Призначення атипових антипсихотиків поза показаннями при лікуванні психічних розладів: сучасний погляд на проблему

Упродовж останніх 20 років обговорення застосування лікарських засобів поза прямими показаннями, наведеними в інструкції для медичного застосування (off-label), є невід’ємною частиною етичних і правових міркувань, що стосуються міжнародного регулювання процесу ліцензування препаратів [3].

Вітчизняні клініцисти нині послуговуються визначенням Європейського агентства з лікарських засобів (EMA, 2013), наданого у настанові з належної практики фармако­логічного нагляду. Згідно з ним застосування ­лікарського засобу «off-label» — це «ситуації, за яких препарат ­на­вмисно застосовують для медичних цілей не відповідно до затвер­дженої інформації про продукт.

Тож за відсутності особливих вимог воно не передбачає застосування препарату поза межами ЄС за показаннями, ухваленими на цій території, але не ухваленими в країнах ЄС» [4].

Основна мета застосування препаратів «off-label» — досягти переваг у лікуванні кожного окремого пацієнта. Це не означає, що лікарський засіб застосовують неправильно або за наявності протипоказань.

Екстраполяція нового застосування лікарських засобів може відбуватись за чотирма напрямами:

1. Застосування препарату для лікування нових патологічних станів.
2. Намагання лікувати представників інших ­популяцій, наприклад дітей, замість дорослих.
3. У разі застосування іншого дозування чи зміни тривалості лікування.
4. Для терапії іншими формами препарату (наприклад, форм із пролонгованим вивільненням діючої речовини, якщо зареєстровані показання для форм із негайним вивільненням) [5].

Правова дискусія в країнах Європи щодо ­застосування лікарських засобів «off-label» загалом зосере­джена на зростанні ризиків щодо безпеки пацієнтів, які застосовують фармацевтичні препарати без затвер­джених показань щодо призначення або з відхиленнями від рекоменда­цій у технічній інформації щодо дозування, лікарської форми, розгляду протипоказань тощо [6].

Хоча законодавство України не містить правових норм щодо застосування ліків поза зареєстрованими показаннями. Є єдиний закон, який стосується використання всіх товарів, зокрема медичного призначення (препаратів, пристроїв, обладнання тощо). Стаття 4, п. 3 Закону України «Про захист прав споживачів» зобов’язує використовувати товар (зокрема, медичні препарати) відповідно до його цільового призначення та дотримуватися умов (вимог, норм, правил), викладених виробником в експлуатаційній документації [7].

З іншого боку, наголошується, що призначення ліків є прерогативою та відповідальністю лікаря. У журналі Duke Law Journal (2014) було опубліковано статтю, підготовану фахівцями Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA), присвячену проблемі регулювання застосування лікарських засобів та виробів медичного призначення «off-label». ­Автори наголошують, що FDA не забороняє використання лікарських засобів поза зареєстрованими показаннями до того моменту, коли будуть проведені специфічні дослі­дження із цього приводу. Проте регулювати такі призначення необхідно. Власне, публікація пропонує виробникам проводити окрему ретельну реєстрацію побічних явищ під час застосування препаратів «off-label», змінювати маркування ліків із застосуванням так званих спеціальних виділених місць зі вказівками щодо випадків абсолютно забороненого застосування препаратів поза зареєстрованими показаннями [8].

Так, у Франції 2012 р. було внесено зміни до законодавства, згідно з якими уряд отримав повноваження розглядати можливість застосування лікарських засобів «off-label» виключно з метою економічної вигоди [9]. У Німеччині деякі фонди укладають з асоціаціями лікарів угоду, яка забезпечує фінансове заохочення застосування препаратів «off-label» [10]. Національний інститут охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) також додає до своїх настанов рекомендації щодо застосування лікарських засобів «off-label» (наприклад, сертраліну, кветіапіну та інших) [11].

В українських протоколах та адаптованих клінічних настановах теж є рекомендації щодо застосування препаратів поза затвер­дженими показаннями для ­лікування багатьох захворювань [12, 13].

