливати багато супут­ніх захворювань і чинників зовнішнього ­середовища. Проте подальші дослід­жен­ня в цьому напрямі допоможуть розширити розуміння активності захворювання. ­Учасники конгресу ECTRIMS 2019 зауважили, що НФ може ­стати першим біомаркером ­рідини, який застосовуватимуть для моніторингу терапевтичних ефектів у майбутніх рандомі­зо­ваних клінічних випробуваннях, а також свідчатиме про перспективи його використання в клінічних умовах.

Безпека застосування окрелізумабу

вгору

Дослід­жен­ня профілю безпеки препарату мають вирішальне значення для розуміння довготривалих переваг і ймовірних ризиків приймання окрелізумабу в ­пацієнтів із РС. ­Аналіз безпеки ґрунтується на інтегрованих даних (станом на січень 2019 р.) усіх пацієнтів, які отримували окрелізумаб у клінічних випробуваннях: фази II та III клінічних досліджень РС і ­відповідних періодів подовжених досліджень, VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE та ENSEMBLE. Так, частота побічних ефектів становила 252 (95 % ДІ 249–254) на 100 пацієнто-років. Серйозні ­побічні ефекти рапортувалися із частотою 7,33 (95 % ДІ 6,89–7,79) на 100 пацієнто-­років. Частота побічних реакцій, які призвели до ­припинення терапії, становила 1,08 (95 % ДІ 0,92–1,27) на 100 пацієнто-­років. Частота розвитку інфекційних ускладнень сягала позначки 76,7 (95 % ДІ 75,3–78,2) на 100 пацієнто-років. Для усіх пацієнтів, яким вводили окрелізумаб, бальна оцінка коливань частоти розвитку серйозних ускладнень інфекційного генезу за рік мала тенденцію до зростання на 100 пацієнто-­років (рис. 4).

nn19_7_2327_r4.jpg

Рисунок 4. Частота розвитку серйозних ускладнень інфекційного генезу (на 100 пацієнто-років)

На конгресі ECTRIMS 2019 учені продемонстрували співставні результати між групами пацієнтів, які отримували окрелізумаб та інтерферон. Так, частота серйозних побічних ефектів становила 6,9 і 8,7 % відповідно; серйоз­них інфекційних небажаних ефектів 1,3 і 2,9 % відповідно; рівень малігнізації 0,5 і 0,2 % відповідно (Hauser etal., 2017).

У доповіді T. Derfuss etal. було зазначено, що наявний очевидний зв’язок між ризиком виникнення серйозних інфекційних ускладнень і зниженим рівнем IgG (і менше для IgM або IgA). За понад 6 років терапії окрелізумабом (288 тижнів), середнє абсолютне зниження IgM ­становило: 0,78 г/л в OPERA (відносне зниження 55,4 %) і 0,77 г/л в ORATORIO (відносне зниження 53,7 %). Зниження концентрації IgG у сироватці в середньому дорівнювало 0,32 г/л за рік (-3,0 % за рік). Траєкторія зміни рівня IgA протягом ­спостереження була подібною до IgG. У більшості пацієнтів із РРС або ППРС рівень сироваткового імуноглобуліну залишався ­вищим за нижню межу норми протягом 6 років приймання окрелізумабу. Більшість серйозних інфекцій (інфекції сечовивідних шляхів і пневмонії) виникали при зниженні рівня імуноглобуліну нижче за нижню межу норми, що потребува­ло стандартної допомоги, при цьому пацієнти переважно зали­шалися на лікуванні окрелізумабом (Derfuss etal. 2019).

Під час конт­рольованих клінічних досліджень отрима­но відомості про випадки малігнізації в групі, де прийма­ли окрелізумаб, порівняно з плацебо. У межах дослід­жен­ня OPERA I і OPERA II діагностували шість таких ­випадків: чотири — у групі приймання окрелізумабу та два — у ­групі застосування інтерферону β -1а. Загалом під час дослід­жен­ня ORATORIO було встановлено 13 випадків малінізації — два в групі плацебо (0,8 %) та 11 — у групі застосу­вання окрелізу­мабу (2,3 %).