Згідно з рекомендаціями FDA, атипові антипсихотики показані для лікування пацієнтів із шизофренією, біполярним афективним розладом (БАР) та для аугментації терапії селективними інгібіторами зворотного ­захоплення серотоніну (СІЗЗС) для осіб із великим депресивним розладом (ВДР) [8].

Останніми роками FDA схвалило застосування деяких атипових антипсихотиків для лікування інших психічних захворювань, наприклад рисперидону та арипіпразолу, для лікування порушень поведінки, пов’язаних із розладами аутистичного спектра (РАС) [14].

Застосування комбінації оланзапіну з флуоксетином схвалене для лікування пацієнтів із резистентною до тера­пії депресією; арипіпразолу і кветіапіну негайного та пролонгованого вивільнення» — для допоміжної ­терапії ВДР; арипіпразолу — синдрому ­Туретта [­15-17].

Агенція з дослі­джень та оцінювання ­якості охорони здоров’я в США (AHRQ, 2011) ­здійснила мета­аналіз результатів рандомізованих клінічних дослі­джень (РКД), мета якого — порівняння ефективності приймання рисперидону, кветіапіну, арипіпразолу й оланзапіну при застосуванні «off-label» для лікування психічних розладів, а також аналіз даних щодо залежності від психо­активних речовин. Результати метааналізу ­наведено в таб­лиці [18].

Таблиця. Ефективність атипових антипсихотиків, призначуваних «off-label» за психічних розладів, та дані щодо залежності від психоактивних речовин

Кветіапін

У роботі D. L. Rowe (2007) зазначено, що кветіапін є ефективним лікарським засобом для лікування стре­сових розладів, завдяки поліпшенню вегетативної стабіль­ності та зменшенню реакції на стрес і тривогу, зниженню дратівливості та агресивності, нормалізації нав’язливих думок і покращенню настрою [19].

Метааналіз даних чотирьох порівняльних РКД засто­сування монотерапії кветіапіну для лікування генера­лізованого тривожного розладу (ГТР) підтвердив пере­вагу кветіапіну (150 мг/добу) над плацебо у двох дослі­дженнях (відношення шансів [ВШ] 1,26, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,02-1,56) і таку саму ефективність, як у пароксе­тину (20 мг/добу) у третьому дослі­дженні (ВШ 1,53, 96 % ДІ 1,04-1,69). Результати іншого дослі­дження засвідчили, що кветіа­пін (150 або 300 мг/добу) є так само ефективним при ліку­ванні ГТР, як есциталопрам (10 мг/добу) (ВШ 1,21, 95 % ДІ 1,01-1,58) [20].

Вплив застосування кветіапіну для лікування без­соння (без супутніх захворювань) вивчали у трьох дослі­джен­нях. У подвійному сліпому РКД ефективності кветіапіну (25 мг/добу) для лікування пацієнтів із первинною інсомнією продемонстровано перевагу ­кветіапіну над плацебо (ВШ 1,47, 95 % ДІ 1,08-1,74). ­У ­групі застосування кветіа­піну середня загальна тривалість сну збільшилася на 124,92 хв, а вразі плацебо — на 72,24 хв (р > 0,05). ­Середня тривалість періоду без сну зменшилася на 96,16 хв у групі приймання кветіапіну та на 23,72 хв — у групі плацебо [21].

N. C. Vulink etal. (2009) здійснили метааналіз ефективності застосування комбінації кветіапіну із циталопрамом у пацієнтів із резистентним до терапії ОКР. Було описано значуще вищу ефективність кветіапіну порівняно з плацебо. Усі контрольовані плацебо РКД, у яких вивчали ефективність кветіапіну (50-500 мг/добу) у комбінації із ­СІЗЗС, продемонстрували зниження показників за шкалою Єля-Брауна для оцінювання ОКР (Y-BOCS) > 20 % у пацієнтів із резистентним до лікування ОКР [22].

Так, за даними CATIE-AD (порівняльного клінічного контро­льованого плацебо дослі­дження ефективності атипових антипсихотиків при лікуванні психічних і поведінкових порушень у пацієнтів із хворобою Альцгеймера [ХА]), кветіапін був найефективнішим щодо редукції поведінкових і психологічних симптомів за деменції серед антипсихотиків другої генерації згідно з оцінюванням за нейро­психіатричним опитувальником NPI (рис. 1) [23].