При об’єднанні даних трьох досліджень було виявлено, що рак молочної залози діагностували у 6 пацієнтів у ­групі із 781 осіб, які приймали окрелізумаб, і 0 ­випадків із 668 — у групі плацебо. Тобто для достовірної оцінки ризи­ку необ­хідне порівняння цього показника зі стандарти­зова­ним рівнем у зазначеному регіоні (Kappos etal., 2017).

Стандартизована за віком і статтю частота випадків ново­­утворень (зокрема, немеланомний рак шкіри) на 100 пацієнто-років в осіб, які приймали окрелізумаб, зали­ша­ла­ся стабільною впродовж усього періоду лікування. Протягом усього часу інтервенцій стандартизована за віком частота випадків раку грудей була стабільною (рис. 5). Щоріч­на частота випадків новоутворень раку грудей ­коливається і, ймовірніше, не залежить від часу ефекту впливу.

nn19_7_2327_r5-300x219.jpg

Рисунок 5. Стандартизована за віком частота випадків захворюваності жінок на рак грудей

Отже, тривале спостереження та подальші постмаркетингові дослід­жен­ня мають продовжувати моніторити безпеку засто­сування окрелізумабу в пацієнтів із РС, ­зокрема як визначені, так і потенційні ризики.

Спостереження за вагітними, які приймають окрелізумаб

вгору

Відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Окревус®, жінкам репродуктивного віку слід застосовувати конт­рацепцію під час лікування окрелізумабом і протягом шести місяців після останньої інфузії препарату. Однак вагітність не завжди вдається уникати. І випадки настання вагітності у пацієнток із РС, які отримали останню інфузію окрелізумабу менш ніж за 6 місяців до моменту запліднення ретельно відслідковують.

На конгресі ECTRIMS 2019 про такі випадки йшлося у доповіді вчених С. Oreja-Guevara etal. (2019). Щодо ­ймовірних ризиків для розвитку плода при застосуванні окрелізумабу у вагітних жінок нині бракує належних доказів. Також немає даних щодо числа В-клітин у ­немовлят людини після впливу на організм матері окрелізумабу. Проте раніше було відмічено деплеції периферичних B-клітин і лімфоцитопенію у немовлят, матері, яких отримували інші антитіла до CD20 під час ­вагітності. Варто пам’ятати про те, що окрелізумаб проникає через плацентарний бар’єр.

Зокрема, проводили дослід­жен­ня на тваринах щодо ­застосування окрелізумабу в разі вагітності. Було встановлено, що після введення окрелізумабу вагітним мавпам у дозуваннях, подібних чи вищих за ті, які застосовують за клінічних умов, спостерігали перинатальну смертність. Усе ж у разі народ­жен­ня потомства в експериментальних тварин, яким вводили окрелізумаб, у потомства ­відмічали деплецію популяцій B-клітин, токсичний вплив на ­нирки, кістковий мозок і яєчка. При ­цьому ознаки токсичного впливу в матері не виявляли.

Станом на 31 березня 2019 р. повідомляли про 267 випадків вагітностей жінок із РС (78 — у клінічних дослід­жен­нях; 189 — у постмаркетинговому періоді), які ­зазнали ­впливу ­окрелізумабу. Зафіксовано 62 народжені живими ­дитини, з них 57 (92 %) надалі зростали здоровими; ­решта 5 — ­народжені внаслідок передчасних пологів з ускладнен­нями (Oreja-Guevara etal., 2019).