Рисунок 1. Зміна загального показника тяжкості поведінкових та психологічних симптомів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, визначеного за опитувальником NPI

Згідно з настановами Національної служби охорони здоров’я Великої Британії щодо лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами за деменції (NHS, 2021), завдяки найкращому профілю безпеки та ефективності кветіапін є препаратом першої ­лінії для лікування осіб із такими симптомами при деменції з тільцями Леві та хворобі Паркінсона [24].

Дані дослі­джень свідчать про ефективність ­кветіапіну за аугмен­таційної терапії в разі тривожно-депресивних розладів, ОКР та безсоння. Продемонстровано також найкращий профіль безпеки кветіапіну під час ­лікування осіб із поведінковими та психопатологічними ­симптомами за деменції.

Із власного клінічного досвіду можна відмітити ­Кветиксол — якісний європейський кветіапін, який пере­конливо демонструє найнижчий ризик побічних реак­цій, що забезпечує високу прихильність пацієнта до тривалої терапії.

Арипіпразол

M. A. Katzman (2011) здійснив метааналіз даних щодо призначення арипіпразолу для лікування пацієнтів із тривожними розладами. Отримані дані свідчать, що додавання арипіпразолу до СІЗЗС або СІЗЗСН є ефективним методом подолання резистентності до лікування. У двох порівняльних РКД арипіпразол у монотерапії виявився дієвішим під час лікування пацієнтів із тривожними розладами [25].

Метааналіз P. P. De Deyn etal. (2013) даних п’яти контро­льованих плацебо РКД продемонстрував помірну ефективність арипіпразолу при лікуванні психозу, пов’язаного із ХА. Результати дослі­дження продемонстрували досто­вірне зменшення тяжкості нейропсихіатричних (збу­дження, роздратованість, агресія) та ­психотичних симптомів у пацієнтів із психологічними та поведінко­вими порушеннями за деменції, пов’язаній із ХА (ВШ 0,17; 95 % ДI 0,08-0,25). Не виявлено серйозних побічних ефектів, зокрема смертей і випадкових травм.

В інших РКД ефективності арипіпразолу для лікування пацієнтів із психотичними розладами за деменції не виявлено підвищення частоти серцево-судинних наслідків, цереброваскулярних порушень, посилення апетиту або збільшення маси тіла. Встановлено, що арипіпразол слід застосовувати лише для пацієнтів, які ­резистентні до немедикаментозного лікування, мають стійкі або ­тяжкі психо­тичні та поведінкові симптомами, що може при­звести до самоушко­дження та значного погіршення соці­ального функціонування [26].

Додавання арипіпразолу до СІЗЗС підтвердило обнадійливі результати в лікуванні резистентного до терапії ОКР. Ефективність арипіпразолу також фіксували під час лікування симптомів ОКР у пацієнтів із шизофре­нією, БАР та у дітей із тиковими порушеннями [25].

Результати декількох РКД продемонстрували більшу ефективність арипіпразолу в доповненні до лікування СІЗЗС, ніж за монотерапії. Метааналіз P. P. De Deyn (2013) засвідчив, що додавання арипіпразолу (10 мг/добу) до СІЗЗС є найефективнішим короткостроковим варіантом лікування рефрактерного до терапії ОКР [26].

M. R. Nickel (2006) продемонстрував результати двох РКД ефективності лікування арипіпразолом пацієнтів із межовим розладом особистості. Зокрема, ­описано досто­вірне зниження тяжкості депресії (-12,0 бала) та тривоги (-11,0 бала) за симптоматичним опитувальником SCL-90-R впродовж 8-тижневого приймання арипіпразолу (15 мг/добу) порівняно з прийманням плацебо (-4,5 бала за показником субшкали тривоги [р ≤ 0,05] та -3,0 бала — субшкали депресії [р ≤ 0,05]) (рис. 2) [27].

Рисунок 2. Зниження показників за субшкалами тривоги та депресії за симптоматичним опитувальником SCL‑90-R протягом 8-тижневого лікування арипіпразолм порівняно з плацебо

S. R. Britnell etal. (2017) здійснили метааналіз даних, отриманих протягом 1959-2017 рр. щодо застосування арипіпразолу при лікуванні пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом (ПТСР). Було знайдено одне контрольоване плацебо РКД і п’ять відкритих проспективних дослі­джень. Первинна ефективність лікування ПТСР полягала в зниженні загального показника за шкалою клінічної діагностики ПТСР (CAPS).

За даними аналізу, арипіпразол (5-15 мг) був ефективним при лікуванні пацієнтів із ПТСР. ­Варто зазначити, що значуще полішення психічного стану спостерігалося за результатами зменшення загального показ­ника тяжкості ПТСР, зниження рівня тривоги, напруження та депре­сії (р = 0,011). Відомо, що 75 % пацієнтів із ПТСР добре відповідали на лікування арипіпразолом та були класифіковані як респонденти, які досягли ­ремісії за­хворювання (показ­ник за CAPS < 20 балів). ­Приймання арипіпразолу ­добре переносилося, серед нечастих побічних ­ефектів — акатизія, неспокій і сонливість (із частотою до 10 %) [28].

Арипіпразол має переваги у подоланні резистентних депресій та ОКР, ефективний при лікуванні ПТСР і межового розладу особистості, безпечний за супут­ньої кардіальної та цереброваскулярної пато­логії, не призводить до метаболічних розладів і седації. Серед представлених нині на фармацевтичному ринку препаратів арипіпразолу слід виокремити Арілентал — єдиний арипіпразол в ­Україні, безпечність якого при ­лікуванні шизофренії з метаболічними ­порушеннями доведено в дослі­дженні. Додавання Аріленталу (10 мг) до терапії антипсихо­тиками ­ефективно сприяє редукції негативних симптомів і поліпшенню соціального функціонування [1].

Рисперидон

За даними проспективного відкритого дослі­дження ліку­вання розладу з дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ) у дітей із БАР, приймання рисперидону пов’язане з клінічним і статистично значущим зниженням показника тяжкості симптомів манії за шкалою ­оцінювання манії у молоді (YMRS): -14,4 ± 10,6 бала; p < 0,0001. ­Частота відповіді на лікування, оціненої як редукція симптомів манії і РДУГ, становила 70 % у дітей із БАР. Терапія рисперидоном була пов’язана зі зменшенням ­ознак гіперактивності, незалежно від одночасного застосування психостимуляторів [29].

В іншому подвійному сліпому РКД ефективності лікування метилфенідатом або рисперидоном дітей із РДУГ та помірною розумовою відсталістю було визначено, що застосування рисперидону було так само ­ефективним, як метилфенідат, для лікування пацієнтів із симптомами РДУГ, агресією та розладами поведінки [30]. ­

Зміни показ­ників за рейтинговою шкалою лікування РДУГ (SNAP) підтвердили, що суттєвої різниці між ­двома групами не було (рис. 3).

Рисунок 3. Ефективність рисперидону порівняно з метилфенідатом у лікуванні пацієнтів із РДУГ за показником рейтингової шкали SNAP

Більшість контрольованих плацебо РКД ефективності рисперидону в пацієнтів із тиками, пов’язаними із синдромом Туретта, охоплювали лише дорослих або підлітків. Проте є дані декількох РКД за участю ­дітей. L. Scahill etal. (2004) продемонстрували значуще поліпшення (p = 0,002) загального показника за Єльською шкалою оцінювання тиків (YGTSS) при застосуванні ­рисперидону (32 %) порівняно з плацебо (7 %). Діти, які отримували рисперидон, мали значуще зни­ження (p = 0,004) тиків (36 %) на відміну від тих, хто приймав плацебо (9 %). У 60,8 % пацієнтів, які застосовували рисперидон, фіксу­вали поліпшення стану згідно з показником за шкалою оцінювання загального клінічного ­враження щодо тяжкості тиків (CGI-S) і шкалою YGTSS, проти 26,1 % пацієнтів, які приймали плацебо (p < 0,05) [31].