Отримані дані не можуть достовірно свідчити про збільшення ризику несприятливих наслідків вагіт­ності/­плоду, пов’язаних з окрелізумабом. Поточні результати продовжу­ють оцінювати й далі, оскільки кількість вагіт­ностей ще є невеликою, що обмежує ­можливість робити відповідні висновки.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія при лікуванні розсіяного склерозу

вгору

Окремо під час ECTRIMS 2019 D.B. Clifford etal. обговорювали питання розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Прогресуюча мульти­фокальна лейкоенцефалопатія — це умовно-патологічна вірусна інфекція мозку, спричинена вірусом папіломи ­людини, яка виникає, як ­правило, в осіб з імунокомпрометацією, що може спричинити смерть або стійку втрату ­працездатності з вираженою інвалідиза­цією. Більшість ­випадків ПМЛ у пацієнтів із РС асоційовані та описані саме в тих осіб, які лікувалися препаратом наталізумаб.

Наразі відомо про сім підтверджених і п’ять ­можливих випадків ПМЛ у пацієнтів, яким вводили ­окрелізумаб. ­Однак з отриманих даних перед переведенням на окрелізумаб шість пацієнтів приймали ­наталізумаб, а один — фінголімод. Усі п’ять пацієнтів із можливим ПМЛ до пере­ходу на окрелізумб також отримували ­наталізумаб. Слід ­додати, що всі описані випадки були не смертельними.До того ж не зафіксовано підтверджених випадків ПМЛ, пов’язаних із терапією винятково окрелізумабом.

Підбиваючи підсумки, професор G. Giovannoni, консультант-невролог факультету медицини Лондонського університету королеви Марії, зазначив, що основна мета ліку­вання РС — це не лише фокус на зменшення кількості рецидивів і призупинення прогресування хвороби, а ­також важливим є зменшення її впливу на повсякденне ­життя осіб із РС і членів їхніх родин.

Результати ­ефективності окрелізумабу підкреслюють, що затримка прогресування та можливість запобігання ­інвалідизації більш виражена, якщо лікування застосовувати якомога раніше як при РРС, та і ППРС. Це підтверд­жує афоризм про те, що «час справді є головним і ­спинним мозком при РС».

Підготувала Галина Смолій

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2019 Год

Содержание выпуска 10 (111), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.Я. Пішель, Т.Ю. Ільницька, М.Ю. Полив’яна

  3. М.М. Орос, О.В. Тодавчич

  4. Т. Матіяш, А. Бондарчук

Содержание выпуска 9 (110), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. С.Г. Бурчинский

  3. С.Г. Бурчинский

Содержание выпуска 8 (109), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А. Г. Кириченко, А. Ф. Нечай, Н. О. Смульська, Т. І. Стеценко

Содержание выпуска 7 (108), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина, Ю.К. Реминяк

  3. Н.А. Науменко, В.И. Харитонов

  4. М.О. Матусова, І.А. Марценковський

Содержание выпуска 6 (107), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкіна

  4. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина

  5. Т.В. Руда

  6. А.А. Криштафор

Содержание выпуска 5 (106), 2019

  1. И.А.Марценковский, А.В.Каптильцева

  2. В.Ю.Паробій

  3. Ю.А. Крамар

  4. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. В.И.Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев,

  8. Н.А. Максименко

  9. И.И. Марценковская, М.В. Нестеренко, Ю.А. Войтенко, Д.И. Марценковский, К.В. Дубовик, О.С.Ващенко

  10. Д.В. Иванов

  11. М.М. Орос, Р.Ю. Яцинин

  12. Н.К. Свиридова, Т.В. Чередніченко

  13. С.Г. Бурчинский

Содержание выпуска 4 (105), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкина

  4. Л. Шаттенбург, Я. Кульчинський

  5. Є.І. Суковський

Содержание выпуска 3 (104), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. К.В. Дубовик, І.А. Марценковський

Содержание выпуска 1 (102), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.В. Шейко

  3. В.Ю. Мартинюк

  4. І.А. Марценковський, І.І. Марценковська

  5. А.Е. Дубенко, Ю.А. Бабкина

  6. Ю.А. Крамар

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.