У 8-тижневому подвійному сліпому ­контрольованому плацебо РКД ефективності рисперидону (0,25-2 мг на добу) як додаткової до антидепресантів терапії паці­єнтів із ВДР і підвищеною схильністю до суїциду зазначено, що застосування рисперидону сприяло суттєвому зменшенню суїцидальних думок у пацієнтів із ­депресією. Загальна ефективність рисперидону під час лікування пацієнтів із ВДР була кращою, ніж за приймання ­плацебо (p < 0,001). Антидепресивний ефект рисперидону був достатньо швидким (через 2 тиж. лікування) та зберігався впродовж 8-тижневого курсу лікування. Крім того, продемонстровано пере­вагу впливу рисперидону над ­плацебо щодо редукції афективних симптомів, пов’язаних зі схильністю до суї­циду. Так, 85 % пацієнтів, які отримували рисперидон, завершили дослі­дження, на відміну від лише 48 % осіб із групи приймання плацебо [32].

В іншому контрольованому плацебо РКД, у межах ­якого пацієнти з резистентною депресією, які приймали СІЗЗС, отримали аугментацію рисперидоном (1-2 мг/добу), підтвер­джено поліпшення загального показника за ­шкалою Гамільтона для оцінювання депресії (HRSD-17). ­

Загальний показник тяжкості депресії значніше зни­зився в групі терапії рисперидоном, ніж приймання плацебо (13,4 ± 0,54 бала проти 16,2 ± 0,53 бал; різниця — 2,8 ± 0,72 бала, ДІ від -4,2 до -1,4; р < 0,001). Зокрема, 46,2 % пацієнтів, які отримували рисперидон, мали ­добру відповідь на лікування на відміну від 29,5 % пацієнтів у групи застосування плацебо (р = 0,0004) [33].

Результати метааналізу даних 12 порівняльних контро­льованих плацебо РКД, у якому вивчали стратегії додаткового лікування кветіапіном, рисперидоном, оланзапіном, арипіпразолом та галоперидолом у 394 пацієнтів із резистентним до лікування ОКР, підтвердили, що препаратом першого вибору при лікуванні рефрактерного до лікування ОКР є рисперидон [34].

Х. Li etal. (2005) порівнювали ефективність ­лікування резистентного ОКР завдяки додаванню рисперидону (1 мг/добу) або галоперидолу (2 мг/добу) до терапії ­СІЗЗС. Обидва антипсихотики були ефективними для редук­ції симптоматики ОКР, але лише приймання рисперидону сприяло статистично значущому зниженню (-20 %) загального показника за шкалою Y-BOCS, на відміну від групи застосування галоперидолу (-12 %; р < 0,05) та плацебо (-4,6 %; р < 0,001) [35].

J. H. Krystal etal. (2011) дослі­джували лікування пацієнтів із ПТСР через аугментацію рисперидоном терапії СІЗЗС. Через 6 місяців приймання рисперидону або ­плацебо не виявлено жодних змін щодо показників за ­шкалою CAPS проти початкового рівня. Проте приймання рисперидону сприяло достовірному зниженню (-28 %) частоти флешбеків і рівня гіперзбу­дження на відміну від групи плацебо (-12 %) [36].

Серед значущих переваг застосування ­рисперидону — зниження тяжкості симптомів манії у молодих пацієнтів із РДУГ, значуще зниження тиків за синдрому ­Туретта, суттєве зменшення суїцидальних думок в осіб із депре­сією, зниження частоти флешбеків і рівня гіпер­збу­дження в разі ПТСР. Дані клінічних спостережень та аналізу ­ринку підтвер­джують, що Рисперон від компа­нії Farmlyga — перевірений часом надійний європейський препарат рисперидону, сприяє швидкій редукції та надій­ному контролю клінічних симптомів.

Висновки

Проведений науковий огляд даних застосування та ефективності атипових антипсихотиків, які призначають поза затвер­дженими показаннями («off-label»), підтверджує, що арипіпразол, кветіапін і рисперидон є найчастіше призначуваними, ефективними та безпечними лікарськими засобами при лікуванні психічних захво­рювань. За ­даними AHRQ (2011), арипіпразол, кветіапін та рисперидон призначають як засоби «off-label терапії» ­першої лінії при ліку­ванні: ГТР, РДУГ; поведінкових пору­шень, пов’язаних із РАС; синдрому Туретта; ажитації, агресії, збу­дження і проявів психотичних симптомів за деменції і хвороби Паркінсона; ВДР – ­через ­підсилення до терапії СІЗЗС /CІЗЗСН; порушень сну, розладів харчової поведінки, рези­стентних форм ОКР (у поєднані із СІЗЗС), ­межового розладу особистості та ПТСР.

Сьогодні серед препаратів арипіпразолу, кветіапіну та рисперидону, представлених на українському фармацев­тичному ринку, на особливу увагу заслуговують такі анти­психотики, як Арілентал, Кветиксол і Рисперон від компанії Farmlyga, які виробляють у Європі, мають дове­дену клінічну біоеквівалентність і сертифіковані для засто­су­вання в ЄС, що гарантує їхню високу якість. Для ­сучасних і надійних антипсихотичних препаратів компанії Farmlyga переконливо продемонстровано ефективність і найнижчий ризик побічних ефектів і добру пере­носимість. Це забез­печує високу прихильність до ліку­вання в разі їх призначення поза затвер­дженими показаннями («off-label») для лікування пацієнтів із психічними розладами і дає підстави розглядати їх як препарати вибору.

Література

1. Денисов Є. М. Досвід застосування модуляторів активності ­серотонін-дофаміну при лікуванні пацієнтів із шизофренією, комор­бідною з метаболічним синдромом. НейроNews. 2023. Вип. 4, № 140. С. 16-21.

2. Денисов Є. М. Досвід застосування кветіапіну для лікування поведінкових та психологічних симптомів при деменції. Нейро­News. 2023. Вип. 6, № 142. С. 17-20.

3. European Medicines Agency (EMA) (2013) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Annex I — Definitions (Rev. 2) (EMA/876333/2011 Rev 2*).

4. European Commission Better Medicines for Children: From Concept to Reality. Brussels: European Commission (ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2013_com443/paediatric_report-com).

5. Douglas-Hall P., Fuller A., Gill-Banham S. An analysis of off-­licence prescribing in psychiatric medicine. Pharm J. 2001. Vol. 267. Р. 890-891.

6. Cuzzolin L., Atzei A., Fanos V. Off-label and unlicensed pres­cribing for newborns and children in different settings: a review of the literature and a consideration about drug safety. Expert Opinion on Drug Safety. 2006. Vol. 5, № 5. Р. 703-718, .

7. Lenk C., Duttge G. Ethical and legal framework and regulation for off-label use: European perspective. Ther. Clin. Risk Manag. 2015. Vol. 10. Р. 537-546.

8. US Food and Drug Administration. «Off-label» and investiga­tional use of marketed drugs, biologics, and medical devices — Information sheet. June 27. 2015. URL: https://www.fda. gov/Regulatory­Information/Guidances/ucm126486.htm.

9. Chalumeau M., Tréluyer J. M., Salanave B. et al. Off label and unli­censed drug use among French office based paediatricians. Arch. Dis. Child. 2000. Vol. 83, № 6. Р. 502-505.

10. Müller H. (2009) Die Rechtsproblematik des Off-Label-Use. Berlin: LIT-Verlag, Р. 186.

11. National Institute for Health and Care Excellence Evidence ­summaries: unlicensed/off-label medicines, 2014. URL: http://www.nice.org.uk/mpc/evidencesummariesunlicensedofflabelmedicines/home.jsp.

12. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. ВІЛ-­інфекція у дітей. Наказ МОЗ України № 92 від 24.02.2015.

13. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Рак легені. Затвер­джено наказ МОЗ України № 387 від 04.06.2014.

14. David J. Posey. Antipsychotics in the treatment of autism. J Clin Invest. 2008, Jan 2, 118(1), P. 6-14., doi: 10.1172/JCI32483.

15. Jamie D. Croxtall. Olanzapine/fluoxetine: a review of its use in patients with treatment-resistant major depressive disorder. CNS Drugs., 2010, Mar, 24(3), P. 245-62. doi: 10.2165/11203830-000000000–00000.

16. Glen I. Spielmans. Adjunctive Atypical Antipsychotic Treatment for Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis of Depression, Quality of Life, and Safety Outcomes. PLoS Med. 2013 Mar; 10(3): e1001403.Published online 2013 Mar 12. doi: 10.1371/journal.pmed.1001403

17. Wei Zheng. Aripiprazole for Tourette’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol. 2016 Jan;31(1):11-8. doi: 10.1002/hup.2498. Epub 2015 Aug 26.

18. Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update, Agency for Healthcare Research and Quality U. S. Department of Health and Human Services, 2011, P. 437.

19. Donald L. Rowe. Off-label prescription of quetiapine in psychiatric disorders. Expert Rev Neurother. 2007 Jul;7(7):841-52. doi: 10.1586/14737175.7.7.841.

20. Tiffany-Jade M. Krey. A literature review of quetiapine for generalized anxiety disorder. Pharmacotherapy. 2015 Feb;35(2):175-88. doi: 10.1002/phar.1529.

21. Sarah L. Anderson. Quetiapine for insomnia: A review of the literature. Am J Health Syst Pharm. 2014 Mar 1;71(5):394-402. doi: 10.2146/ajhp130221.

22. Vulink N. C., Denys D., Fluitman S. B., Meinardi J. C., Westenberg H. G. Quetiapine augments the effect of citalopram in non-refractory obsessive-compulsive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of 76 patients. J. Clin. Psychiatry. 2009;70(7):1001-1008. [http://dx.doi.org/10.4088/JCP.08m04269]

23. Sultzer D., Davis S., Tariot P. N., Dagerman K., Lebowitz B. Clinical symptom responses to atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease: phase 1 outcomes from the CATIE-AD effectiveness trial. Am. J. Psychiatry. 2008 Jul, 165 (7), 844-854.

24. Nottinghamshire Ares Prescribing Committee (NHS), 2021. www.nottsapc.nhs.uk

25. Katzman MA. Aripiprazole: a clinical review of its use for the treatment of anxiety disorders and anxiety as a comorbidity in mental illness. Journal of Affective Disorders, 01 Jan 2011, 128 Suppl 1: S11-20. https://doi.org/10.1016/s0165-0327(11)70004-0.

26. P. P. De Deyn. Aripiprazole in the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, Volume 14, 2013 — Issue 4, P. 459-474.

27. Marius K. Nickel. Aripiprazole in the Treatment of Patients With Borderline Personality Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. The American Journal of psychiatry, May 2006, Volume 163, Number 5, P. 833-838.

28. Sara R. Brintell. Aripiprazole for Post-traumatic Stress Disorder: A Systematic Review. Clinical Neuropharmacology, 2017, 40 (6): P. 273-278.

29. Joseph Biederman. Risperidone treatment for ADHD in children and adolescents with bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Feb; 4(1): 203-207.

30. Correia Filho AG, Bodanese R, Silva TL, et al. Comparison of risperidone and methylphenidate for reducing ADHD symptoms in children and adolescents with moderate mental retardation. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44:748-55.

31. Lawrence Scahill. Contemporary assessment and pharmacotherapy of Tourette syndrome. NeuroRx. 2006 Apr; 3(2): 192-206.

32. Reeves, H., Batra, S., May, R. S., Zhang, R., Dahl, D. C., & Li, X. (2008). Efficacy of risperidone augmentation to antidepressants in the management of suicidality in major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(8), 1228-1236. https://doi.org/10.4088/JCP.v69n0805.

33. Ryan K. Owenby. Use of risperidone as augmentation treatment for major depressive disorder. Ann Pharmacother. 2011 Jan;45(1):95-100. doi: 10.1345/aph.1P397. Epub 2010 Dec 28.

34. Dold M., Aigner M., Lanzenberger R., Kasper S. Antipsychotic augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013;16(3):557-574.

35. Li X., May R. S., Tolbert L. C., Jackson W. T., Flournoy J. M., Baxter L. R. Risperidone and haloperidol augmentation of serotonin reuptake inhibitors in refractory obsessive-compulsive disorder: a crossover study. J. Clin. Psychiatry. 2005;66(6):736-743.

36. John H. Krystal. Adjunctive risperidone treatment for antidepressant-resistant symptoms of chronic military service-related PTSD: a randomized trial. JAMA. 2011 Aug 3;306(5):493-502. doi: 10.1001/jama.2011.1080.